DE60008890T2 - Herstellung von amidinen, abgeleitet von 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure - Google Patents

Herstellung von amidinen, abgeleitet von 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von Amidinen, die von (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure abgeleitet sind.
  • Von der (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure abgeleitete Amidine und insbesondere (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid sind in den Patentanmeldungen PCT WO 98/42696 und WO 98/58934 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen den Vorteil, gleichzeitig die NO-Synthasen (NOS) und die Bildung von reaktiven Formen des Sauerstoffs (Reactive Oxygen Species oder ROS) zu hemmen.
  • Ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese dieser Amidine ist die (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure. Verfahren zur Herstellung dieses Produkts und der (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure wurden in dem folgenden Artikel beschrieben: Scott et al., Journal of the American Oil Chemist's Society, Mai 1974, 200–203. Dieses Produkt ist auch unter dem Namen Trolox® im Handel.
  • Die Anmelderin hat ein neues Verfahren zur Herstellung von von (-)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure abgeleiteten Amidinen entwickelt, bei dem neue Synthesezwischenprodukte verwendet werden. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, in industriellem Maßstab verwendbar zu sein und sowohl eine sehr gute Gesamtausbeute als auch ein sehr reines Produkt zu ergeben.
  • Die Anmelderin hat auch neues Verfahren zur Auftrennung der 6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure entwickelt, mit dem leicht ein Enantiomerüberschuss von mehr als 99 % von dem einen wie von dem anderen Enantiomer erhalten werden kann.
  • Die Erfindung betrifft zunächst die neuen Produkte der allgemeinen Formel (II)B
    Figure 00020001
    in racemischer Form, in Form von Enantiomeren oder von jeder Kombination dieser Formen,
    wobei in dieser allgemeinen Formel (II)B
    A' den Rest
    Figure 00020002
    darstellt;
    X -Z1-CO- darstellt;
    ρ eine Bindung oder einen Heterocyclus darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Piperidin, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin und 4-Aminopiperidin besteht;
    Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2- und -NR3-Z2 ausgewählt ist,
    wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt,
    R4 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1 und Z2 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist;
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (II)B sind für die Herstellung von Amidinen der im Nachstehenden beschriebenen allgemeinen Formel (I) verwendbar.
  • Die optisch aktiven Produkte können durch Auftrennung der 6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure und dann durch Synthesen ähnlich denen, die in den Patentanmeldungen PCT WO 98/42696 und WO 98/58934 beschrieben werden, hergestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft also auch die Verwendung der Produkte der oben beschriebenen allgemeinen Formel (II)B für die Herstellung von Amidinen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    in der
    A den Rest
    Figure 00040002
    darstellt;
    B einen carbocyclischen Arylrest oder einen heterocyclischen Arylrest mit 5 oder 6 Kettengliedern, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, S, N ausgewählt sind, und insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol darstellt, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die aus den linearen oder verzweigten Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;
    X -Z1-CO- darstellt;
    ρ eine Bindung oder einen Heterocyclus darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Piperidin, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin und 4-Aminopiperidin besteht;
    Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2- und -NR3-Z2 ausgewählt ist,
    wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt;
    wobei R4 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1 und Z2 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist;
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt;
    wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie darin besteht, daß man das Produkt der allgemeinen Formel (II)B den folgenden aufeinanderfolgenden Schritten unterzieht:
    • 1) katalytische Reduktion der Nitroverbindung der allgemeinen Formel (II) B
      Figure 00050001
      in der X, ρ, Y und R6 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben; und A' den Rest
      Figure 00060001
      darstellt, in einem niederen Alkohol, vorzugsweise beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol, durch Einwirkung eines Wasserstoffspenders in Gegenwart von Pd/C, um die Aminoverbindung der allgemeinen Formel (III)
      Figure 00060002
      zu ergeben, in der A, X, ρ, Y und R6 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben;
    • 2) Reaktion in einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder t-Butanol, vorzugsweise in Isopropylalkohol, während einer bis 48 Stunden, vorzugsweise während 15 bis 24 Stunden, bei einer Temperatur zwischen 20 und 90°C, beispielsweise bei 50°C, ggf. in Gegenwart von DMF, der Verbindung der oben beschriebenen allgemeinen Formel (III)
      Figure 00070001
      mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
      Figure 00070002
      in der B dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat und L eine Abgangsgruppe darstellt, und zwar insbesondere einen der Reste Alkoxy, Alkylthio, Aralkylthio, Sulfonsäure, ein Halogenid, Aryl- oder Tosylalkohol (andere dem Fachmann bekannte Abgangsgruppen, die ggf. für die Erfindung verwendet werden können, sind in dem folgenden Werk beschrieben: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition (1985), McGraw-Hill, S. 315), wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls durch eine Mineralsäure G versalzt sein kann. G stellt vorzugsweise HCl, HBr oder HI dar.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein asymmetrisches Zentrum und besitzen isomere Formen. Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, je nach der Wahl eines racemischen oder eines optisch aktiven Produkts als Ausgangsprodukt die racemische Mischung oder die Enantiomere dieser Verbindungen zu erhalten.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls in Form ihrer Salze erhalten und erforderlichenfalls in ihre freie Säurenform oder ihre freie Basenform überführt werden. Umgekehrt können sie in ihrer freien Säureform oder in ihrer freien Basenform erhalten und in diesem Fall erforderlichenfalls versalzt werden. Gängige Salze für die Produkte der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere Hydrate, Chlorhydrate, Dichlorhydrate, Fumarate und Hemifumarate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Basen oder von Additionssalzen insbesondere mit organischen oder anorganischen Säuren oder mit Basen vorliegen, und insbesondere in Form von Hydraten, Chlorhydraten, Dichlorhydraten, Fumaraten oder Hemifumaraten.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (II)B wird mit Hilfe von ähnlichen Methoden erhalten, wie sie in den Patentanmeldungen PCT WO 98/42696 und WO 98/58934 beschrieben sind. Der einzige Unterschied zu diesen Methoden besteht darin, dass man in allen Fällen das benzylierte Derivat und nicht das Hydroxyl-Derivat der 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure verwendet. Die 6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure in racemischer Form sowie in ihren beiden Enantiomerformen kann beispielsweise nach den im Nachstehenden in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Der Fachmann ist ferner gegebenenfalls in der Lage, die oben angeführten Verfahren zu adaptieren, indem die in den Patentanmeldungen PCT WO 98/42696 und WO 98/58934 beschriebenen Verfahren mit den oben genannten Verfahren oder mit Schritten dieser Verfahren kombiniert werden.
  • Der Schritt 1) des oben beschriebenen Verfahrens wird vorzugsweise bei einer Temperatur über der Raumtemperatur und noch bevorzugter bei einer Temperatur, die nahe bei dem Siedepunkt des verwendeten alkoholischen Lösungsmittels liegt, durchgeführt. Von den verwendbaren Wasserstoffspendern kann man insbesondere Ameisensäure, Ammoniumformiat, Cyclohexadien und Cyclohexen nennen. Der Wasserstoffspender ist vorzugsweise Cyclohexen. Was das Lösungsmittel betrifft, so kann man beispielsweise Ethanol, Methanol oder Isopropanol verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Ethanol durchgeführt.
  • Als Produkt der allgemeinen Formel (IV) verwendet man im Schritt 2) des oben definierten Verfahrens vorzugsweise S-Benzyl-(2-thienylthioacetamidat) (für seine Herstellung vergleiche beispielsweise das deutsche Patent DE 2358509 ). Dieses S-Benzyl-(2-thienylthioacetamidat) wird noch bevorzugter in einer versalzten Form, vorzugsweise in Form des Chlorhydrats, verwendet (mit anderen Worten, G stellt vorzugsweise HCl dar). Ferner ist in dem Schritt 2) des oben definierten Verfahrens das bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion Ethanol, wobei die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 40°C stattfindet.
  • Das oben beschriebene Verfahren wird vorzugsweise zur Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel (I) verwendet, bei denen B einen Thiophenrest darstellt.
  • Besonders bevorzugt wird das oben beschriebene Verfahren für die Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (I) verwendet, welches (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid ist.
  • Die Erfindung schlägt ferner ein Verfahren zur Herstellung der (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbon säure vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst:
    • 1) Versetzen einer Lösung von (±)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure in Isopropanol mit L-(-)-Phenylethylamin;
    • 2) Erhitzen auf eine Temperatur von vorzugsweise über 50°C;
    • 3) langsames Abkühlen;
    • 4) Gewinnung des durch Filtrieren gebildeten Feststoffs;
    • 5) Umkristallisierung dieses Feststoffs in Ethanol und Gewinnung des umkristallisierten Produkts;
    • 6) Behandlung des erhaltenen Produkts mit einer wässrigen sauren Lösung und Gewinnung der (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure nach Extraktion der wässrigen Phase mit tert-Butylmethylether.
  • Die Erfindung schlägt ferner ein Verfahren zur Herstellung der (+)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst:
    • 1) Versetzen einer Lösung von (±)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure in Isopropanol mit L-(-)-Phenylethylamin;
    • 2) Erhitzen auf eine Temperatur vorzugsweise über 50°C;
    • 3) langsames Abkühlen;
    • 4) Entfernung des durch Filtrieren gebildeten Feststoffs;
    • 5) Abdampfen der Lösungsmittel und Gewinnung des erhaltenen Feststoffs;
    • 6) Umkristallisierung dieses Feststoffs in Ethanol und Gewinnung des umkristallisierten Produkts;
    • 7) Behandlung des erhaltenen Produkts mit einer wässrigen sauren Lösung und Gewinnung der (+)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure nach Extraktion der wässrigen Phase mit tert-Butylmethylether.
  • Sofern sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem gewöhnlichen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden werden. Ebenso gelten alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, alle Patente und alle anderen Texte, die hier erwähnt werden, als durch Bezugnahme hier aufgenommen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren und dürfen in keinem Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure
  • 1.1) (±)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methylcarboxylat
  • Einer Suspension von 1,34 kg Kaliumcarbonat in 1 l Dimethylformamid (DMF) werden nacheinander eine Lösung von (±)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-5-methylcarboxylat (Herstellung: vgl. Scott et al., Journal of the American Oil Chemist's Society, Mai 1974, 200–203) und 1,2 kg Benzylchlorid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 23 h bei 50°C gerührt. Der auf 25°C gebrachten Mischung werden schnell 5 l Wasser und 4 l tert-Butylmethylether zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird wieder mit tert-Butylmethylether (TBME) extrahiert. Die beiden organischen Phasen werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Abdampfen entfernt, um 1,1 kg eines braunen Öls zu ergeben.
    NMR 1H (250 MHz, CDCl3): 1,61 (s, CH3); 1,80–2,00 und 2,35–-2,70 (m, 2 CH2); 2,12 (s, CH3); 2,18 (s, CH3); 2,22 (s, CH3); 3,68 (s, OCH3); 4,68 (s, OCH2); 7,26–7,55 (m, 5 H aromatisch).
  • 1.2) (±)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure
  • Einer Lösung von 0,9 kg (±)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-5-methylcarboxylat (erhalten im Schritt 1.1) in 5 l Methanol wird eine 30 %-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die Mischung wird während 1 h 30 min bei 25°C gerührt und dann werden schnell 7 l Wasser zugesetzt. Das Ethanol wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck (20 Torr) bei einer zwischen 20 und 30°C gehaltenen Temperatur entfernt. Es werden 4 l TBME zugesetzt und der pH-Wert wird durch allmählichen Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit TBME extrahiert. Die drei organischen Phasen werden kombiniert, mit Wasser gewaschen und dann mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Diese wässrige Phase wird dann wieder angesäuert und mit TBME extrahiert. Die gewonnene organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Abdampfen entfernt, um 0,9 kg eines braunen Öls zu ergeben. Das Produkt wird in der Form eines analytisch reinen weißen Feststoffs (Schmelzpunkt: 145–147°C) nach Kristallisierung in einer Mischung TBME/Heptan erhalten.
    NMR 1H (250 MHz, CDCl3): 1,63 (s, CH3) ; 1,84–1,90 und 2,35–-2,77 (m, 2 CH2); 2,13 (s, CH3); 2,16 (s, CH3); 2,22 (s, CH3); 4,68 (s, OCH2); 7,26–7,55 (m, 5H aromatisch).
  • 1.3) (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure
  • Einer Lösung von 1 kg (±)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure in 5 l Isopropanol (IPA) wird bei einer Temperatur von 65°C eine Lösung von 0,35 kg (L)-(-)-Phenylethylamin zugesetzt. Man erhält eine klare Lösung. Die Mischung wird in 3 h allmählich auf 10°C gekühlt (mit einer konstanten Kühlgeschwindigkeit) und 2 h bei dieser Temperatur gerührt, um die Kristallisation zu optimieren. Der Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und in 7 l Ethanol umkristallisiert, um das Enantiomer S mit einem Enantiomerüberschuss von mehr als 99 % zu ergeben (berechnet durch Integration/chirale HPLC). Die erhaltene Mischung wird in Salzsäure gerührt und mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, um 250 g eines Öls zu ergeben, das schnell kristallisiert. (Schmelzpunkt: 161–162°C; durch chirale HPLC gemessener Enantiomerüberschuss: EÜ > 99 %).
    NMR 1H (250 MHz, CDCl3): 1,62 (s, CH3); 1,84–1,89 und 2,35–-2,75 (m, 2 CH2); 2,12 (s, CH3); 2,16 (s, CH3); 2,22 (s, CH3); 4,68 (s, OCH2); 7,26–7,55 (m, 5H aromatisch).
    [α] D / 20 (2 % in Ethanol) : –29,87.
  • Beispiel 2
  • (+)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure
  • Die bei der in Schritt 1.3 beschriebenen Kristallisierung erhaltene Mutterlösung wird durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reduziert und in 3 l Ethanol umkristallisiert, um nach einem dem Schritt 1.3 ähnlichen Endschritt 300 g eines Öls zu ergeben, das schnell kristallisiert (Schmelzpunkt. 161–162°C; durch NMR oder chirale HPLC gemessener Enantiomerüberschuss: EÜ > 99 %).
    NMR 1H (250 MHz, CDCl3): 1,64 (s, CH3); 1,84–1,90 und 2,35–-2,77 (m, 2 CH2); 2,14 (s, CH3); 2,15 (s, CH3); 2,22 (s, CH3); 4,68 (s, OCH2); 7,26–7,55 (m, 5 H aromatisch).
    [α] D / 20 (2 % in Ethanol): +29,75.
  • Beispiel 3
  • 3.1) (S)-3,4-Dihydro-6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran
  • Eine Lösung von (-)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure (erhalten in Schritt 1.3; 1 kg; 2,937 mol) in 2-Methyltetrahydrofuran (8,4 l) wird bei Raumtemperatur gerührt. Es wird 1,1'-Carbonyldiimidazol (486 g; 2,996 mol) zugesetzt und es wird während 2 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wird 1-(4-Nitrophenylpiperazin) (608,8 g; 2,938 mol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird auf 40°C erhitzt, bis man eine Lösung erhält. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt während einer Nacht weiter. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann filtriert. Nach Trocknung erhält man einen gelben Feststoff (1,344 kg; Ausbeute 86 %).
    NMR 1H (250 MHz, CDCl3): 1,64 (s, 3H); 1,72–1,86 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,50–2,86 (m, 3H); 3,00–3,50 (m, 4H); 3,50–3,90 (m, 2H); 4,00–4,40 (m, 2H); 4,69 (s, 2H); 6,79 (d, 2H); 7,31–7,50 (m, 5H); 8,13 (d, 2H).
  • 3.2) (S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-((4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol
  • Eine Lösung des Produkts des Schritts 3.2 (1 kg; 1,89 mol) in Methanol (10 l) wird bei Raumtemperatur mit 10 % Pd/C gerührt (zu 50 % feucht; 1,607 kg; 0,755 mol). Dieser Suspension wird Cyclohexan (3,102 kg; 18,8 mol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird während 2 h unter Rückfluss gehalten. Die gebildete Mischung wird über ein Clarcel-Bett filtriert und zur Trockne konzentriert. Man erhält die erwartete Verbindung (757,8 g; Ausbeute 98 %) und diese wird sofort im folgenden Schritt ohne zusätzliche Reinigung eingesetzt.
    NMR 1H (250 MHz, CDCl3): 1,60 (s, 3H); 1,65–1,82 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 2,15 (s, 6H); 2,48–2,90 (m, 3H); 2,80–3,10 (d, 4H); 3,55–3,90 (m, 2H); 3,95–4,30 (m, 2H); 6,63 (d, 2H); 6,76 (d, 2H).
  • 3.3) (S)-N-{4-(4-((3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamiddichlorhydrat
  • Eine Lösung von S-Benzyl-(2-thienylthioacetamidat)-chlorhydrat (701,5 g; 2,6 mol) und des Produkts von Schritt 3.2 (409,5 g; 1 mol) in Ethanol (4 l) wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Nach Filtrieren wird 6N Salzsäure (2 mol) dem Filtrat zugesetzt. Die Mischung wird zur Trockne konzentriert und der Rückstand in Dimethylacetamid und Aceton gereinigt. Man erhält das erwartete Produkt (355 g; Ausbeute 60 %).
    NMR 1H (250 MHz, DMSO): 1,54 (s, 3H); 1,58–1,75 (m, 1H); 1,99 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,30–2,74 (m, 3H); 2,90–3,45 (m, 4H); 3,45–3,90 (m, 2H); 3,50–3,90 (m, 2H); 3,90–4,40 (m, 2H); 7,10–7,40 (m, 5H); 8,10–8,30 (dd, 2H); 8,75 (s, 1H); 9,80 (s, 1H); 11,57 (s, 1H).

Claims (7)

  1. Produkt in Form eines neuen Industrieprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Produkt der allgemeinen Formel (II)B
    Figure 00170001
    in racemischer Form, in Form von Enantiomeren oder von jeder Kombination dieser Formen handelt, wobei in dieser allgemeinen Formel (II)B A' den Rest
    Figure 00170002
    darstellt; X -Z1-CO- darstellt; ρ eine Bindung oder einen Heterocyclus darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Piperidin, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin und 4-Aminopiperidin besteht; Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2- und -NR3-Z2 ausgewählt ist, wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt, R4 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; Z1 und Z2 unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1 und Z2 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist; und R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt.
  2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (S)-3,4-Dihydro-6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran handelt.
  3. Verwendung des Produkts der allgemeinen Formel (II)B für die Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00180001
    in der A den Rest
    Figure 00190001
    darstellt; B einen carbocyclischen Arylrest oder einen heterocyclischen Arylrest mit 5 oder 6 Kettengliedern, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, S, N ausgewählt sind, und insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol darstellt, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die aus den linearen oder verzweigten Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; X -Z1-CO- darstellt; ρ eine Bindung oder einen Heterocyclus darstellt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Piperidin, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin und 4-Aminopiperidin besteht; Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2- und -NR3-Z2 ausgewählt ist, wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt; R4 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; Z1 und Z2 unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1 und Z2 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist; R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt; wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie darin besteht, daß man das Produkt der allgemeinen Formel (II)B den folgenden aufeinanderfolgenden Schritten unterzieht: 1) katalytische Reduktion der Nitroverbindung der allgemeinen Formel (II)B
    Figure 00200001
    in einem niederen Alkohol, vorzugsweise beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol, durch Einwirkung eines Wasserstoffdonators in Gegenwart von Pd/C, um die Aminoverbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00200002
    zu ergeben, in der A, X, ρ, Y und R6 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben; 2) Reaktion der Verbindung der oben beschriebenen allgemeinen Formel (III)
    Figure 00210001
    mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00210002
    in der B dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel (I) und L eine Abgangsgruppe darstellt, und zwar insbesondere einen der Reste Alkoxy, Alkylthio, Aralkylthio, Sulfonsäure, ein Halogenid, Aryl- oder Tosylalkohol, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls durch eine Mineralsäure G versalzt sein kann, wobei die Reaktion in einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder t-Butanol, vorzugsweise in Isopropylalkohol, während einer bis 48 Stunden bei einer Temperatur zwischen 20 und 90°C ggf. in Gegenwart von DMF stattfindet.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die im Schritt 2) verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (IV) S-Benzyl-(2-thienylthioacetamidat) ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das S-Benzyl-(2-thienylthioacetamidat) in Form eines Sal zes, vorzugsweise in Form seines Chlorhydrats, verwendet wird.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdonator des Schritts 1) Cyclohexen ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der allgemeinen Formel (I) (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid ist.
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