JPH0248544B2 - - Google Patents
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- JPH0248544B2 JPH0248544B2 JP55074404A JP7440480A JPH0248544B2 JP H0248544 B2 JPH0248544 B2 JP H0248544B2 JP 55074404 A JP55074404 A JP 55074404A JP 7440480 A JP7440480 A JP 7440480A JP H0248544 B2 JPH0248544 B2 JP H0248544B2
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Landscapes
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、一般式()
〔式中のRは、水素、ω−アシルアミノアルキ
ル、ω−(アシルアミノ)−ω−(アミド)アルキ
ル、またはω−(アルコキシカルボニルアミノ)−
ω−(アルコキシカルボニルアルキルアミド)ア
ルキル、R″は、水素またはメトキシ基を表す。〕 で示される2−アミノインドレニン誘導体の製法
に関する。 さらに詳しく述べれば、一般式() (式中のR、R″は前記と同じ意味で、R′は、水
素、トリフロロメチル、アルキル、アリール、ま
たはアルコキシ基である。) で示されるN−アシルアニリン誘導体とアルカリ
金属シアン化物を、非水溶媒中アミノ酸類あるい
は有機第一級アミンの塩の存在下で反応させるこ
とにより、極めて簡単に効率よく2−アミノイン
ドレニン誘導体を製造する方法を提供するもので
ある。 前記一般式()で示される2−アミノインド
レニン誘導体は、文献上未知の化合物であり、そ
れ自身鎮痛、抗炎症、抗ヒスタミン、心臓血管拡
張、利尿および低血糖等の薬理作用が期待できる
だけでなく、2位のアミノ基、3位の水酸基から
種々の誘導体へ導きうる医薬合成の重要中間体と
しての意味をもつ。 従来より知られたこの種誘導体の製造方法とし
ては、次式() で示されるイサチンを、グリニヤー試薬(R−
MgX)と反応させることにより、一旦次式() (Rはアルキル、フエニル基等を表わす。) で示される3−ヒドロキシオキシインドール誘導
体へ導いた後、さらに2位にアミノ基を導入する
ことにより、前記した一般式()で示される2
−アミノインドレニン誘導体の類似化合物を得る
ことが知られている。しかしながら、この従来方
法は、工業的規模における製造において反応制御
が難しく、また導入する基(前記したR)が制
約されるグリニヤー反応を用いるばかりか、反応
が2段より成り立つており、工業的に望ましいと
は到底言い難い。 本発明者らは、これら従来法のもつ欠点を克服
し、工業的規模においても安全かつ効果よく目的
物を製造する方法につき研究を重ねた結果、本発
明をなすに到つた。 本発明の方法によれば、前記した一般式()
のN−アシルアニリン誘導体とアルカリ金属シア
ン化物を、非水溶媒中グリシン、アラニン等のア
ミノ酸類あるいは、たとえば炭素数1〜8のアル
キルアミンの無機酸ならびに有機酸塩の存在下反
応させることにより、簡単に目的物の2−アミノ
インドレニン誘導体を得ることができる。使用す
るアルカリ金属シアン化物としては、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウムが好ましく、このう
ち何れを用いても反応収率に差異はない。使用す
る溶媒は、特に後処理の点で、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等低級アルカノールの中か
ら少くとも一種類選択されるが、低級アルカノー
ルと他の非水溶媒との混和物でもよい。またアミ
ノ酸類あるいは有機第一級アミンの塩の添加は、
本反応の収率に極めて重要な結果を与える。個々
の反応における至適アミノ酸類あるいは有機第一
級アミンの塩類の選択は一概に言えず、個々の反
応の予備的実験により決定されるが、平均してグ
リシン、アラニンは反応収率に良好な結果を与え
る。 参考として述べれば、本発明の方法に使用する
原料のN−アシルアニリン誘導体〔一般式()〕
は、次のようにして容易に製造することができ
る。 すなわち、次式() (式中のRは前記と同じ意味である。) で示されるインドール誘導体を、たとえばメタノ
ール、エタノール等の低級アルカノール中、−80
〜50℃の温度条件下で一定量のオゾンで酸化し、
生成した過酸化物を単離することなく、続いてジ
メチルスルフイドで還元することにより、N−ホ
ルミルアニリン誘導体〔一般式()、R′=H〕
をほゞ定量的に製造することができる。また他の
N−アシルアニリン誘導体〔一般式()、R′=
アルキル〕は、N−ホルミルアニリン誘導体の加
水分解物またはオゾン酸化で生成した過酸化物の
トリフロロ酢酸処理により生じるアニリン誘導体
を、さらに適当なアシル化剤で処理することによ
り、容易に変換し製造することができる。 この際、使用する低級アルコール溶媒は市販の
ものをそのまゝ使用することも可能であるが、一
旦乾燥した方が副反応を抑え、反応収率に好結果
をもたらす。またオゾン酸化における反応の終点
は、紫外線吸収スペクトル(U.V)による原料の
消失により容易に知ることができるが、オゾンの
使用量は原料〔一般式()〕1モルに対して
ほゞ1.1倍モルがよい。 このようにして得た原料()は、前記した非
水溶媒中でアミノ酸類あるいは有機第一級アミン
の塩の存在下アルカリ金属シアン化物と反応させ
ることにより、最終目的物である2−アミノイン
ドレニン誘導体〔一般式()〕へ導くことがで
きる。 使用する反応温度は、室温で充分反応が進むた
め、特別外部から加熱あるいは冷却する必要はな
いが、0〜50℃の温度範囲で行うのがよく、反応
は0.5〜24時間で完結する。 使用する原料化合物()の種類は、式中のR
が水素、ω−アシルアミノアルキル、ω−(アシ
ルアミノ)−ω−(アミド)アルキル、またはω−
(アルコキシカルボニルアミノ)−ω−(アルコキ
シカルボニルアルキルアミド)アルキルであり、
R′は水素、トリフロロメチル、アルキル、アリ
ール、またはアルコキシであり、中でも水素、
R″は水素またはメトキシ基を用いた際、対応す
る目的物〔一般式()〕の収率が特によい。例
を挙げれば、R、R′、R″が各々−
CH2NHCOCH3、−H、−OCH3;−CH(CONH2)
NHCOCH3、−H、−H;−CH(NHCOOtBu)
CONH−CH2COO2H5、−H、−H;−H、−H、−
Hの時、収率は90%、90%、71%、82%と好結果
を与えた。 反応終了後の後処理は、既に結晶が析出してい
る場合、単に取するだけで目的物の純品を得る
ことも可能であるが、通常、溶媒の除去による結
晶化、ゲル過、シリカゲルあるいはセフアデツ
クスカラムクロマトグラフイー、イオン交換クロ
マトグラフイー、有機溶媒で抽出した後、再結晶
する方法等の常法による精製により、2−アミノ
インドレニン誘導体の純品を得ることができる。 このようにして得た最終目的物〔一般式()〕
は、それ自身種々薬効領域における薬理活性が期
待できるのみでなく、2位のアミノ基、3位の水
酸基から多様な誘導体を導くことが可能な重要中
間体としての意味を持つ。 以下実施例でさらに詳細に説明するが、本発明
はこれら実施例の範囲に限定されるものではな
い。 実施例 1 N−〔2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メト
キシ−3H−インドール−3−イル〕エチルア
セトアミドの製造 原料のN−〔2−ホルムアミド−5−メトキシ
ベンゾイルエチル〕アセトアミドは、メラトニン
をメタノール中、−78℃でオゾン酸化し、ジメチ
ルスルフイドで還元した後、溶媒を蒸発すること
により得ることができた。 N−〔2−ホルムアミド−5−メトキシベンゾ
イルエチル〕アセトアミド106mg(0.4mmol)、
グリシン30mg(0.4mmol)、シアン化カリウム27
mg(0.4mmol)にメタノール2mlを加え、懸濁
液を約7時間室温条件で十分に撹拌した。時間の
経過と共に懸濁物は次第に溶解した。反応終了
後、反応液を約2日間、−10℃以下に放置すると、
結晶メタノール1分子を含むN−〔2−アミノ−
3−ヒドロキシ−5−メトキシ−3H−インドー
ル−3−イル〕エチルアセトアミド96mg(収率約
90%)を得た。さらにメタノールより再結晶し
た。融点119〜120℃(分解)、UVλnax(MeOH)、
280、325nm 元素分析値(+1MeOHとして計算した)
ル、ω−(アシルアミノ)−ω−(アミド)アルキ
ル、またはω−(アルコキシカルボニルアミノ)−
ω−(アルコキシカルボニルアルキルアミド)ア
ルキル、R″は、水素またはメトキシ基を表す。〕 で示される2−アミノインドレニン誘導体の製法
に関する。 さらに詳しく述べれば、一般式() (式中のR、R″は前記と同じ意味で、R′は、水
素、トリフロロメチル、アルキル、アリール、ま
たはアルコキシ基である。) で示されるN−アシルアニリン誘導体とアルカリ
金属シアン化物を、非水溶媒中アミノ酸類あるい
は有機第一級アミンの塩の存在下で反応させるこ
とにより、極めて簡単に効率よく2−アミノイン
ドレニン誘導体を製造する方法を提供するもので
ある。 前記一般式()で示される2−アミノインド
レニン誘導体は、文献上未知の化合物であり、そ
れ自身鎮痛、抗炎症、抗ヒスタミン、心臓血管拡
張、利尿および低血糖等の薬理作用が期待できる
だけでなく、2位のアミノ基、3位の水酸基から
種々の誘導体へ導きうる医薬合成の重要中間体と
しての意味をもつ。 従来より知られたこの種誘導体の製造方法とし
ては、次式() で示されるイサチンを、グリニヤー試薬(R−
MgX)と反応させることにより、一旦次式() (Rはアルキル、フエニル基等を表わす。) で示される3−ヒドロキシオキシインドール誘導
体へ導いた後、さらに2位にアミノ基を導入する
ことにより、前記した一般式()で示される2
−アミノインドレニン誘導体の類似化合物を得る
ことが知られている。しかしながら、この従来方
法は、工業的規模における製造において反応制御
が難しく、また導入する基(前記したR)が制
約されるグリニヤー反応を用いるばかりか、反応
が2段より成り立つており、工業的に望ましいと
は到底言い難い。 本発明者らは、これら従来法のもつ欠点を克服
し、工業的規模においても安全かつ効果よく目的
物を製造する方法につき研究を重ねた結果、本発
明をなすに到つた。 本発明の方法によれば、前記した一般式()
のN−アシルアニリン誘導体とアルカリ金属シア
ン化物を、非水溶媒中グリシン、アラニン等のア
ミノ酸類あるいは、たとえば炭素数1〜8のアル
キルアミンの無機酸ならびに有機酸塩の存在下反
応させることにより、簡単に目的物の2−アミノ
インドレニン誘導体を得ることができる。使用す
るアルカリ金属シアン化物としては、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウムが好ましく、このう
ち何れを用いても反応収率に差異はない。使用す
る溶媒は、特に後処理の点で、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等低級アルカノールの中か
ら少くとも一種類選択されるが、低級アルカノー
ルと他の非水溶媒との混和物でもよい。またアミ
ノ酸類あるいは有機第一級アミンの塩の添加は、
本反応の収率に極めて重要な結果を与える。個々
の反応における至適アミノ酸類あるいは有機第一
級アミンの塩類の選択は一概に言えず、個々の反
応の予備的実験により決定されるが、平均してグ
リシン、アラニンは反応収率に良好な結果を与え
る。 参考として述べれば、本発明の方法に使用する
原料のN−アシルアニリン誘導体〔一般式()〕
は、次のようにして容易に製造することができ
る。 すなわち、次式() (式中のRは前記と同じ意味である。) で示されるインドール誘導体を、たとえばメタノ
ール、エタノール等の低級アルカノール中、−80
〜50℃の温度条件下で一定量のオゾンで酸化し、
生成した過酸化物を単離することなく、続いてジ
メチルスルフイドで還元することにより、N−ホ
ルミルアニリン誘導体〔一般式()、R′=H〕
をほゞ定量的に製造することができる。また他の
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アルキル〕は、N−ホルミルアニリン誘導体の加
水分解物またはオゾン酸化で生成した過酸化物の
トリフロロ酢酸処理により生じるアニリン誘導体
を、さらに適当なアシル化剤で処理することによ
り、容易に変換し製造することができる。 この際、使用する低級アルコール溶媒は市販の
ものをそのまゝ使用することも可能であるが、一
旦乾燥した方が副反応を抑え、反応収率に好結果
をもたらす。またオゾン酸化における反応の終点
は、紫外線吸収スペクトル(U.V)による原料の
消失により容易に知ることができるが、オゾンの
使用量は原料〔一般式()〕1モルに対して
ほゞ1.1倍モルがよい。 このようにして得た原料()は、前記した非
水溶媒中でアミノ酸類あるいは有機第一級アミン
の塩の存在下アルカリ金属シアン化物と反応させ
ることにより、最終目的物である2−アミノイン
ドレニン誘導体〔一般式()〕へ導くことがで
きる。 使用する反応温度は、室温で充分反応が進むた
め、特別外部から加熱あるいは冷却する必要はな
いが、0〜50℃の温度範囲で行うのがよく、反応
は0.5〜24時間で完結する。 使用する原料化合物()の種類は、式中のR
が水素、ω−アシルアミノアルキル、ω−(アシ
ルアミノ)−ω−(アミド)アルキル、またはω−
(アルコキシカルボニルアミノ)−ω−(アルコキ
シカルボニルアルキルアミド)アルキルであり、
R′は水素、トリフロロメチル、アルキル、アリ
ール、またはアルコキシであり、中でも水素、
R″は水素またはメトキシ基を用いた際、対応す
る目的物〔一般式()〕の収率が特によい。例
を挙げれば、R、R′、R″が各々−
CH2NHCOCH3、−H、−OCH3;−CH(CONH2)
NHCOCH3、−H、−H;−CH(NHCOOtBu)
CONH−CH2COO2H5、−H、−H;−H、−H、−
Hの時、収率は90%、90%、71%、82%と好結果
を与えた。 反応終了後の後処理は、既に結晶が析出してい
る場合、単に取するだけで目的物の純品を得る
ことも可能であるが、通常、溶媒の除去による結
晶化、ゲル過、シリカゲルあるいはセフアデツ
クスカラムクロマトグラフイー、イオン交換クロ
マトグラフイー、有機溶媒で抽出した後、再結晶
する方法等の常法による精製により、2−アミノ
インドレニン誘導体の純品を得ることができる。 このようにして得た最終目的物〔一般式()〕
は、それ自身種々薬効領域における薬理活性が期
待できるのみでなく、2位のアミノ基、3位の水
酸基から多様な誘導体を導くことが可能な重要中
間体としての意味を持つ。 以下実施例でさらに詳細に説明するが、本発明
はこれら実施例の範囲に限定されるものではな
い。 実施例 1 N−〔2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メト
キシ−3H−インドール−3−イル〕エチルア
セトアミドの製造 原料のN−〔2−ホルムアミド−5−メトキシ
ベンゾイルエチル〕アセトアミドは、メラトニン
をメタノール中、−78℃でオゾン酸化し、ジメチ
ルスルフイドで還元した後、溶媒を蒸発すること
により得ることができた。 N−〔2−ホルムアミド−5−メトキシベンゾ
イルエチル〕アセトアミド106mg(0.4mmol)、
グリシン30mg(0.4mmol)、シアン化カリウム27
mg(0.4mmol)にメタノール2mlを加え、懸濁
液を約7時間室温条件で十分に撹拌した。時間の
経過と共に懸濁物は次第に溶解した。反応終了
後、反応液を約2日間、−10℃以下に放置すると、
結晶メタノール1分子を含むN−〔2−アミノ−
3−ヒドロキシ−5−メトキシ−3H−インドー
ル−3−イル〕エチルアセトアミド96mg(収率約
90%)を得た。さらにメタノールより再結晶し
た。融点119〜120℃(分解)、UVλnax(MeOH)、
280、325nm 元素分析値(+1MeOHとして計算した)
【表】
実施例 2
の製造。
Aht:アミノヒドロキシトリプトフアンの略
N〓−アセチル−L−トリプトフアンアミドを
常法にしたがつてオゾン酸化して得たN〓−アセ
チル−N′−ホルミル−L−キヌレニンアミド139
mg(0.5mmol)、シアン化カリウム40mg(0.55m
mol)、グリシン38mg(0.5mmol)を4mlのメタ
ノールに懸濁し、激しく撹拌した。一夜撹拌する
と均一溶液となつた。減圧下に溶媒を留去し、残
渣を水から再結晶し、Ac−Aht−NH2120mg(収
率90%)を得た。融点191℃(分解)。 実施例 3 の製造。 出発原料N〓−t−ブチルオキシカルボニル−
N′−ホルミル−L−キヌレニル−グリシンエチ
ルエステル(tBoc−NFK−Gly−OEt)は、常
法によりtBoc−TRT−Gly−OEtをオゾン酸化
して得た。 tBoc−NFK−Gly−OEt211mg(0.5mmol)、
KCN35mg(0.5mmol)、グリシン38mg(0.5m
mol)をエタノール5mlに懸濁し、一液激しく撹
拌した。反応開始後約3時間で均一な溶液となる
が、さらに撹拌を続けると再び懸濁物を生じた。
反応終了後、懸濁物を−10℃以下に放置すると、
t−Boc−Aht−Gly−OEtが針状晶として析出
した。結晶を別し、水洗した後、純粋なt−
Boc−Aht−Gly−OEt149mg(収率71%)を得
た。融点134〜135℃(分解)。 実施例 4 2−アミノ−3−メチル−3H−インドール−
3−オルの製造 O−H−アセチルアミノアセトフエノン177.2
mg(1mmol)を3mlのメタノールに溶解させ、
これに細かく砕いたグリシン75mg(1mmol)と
シアン化カリウム67mg(1mmol)を加え、均一
な溶液になるまで激しく撹拌した。室温で約24時
間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に
水約2mlを加え、−5℃以下で一夜放置し、2−
amino−3−methyl−3H−indol−3−olの結晶
145mg(収率82%)を得た。融点200〜202℃(分
解)。 UV〔λH〜O nax(nm)〕: PH>11、270(logε=3.92)、280(肩)、305(log
ε
=3.45) PH<5、215、261.5(logε=3.73)、292(logε=
3.48) IR(KBr、cm-1):3350、3150、1664、1550、
1215、1095、750
常法にしたがつてオゾン酸化して得たN〓−アセ
チル−N′−ホルミル−L−キヌレニンアミド139
mg(0.5mmol)、シアン化カリウム40mg(0.55m
mol)、グリシン38mg(0.5mmol)を4mlのメタ
ノールに懸濁し、激しく撹拌した。一夜撹拌する
と均一溶液となつた。減圧下に溶媒を留去し、残
渣を水から再結晶し、Ac−Aht−NH2120mg(収
率90%)を得た。融点191℃(分解)。 実施例 3 の製造。 出発原料N〓−t−ブチルオキシカルボニル−
N′−ホルミル−L−キヌレニル−グリシンエチ
ルエステル(tBoc−NFK−Gly−OEt)は、常
法によりtBoc−TRT−Gly−OEtをオゾン酸化
して得た。 tBoc−NFK−Gly−OEt211mg(0.5mmol)、
KCN35mg(0.5mmol)、グリシン38mg(0.5m
mol)をエタノール5mlに懸濁し、一液激しく撹
拌した。反応開始後約3時間で均一な溶液となる
が、さらに撹拌を続けると再び懸濁物を生じた。
反応終了後、懸濁物を−10℃以下に放置すると、
t−Boc−Aht−Gly−OEtが針状晶として析出
した。結晶を別し、水洗した後、純粋なt−
Boc−Aht−Gly−OEt149mg(収率71%)を得
た。融点134〜135℃(分解)。 実施例 4 2−アミノ−3−メチル−3H−インドール−
3−オルの製造 O−H−アセチルアミノアセトフエノン177.2
mg(1mmol)を3mlのメタノールに溶解させ、
これに細かく砕いたグリシン75mg(1mmol)と
シアン化カリウム67mg(1mmol)を加え、均一
な溶液になるまで激しく撹拌した。室温で約24時
間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に
水約2mlを加え、−5℃以下で一夜放置し、2−
amino−3−methyl−3H−indol−3−olの結晶
145mg(収率82%)を得た。融点200〜202℃(分
解)。 UV〔λH〜O nax(nm)〕: PH>11、270(logε=3.92)、280(肩)、305(log
ε
=3.45) PH<5、215、261.5(logε=3.73)、292(logε=
3.48) IR(KBr、cm-1):3350、3150、1664、1550、
1215、1095、750
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() 〔式中のRは、水素、ω−アシルアミノアルキ
ル、ω−(アシルアミノ)−ω−(アミド)アルキ
ル、またはω−(アルコキシカルボニルアミノ)−
ω−(アルコキシカルボニルアルキルアミド)ア
ルキル、R′は、水素、トリフロロメチル、アル
キル、アリール、またはアルコキシ、R″は、水
素またはメトキシ基を表す。〕 で示されるN−アシルアニリン誘導体とアルカリ
金属シアン化物を、非水溶媒中アミノ酸あるいは
有機第一級アミン塩の存在下で反応させることを
特徴とする一般式() (式中、R、R″は、前記と同じ意味である。)で
示される2−アミノインドレニン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7440480A JPS572271A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Preparation of 2-aminoindolenine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7440480A JPS572271A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Preparation of 2-aminoindolenine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS572271A JPS572271A (en) | 1982-01-07 |
JPH0248544B2 true JPH0248544B2 (ja) | 1990-10-25 |
Family
ID=13546209
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7440480A Granted JPS572271A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Preparation of 2-aminoindolenine derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS572271A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5907876B2 (ja) | 2009-10-30 | 2016-04-26 | ジェンザイム・コーポレーション | マラリアの治療のための2−アミノインドール化合物および方法 |
-
1980
- 1980-06-04 JP JP7440480A patent/JPS572271A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS572271A (en) | 1982-01-07 |
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