AT265275B - Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5,5-dialkylacridanen und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5,5-dialkylacridanen und von deren pharma- zeutisch verträglichen Salzen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von   10-Aminoalkyl-5, 5-dialkyl-   acridanen der allgemeinen Formel I : 
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   Die bei der genannten Veresterungsreaktion als Zwischenprodukte gebildeten   5, 5-Dialkylacridan-  
10-carbonsäure-amino-alkylester stellen ebenfalls neue Verbindungen dar, welche ihrerseits wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen und insbesondere lokalanästhetische, antikonvulsive, antitussive   Tremorin- und   Reserpin-antagonistische Wirkungen besitzen. 



   Beispiel 1 : Für die Veresterung mit dem Aminoalkohol wird von 5, 5-Dimethylacridan-1O-carbonsäurechlorid ausgegangen, welches auf folgende Weise erhalten werden kann : Man erhitzt   10,   5 g 5, 5-Di-   msthylacridan   zusammen mit 30 g einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol während 8 h in einem Druckrohr auf 115  C. Das Reaktionsgemisch liefert nach Filtrieren und Eindampfen 15 g Rückstand, aus welchem man durch Umkristallisieren aus Benzin (Sdp. 110-140  C) 8, 7 g kristallines Produkt erhält. Die weitere Reinigung kann durch Behandeln der ätherischen Lösung mit Kohle erfolgen ; 141 bis 143  C. 



   Analyse von   CigHNOCl (271, 8) :  
Berechnet : C 70, 69 H   5, 18 Cl 13, 05  
Gefunden : C 70, 65 H 5, 21 Cl 13, 05
4, 2 g   3-Dim2thylaminopropanol   werden mit 2, 4 g Natriumhydrid in 80 cm3 abs. Äther unter Rühren während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zugabe einer Lösung von   10,   8   g 5, 5-Dimethylacridan-   10-carbonsäurechlorid in 120 cm3 Äther erhitzt man weitere 12 h auf Rückflusstemperatur, worauf das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 150 cm3   0, 5 n-Salzsäure   ausgeschüttelt wird. Der wässerige Auszug wird durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther gereinigt, mit der äquivalenten Menge Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird in 40 cm3 Essigester aufgenommen, worauf man eine alkoholische Lösung von Chlorwasserstoff zusetzt, bis eine leicht saure Reaktion eintritt. Dann wird abs. Äther zugesetzt, bis sich die Lösung zu trüben beginnt. Das nach Anreiben auskristallisierende Hydrochlorid 
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5-Dimethylacridan-10-carbonsäure- (dimethylaminopropyl)-estersBerechnet : C 67, 28 H 7, 26 N 7, 47
Gefunden : C 66, 92 H 7, 12 N 7, 24
Das so erhaltene Ester Hydrochlorid wird mit einem Überschuss von wässeriger, 2n-NatriumcarbonatLösung versetzt, worauf man durch Extraktion des Gemisches mit Äther und Eindampfen des ätherischen Extraktes den Ester in Form der freien Base erhält.

   Diese wird anschliessend in einem Rundkolben unter Anlegen von Vakuum (Wasserstrahlpumpe) und gleichzeitiger Einleitung von Stickstoff auf   180-200   C   erhitzt, bis keine CO2-Entwicklung mehr feststellbar ist. Aus dem Rückstand erhält man durch Hochvakuum-Destillation bei   140#160  C/0,02 mm 10-Dimethylaminopropyl-5,5-dimethylacridan   als freie Base. 



   Durch Auflösen derselben in einer äquimolaren Menge wässeriger Weinsäure, Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol   (90%)   erhält man das Hydrotartrat mit Smp. 154   C. 



   Analyse von   CHszOgNa (444, 5) :   
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   Beispiel 2 : 3, 5 g 2-Hydroxymethyl-N-methyl-pyrrolidin werden zusammen mit 1, 8 g Natriumhydrid in 140 cm3 abs. Äther während 5   h unter Rückfluss   gekocht, worauf man eine Lösung von 9, 2 g 8-Chlor-5,5-dimethylacridan-10-carbonylchlorid (erhalten durch Umsetzung von   8-Chlor-5, 5-dimethyl-   acridan mit Phosgen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen, Smp. 115, 5-116, 5  C) in 90 cm3 abs. Äther zugibt und das Gemisch über Nacht unter Rühren auf   Rückflusstemperatur   erhitzt.

   Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches und Abdampfen des Äthers erhält man daraus als kristallinen Rückstand den rohen   8-Chlor-5, 5-dimethylacridan-10-carbonsäure- (N-methyl-2-pyrrolidinyl)-methylester.   Den analysenreinen Ester erhält man daraus durch Überführung in das Hydrochlorid, indem man den Rückstand in abs. Alkohol aufnimmt und mit alkoholischem Chlorwasserstoff versetzt ; bei Zugabe von Äther 
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5Berechnet : C 62, 70 H   6, 22 N 6, 65  
Gefunden : C 62, 66 H 6, 34 N 6, 60
Der basische Ester wird aus dem Hydrochlorid zurückgewonnen durch Zugabe eines Überschusses von 2n-Natriumcarbonat-Lösung, Ausschütteln des Gemisches mit Äther, Abtrennen der organischen Schicht und Abdestillieren des Lösungsmittels.

   Der freigesetzte Ester wird anschliessend in einem Rundkolben unter Stickstoff während einer Stunde auf 170   C erhitzt, wobei eine lebhafte   CO2-EntWicklung   eintritt. Dann wird Wasserstrahl-Vakuum angesetzt und während weiterer 15 min auf die genannte 
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  Analyse von   (CH25N2CI 340, 9)   Berechnet : C 73,99 H 7,39 N 8,22 Cl 10,40 
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 methylacridan liefert (Sdp.   140  C/0, 01   mm). 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von   1O-Aminoalkyl-5, 5-dialkylacridanen   der allgemeinen Formel   I :   
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 in welcher R niedere Alkylgruppen, RI eine niedere Alkylengruppe, R2 und R3 Wasserstoff oder unter sich gleiche oder verschiedene Alkylgruppen, welche auch, gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Heteroatoms miteinander oder mit Rl zu einem heterocyclischen Ring zusammengeschlossen sein können, und   X,   X2, X3 und X4 Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Thio-, Alkylthio-, Nitro-, freie oder alkylierte Aminogruppen bedeuten, und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 5,

   5-Dialkylacridan-10-carbonsäure und einen entsprechenden Aminoalkohol oder funktionelle Derivate dieser Kom- 
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 liche Salze bildet.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Veresterung von einem 5,5-Dialkylacridan-10-carbonsäurechlorid und einem Alkalimetall-aminoalkoholat ausgeht.