DE3248677A1 - Verfahren zur herstellung bicyclischer verbindungen (ii) - Google Patents

Verfahren zur herstellung bicyclischer verbindungen (ii)

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György Dr. Fekete
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György Dr. Budapest Hajós
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Károly Dipl.-Chem. Dr. Lempert
József Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Nyitrai
Gyula Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Budapest Simig
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Abstract

1 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (I) worin Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und Q eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet. Die Verbindungen werden erfindungsgemäß aus Essigsäurederivaten der allgemeinen Formel (V) (V) erhalten, worin R' eine von Phenylgruppe abweichende Bedeutung hat und für einen entfernbaren, die Amidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für durch Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung, die an der Stelle der Gruppe -CH[tief]2COOH nun eine Gruppe -CH[tief]2COCH[tief]2COOQ aufweist, wird in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umgesetzt, wodurch in 2-Stellung des Azetidinringes eine Gruppe -CH[tief]2COCN[tief]2COOQ ausgebildet wird. Von der auf diese Weise erhaltenen Verbindung wird nun die Schutzgruppe R' entfernt und das dabei erhaltene Produkt zur Verbindung der allgemeinen Formel (I) zyklisiert. Das Verfahren kann - unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen - an jedem beliebigen der aufgeführten Schritte begonnen und dann in der beschriebenen Weise bis zum Endprodukt (I) weitergeführt werden. Gemäß einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann aus der Gruppe -CH[tief]2COOH der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) die Gruppe -CH[tief]2COCN[tief]2COOQ auch in einem Schritt ausgebildet werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) an der Carboxylgruppe aktiviert und mit einem Ester der Diazoessigsäure umsetzt. Das weitere Verfahren erfolgt dann wie oben beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmazeutische Wirkungen auf bzw. sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika geeignet.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I)
worin
Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind zum Teil Zwischenprodukte zur Herstellung des Antibiotikums Thienamycin und seiner Analoga, zum Teil weisen sie kleines Beta-Laktamase hemmende Wirkung auf. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Produkte und ein Alternativverfahren zu ihrer Herstellung sind Gegenstand einer weiteren Anmeldung, die mit der vorliegenden am gleichen Tage eingereicht wurde.
Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OS Nr. 2 751 597) hergestellt.
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die kleines Alpha-Hydroxyäthyl-Seitenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbare Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden und die erhaltene Schlüsselverbindung dann zu Thienamycin oder seinen Analoga aufgearbeitet werden kann.
Es wurde nun gefunden, daß beim Acylieren eines bezüglich der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonates mit Diketen und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Alkalialkoholat und Jod ein eine kleines Alpha-Acetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (X) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.
(X)
In der allgemeinen Formel (X) ist die Bedeutung von R': entfernbarer, die Amidgruppe schützender Substituent, vorzugsweise durch Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, jedoch nicht Phenylgruppe, und Z steht für eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (X) und ihre Herstellung sind Gegenstand einer weiteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2262/80), jedoch wird ihre Herstellung auch im Beispielteil der vorliegenden Anmeldung behandelt.
Es wurde ferner gefunden, daß es zweckmäßig ist, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analoga die Ketogruppe in der kleines Alpha-C-Acetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (X) durch eine später abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, zu schützen. Insbesondere ist es zweckmäßig, mit Äthylenglycol oder einem seiner Thioanaloga, zum Beispiel Mercaptoäthanol, eine Äthylenketal- beziehungsweise Hemithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX) (IX)
worin Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für eine zum vorübergehenden Schutz der Ketogruppe geeignete Gruppe, vorzugsweise für die Äthylenketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und die Bedeutung von R' und Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder einem ähnlichen Lösungsmittel oder aber in wäßrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid umgesetzt. Auf diese Weise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) erhalten, (VIII)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Z die gleiche wie oben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind Gemische der cis- und trans-Isomeren. Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunterschieden voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Isomer der allgemeinen Formel (VIIIa) (VIIIa)
wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) erhalten.
(VII)
Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte Isomerengemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur der trans-Ester hydrolysiert).
Anschließend wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) zuerst mit einem Carboxylgruppen-Aktivator und dann mit Diazomethan umgesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (VI)
wird in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Diazo-Keton-Umlagerung) unterworfen. Dabei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten, d.h. die die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens bildenden Azetidin-essigsäuren.
(V)
In den allgemeinen Formeln (VII), (VI) und (V) ist die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und R' die gleiche wie oben.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) ist Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2263/80). Die übrigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) und die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) - (V) sind in getrennten Anmeldungen beschrieben, die am gleichen Tage wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurden.
Bei der Untersuchung der Möglichkeiten zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) wurden zwei neue alternative Möglichkeiten gefunden.
Gemäß der einen Möglichkeit wird die Verbindung der allgemeinen Formel (V) zuerst mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters umgesetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV), (IV)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion gebracht und dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten (III)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (III) werden in dieser Anmeldung zum ersten Mal beschrieben.
Nach der anderen Möglichkeit wird die Verbindung der allgemeinen Formel (V) an ihrer Carboxylgruppe aktiviert und dann mit einem Diazo-essigsäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird dann die Schutzgruppe R' entfernt, und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II) (II)
wird zur Verbindung der allgemeinen Formel (I) zyklisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bilden zum Teil den Gegenstand der eingangs erwähnten, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Produkte und das Alternativverfahren zu ihrer Herstellung umfassenden anderen Anmeldung. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) - (I) sind Racemate.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und
R' eine von einer Phenylguppe abweichende Bedeutung hat und für einen entfernbaren, die Amidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, steht,
an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Akoholkomponente ein aliphatischer
Alkohol mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt, von der dabei entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, die Schutzgruppe R' entfernt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt, von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, die Schutzgruppe R' entfernt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) abtrennt, oder
von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) die Schutzgruppe R' entfernt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) - vorzugsweise in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) abtrennt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) abtrennt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit einem Ester der
Diazoessigsäure umsetzt, von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, die Schutzgruppe R' abspaltet und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das Produkt der allgemeinen Formel (I) isoliert.
Gemäß der Verfahrensvariante a) wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (V) zunächst an der Carboxylgruppe aktiviert. Zum Aktivieren ist jedes Aktivierungsmittel geeignet, das mit dem kleines Beta-Lactamring kompatibel ist. Besonders geeignet ist das Carbonyldiimidazol. Die aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird dann mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters umgesetzt. Bevorzugt sind die Salze von Äthylmalonat oder (p-Nitro-benzyl)-malonat. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird dann mit einem Sulfonylsäureazid, vorzugsweise mit Tosylazid, in Gegenwart von tertiären Aminen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt. Von dieser wird die die Amidgruppe schützende Schutzgruppe entfernt.
Der die Amidgruppe schützende Substituent kann durch oxydative Methoden entfernt werden. Soll die Dimethoxybenzylgruppe entfernt werden, so ist als Oxydationsmittel Peroxydisulfat, vorzugsweise Kalium- oder Natriumperoxydisulfat (K[tief]2S[tief]2O[tief]8, Na[tief]2S[tief]2O[tief]8) geeignet. Die Reaktion wird in einem Medium aus Wasser, organischem Lösungsmittel und einem zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 7 geeigneten Puffer vorgenommen.
Zur Entfernung der Methoxyphenylgruppe wird zweckmäßig ein Cer(IV)-Salz in Gegenwart einer Säure verwendet. Besonders bevorzugt ist Cer(IV)-ammonium-nitrat in Gegenwart verdünnter wäßriger Schwefelsäure. Oxydiert wird in einem organischen Lösungsmittelmedium.
Die nach dem Abspalten der Schutzgruppe erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird zyklisiert. Der Ringschluß wird in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes, insbesondere in Gegenwart von Dirhodiumtetraacetat, unter Erwärmen vorgenommen. Das Produkt wird zweckmäßig durch Eindampfen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Im Sinne der Verfahrensvariante b) wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (V) zunächst an der Carboxylgruppe aktiviert. Der Carboxylaktivator muß mit dem kleines Beta-Lactamring kompatibel sein. Als besonders geeignet haben sich die zur Bildung von Säurechloriden einsetzbaren Aktivierungsmittel erwiesen.
Die aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird dann mit einem Ester der Diazoessigsäure umgesetzt. Insbesondere die Alkylester, vor allem Äthyldiazoacetat, sind geeignet. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden dann auf die oben unter a) bereits beschriebene Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
Die als Substituenten Q eine substituierte Benzylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu Thienamycin oder seinen Analogen weiterverarbeitet werden. Eine Möglichkeit hierzu zeigt das Reaktionsschema A). Die als Substituenten Q eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmazeutische Wirkungen auf.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Beispiel 1
Äthyl-[6-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat]
Zu der Lösung von 1,245 g [4,0 mMol] Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] in 10 ml Benzol werden am Siedepunkt insgesamt 0,03 g Dirhodiumtetraacetat [Rh[tief]2 (OAc)[tief]4 . 2THF] zugegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch über Celit filtriert und das Filtrat eingedampft. 1,13 g [100 %] Äthyl-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat] werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 109°C.
IR[KBr]: 1750, 1735 cm[hoch]-1.
[hoch]1 H-NMR: kleines Delta 1,30 t [3H, J = 7,4 Hz], 1,49 s [3H], 2,41 dd [1H, J[tief]gem = 19,5 Hz, J[tief]vic = 7,5 Hz], 2,90 dd [1H], J[tief]gem = 19,5 Hz, J[tief]vic = 7,0 Hz], 3,43 d [1H, J = 2,4 Hz], 3,97 - 4,20 m [5H], 4,24 q [2H, J = 7,4 Hz], 4,63 t [1H, J = 0,6 Hz].
Das Ausgangsmaterial des Beispiels wird aus einer als Schutzgruppe R' die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe enthaltenden Verbindung auf folgende Weise hergestellt:
a/ 109,8 g [0,66 Mol] 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 ml [0,66 Mol] Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt [aus der anfänglichen Suspension wird eine klare Lösung]. Zu der Lösung werden unter äußerlicher Eiswasserkühlung 13,2 g [0,33 Mol] Natrium[tetrahydroborat/III/] in kleinen Portionen gegeben.
Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromato- graphisch verfolgt [Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol : Aceton = 9 : 1]. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und anschließend werden zu der ätherischen Lösung 112 ml [0,66 Mol] Diäthylbrommalonat und 93 ml [0,66 Mol] Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 - 3 Tage lang gerührt. Das ausgeschiedene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Äthanol umkristallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus 400 ml Äthanol umkristallisiert wird.
197 g [72 %] Diäthyl-[N-benzyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malonat] werden erhalten, das bei 62 - 63°C schmilzt [Äthanol].
IR[KBr]: 1750/1725 cm[hoch]-1, d.
b/ 61,7 g [0,149 Mol] des gemäß Beispiel 1a/ erhaltenen Diäthyl-[N-benzyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malonats] werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladium-Aktivkohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
47,1 g [97 %] Diäthyl-[(2,4-Dimethoxy-benzylamino)-malonat] werden erhalten. Dieses kann gewünschtenfalls zum Hydrochlorid umgesetzt werden. Schmelzpunkt des HCl-Salzes: 122 - 124°C [EtOAc].
IR [Film]: 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm[hoch]-1.
Elementaranalyse für C[tief]16H[tief]24ClNO[tief]6 [M = 361,82]
berechnet, %: C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N 3,87
gefunden, %: C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N 4,09.
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,3 [t, 6H], 3,78 s [3H], 3,82 [s, 3H], 4,21 [q, 4H], 6,20 [s, 2H], 6,4 - 6,6 [m, 2H], + 7,3 - 7,55 [m, 1H], 7,7 [b, s, 1H].
c/ 39,6 g [0,122 Mol] Diäthyl-[(2,4-dimethoxy-benzylamino)-malonat] [Beispiel 1b] werden in 80 ml Eisessig mit 12,3 g [11,2 ml; 0,146 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand durch Verreiben mit 150 ml Wasser kristallisiert. Das Produkt wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und durch Zusatz von Petroläther erneut kristallisiert. 29,6 g [60 %] Diäthyl-[N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder dessen Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 106 - 107°C.
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]27NO[tief]8 [M = 409,43]
berechnet, %: C 58,67 H 6,65 N 3,42
gefunden, %: C 58,79 H 6,33 N 3,34.
IR [KBr]: 3400, 2950, 2850, 1730 [1740 sch], 1710 cm[hoch]-1.
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,1 [t, 3H], 1,17 [t, 3H], 1,52 [s, ~3H], 2,8 [<0,1H], 2,65 [b, s, 2H], 3,75 [s, 6H], 3,8 - 4,15 [m, 4H], 6,7 [b, s, 2H], 6,25 - 6,45 m + 7,0 - 7,25 [m, 3H].
d/ 20,5 g [50 mMol] des gemäß Beispiel 1c/ herge- stellten Produktes werden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Zu der Suspension werden unter intensivem Rühren und äußerlicher Eiswasserkühlung aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig schnell die Lösung von 3,45 g [150 mMol] metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 12,7 g [50 mMol] Jod in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben. Zu dem Gemisch wird unter Rühren die mit 200 ml gesättigter, wässriger Kochsalzlösung bereitete Lösung von 5 g Natriumhydrogensulfit gegeben. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gefüllt, und das Ausfallen anorganischer Salze wird durch Zusatz von 60 ml Wasser verhindert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand [18,5 g] wird aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert. 10,9 g [54 %] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten, das bei 84 - 85°C schmilzt [2-Propanol].
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]25NO[tief]8 [M = 407,41]
berechnet, %: C 58,96 H 6,19 N 3,44
gefunden, %: C 58,99 H 6,04 N 3,57.
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,12 [t, 3H], 1,21 [t, 3H], 2,31 [s, 3H], 3,76 [s, 6H], 3,8 - 3,4 [m, 4H], 4,53 [d, 1H], 4,63 [d, 1H], 4,69 [s, 1H], 6,3 - 6,4 [m, 2H], + 7,07 [d, 1H].
e/ Zu der mit 500 ml wasserfreiem Dioxan bereiteten Lösung von 179 g [0,484 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [Beispiel 1d] und 107 ml [1,936 Mol; 120 g] Äthylenglycol werden unter intensivem Rühren und äußerlicher Eiswasserkühlung 179 ml [1,452 Mol; 206 g] Bortrifluorid-diäthylätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter zeitweiligem Umrühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehengelassen. In das Gemisch lässt man langsam unter Rühren und äußerlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 415 g [1,452 Mol] Natriumcarbonat-dekahydrat einfließen. Dann versetzt man das Gemisch mit einem Liter Äther und einem Liter Wasser und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 2 x 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 33,9 g [0,58 Mol] Natriumchlorid, 17,4 ml [0,968 Mol] Wasser und 220 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, und das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180°C bis zur Beendigung der Reaktion gerührt [etwa 15 Stunden; die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei als Adsorbens Kieselgel G nach Stahl, als Entwickler ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6 : 4 verwendet wird]. Das Reaktionsgemisch wird in 1100 ml gesättigte, wässrige Kochsalzlösung eingegossen und dann einmal mit 1000 ml, anschließend noch zweimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren so weit eingedampft, dass noch etwa 200 ml Äther verbleiben. Dann wird die Lösung mit Eiswasser gekühlt. 59 g [35 %] trans-Äthyl-[1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 95°C.
f/ 0,5 g [1,2 mMol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] (hergestellt gemäß Beispiel 1d), werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zusammen mit 0,53 g [3,6 mMol] Mercaptoäthanol 4 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie [Adsorbens: Kieselgel 60 PF[tief]254+366, Entwickler: Toluol und Aceton im Verhältnis 8:2] isoliert. 0,30 g [53 %] Diäthyl-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten.
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 0,8 - 1,55 [m, 6H], 1,72 + 1,77 [d, 3H], 2,9 - 3,4 [m, 2H], 3,75 [s, 6H], 4,0 - 5,0 [m, 9H], 6,4 [m, 2H] + 7,1 [d, 1H].
g/ Zu der Suspension von 41,2 g [0,109 Mol] trans-Äthyl-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] [hergestellt gemäß Beispiel 1e] in 50 ml Äthanol wird unter Rührung und äußerlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 5,21 g [0,130 Mol] Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt [etwa 20 Minuten]. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und dann mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH1 angesäuert und dann schnell mit 100 ml, danach noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther kristallisiert. 35 g [92 %] trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 117 - 118°C [Toluol].
Elementaranalyse für C[tief]17H[tief]21NO[tief]7 [M = 351,35]
berechnet, %: C 58,11 H 6,03 N 3,99
gefunden, %: C 58,17 H 6,30 N 4,24.
IR [KBr]: 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm[hoch]-1.
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,39 [s, 3H], 3,50 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,77 [s, 3H], 3,79 [s, 3H], 3,86 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,96 [m, 4H], 4,21 + 4,56 [d, 2H, J[tief]AB = 15 Hz], 6,44 [m, 2H] + 7,15 [d, 1H, J = 10 Hz], 7,58 [b, s, 1H].
h/ Zu der Lösung von 17,6 g [50 mMol] trans-1-[2,4-Dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure [hergestellt nach Beispiel 1g] in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml Triäthylamin gegeben. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 5,0 ml [52,5 mMol] Äthyl-[chlorformiat] versetzt, auf -15°C gekühlt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gekühlt. Bei der gleichen Temperatur wird unter Argonatmosphäre das gebildete Triäthylaminsalz abfiltriert. Zu dem Filtrat wird die kalte Lösung von 150 mMol Diazomethan in 230 ml Diäthyläther gegeben. Man rührt die Lösung und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach zwei Stunden wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Die braune, zähe Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und säulenchromatographisch gereinigt [Adsorbens: 150 g Kieselgel 60, Durchmesser 0,063 - 0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 2].
12,0 g [64 %] trans-4-[Diazo-acetyl]-1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]21N[tief]3O[tief]6 [M = 375,37]
berechnet, %: C 57,59 H 5,64
gefunden, %: C 57,78 H 5,39 .
IR [KBr]: 2900, 2110, 1760 cm[hoch]-1. i/ Das Gemisch von 2,25 g [6 mMol] trans-4-[Diazoacetyl]-1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon, 100 ml peroxydfreiem Tetrahyrofuran und 50 ml Wasser wird in einem Pyrexgerät mit einer eintauchbaren Quecksilberdampf-Hochdrucklampe [HPK 125] unter Argonatmosphäre etwa 4 Stunden lang bestrahlt. Dann wird die Lösung im Vakuum auf 50 ml eingeengt und mit Wasser auf 130 ml verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit 2,4 ml 10 %iger wässriger Natronlauge versetzt. Die alkalische Lösung wird mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die saure Lösung wird mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert.
1,82 g [83 %] [trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure [Schmelzpunkt: 124°C (Äther)] werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]23NO[tief]7 [M = 365,37]
berechnet, %: C 59,17 H 6,34 N 3,83
gefunden, %: C 59,22 H 6,49 N 4,07.
IR [KBr]: 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm[hoch]-1.
j/ Zu der Lösung von 0,730 g [2 mMol] der gemäß Beispiel 1i/ hergestellten [trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 0,364 g [2,2 mMol, 98 %ig] Carbonyl-di-imidazol gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt. Zu der Lösung werden 0,315 g [2,2 mMol] des Magnesiumsalzes von Malonsäuremonoäthylester gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Dichlormethan und 40 ml 0,5 n wässriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 10 ml 3 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft.
0,41 g [47 %] Äthyl-[trans-4-[1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxobutanoat] werden erhalten.
IR [Film]: 1750, 1740, 1720 cm[hoch]-1
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,26 [t, 3H], 1,39 [s, 3H], 2,2 - 3,3 [m, 5H], 3,65 - 4,45 [m, 14H], 6,25 - 6,6 und 7,05 - 7,25 [m, 3H]
k/ 2,77 g [5,0 mMol] Äthyl-[trans-4-[1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] [hergestellt gemäß Beispiel 1j] werden in 15 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung 0,69 ml [5,0 mMol] Triäthylamin und 0,986 g [5,0 mMol] Tosylazid gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden lang gerührt, wobei ihre Temperatur auf Raumtemperatur ansteigt. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch aufgearbeitet [Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,063 - 0,200; Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 3].
1,41 g [61 %] Äthyl-[2-diazo-4-trans-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxobutanoat] werden erhalten.
IR [Film]: 2160, 1750, 1720, 1640 cm[hoch]-1. l/ Zu der Lösung von 2,340 g [5,0 mMol] der gemäß Beispiel 1k/ hergestellten Verbindung in 30 ml Acetonitril werden 5,4 g [20 mMol] Kaliumpersulfat [K[tief]2S[tief]2O[tief]8], 7,2 g [40 mMol] Dinatriumhydrogenphosphat-monohydrat [Na[tief]2HPO[tief]4 . H[tief]2O] und 18 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das zweiphasige Filtrat in seine Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 3 x 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch aufgearbeitet [Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,063 - 0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 3].
0,56 g [36 %] Äthyl-[2-diazo-4-trans-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten.
IR [Film]: 3280, 2160, 1760, 1720, 1640 cm[hoch]-1.
m/ Das Produkt von Beispiel 1k/ kann gemäß der Verfahrensvariante b/ wie folgt erhalten werden.
Zu der mit 10 ml Dichlormethan bereiteten Lösung von 1,830 g [5,0 mMol] der gemäß dem Beispiel 1i/ hergestellten [trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden unter Rühren und Eiskühlung 1 Tropfen Dimethylformamid und 0,37 ml [5,0 mMol] Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt, dann mit 1,7 ml Äthyldiazoacetat versetzt und bei Raumtemperatur weitere 24 Stunden lang gerührt. Die dunkel gewordene Lösung wird eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch aufgearbeitet [Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,063 - 0,200 mm; Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 2].
0,17 g [7,3 %]
Äthyl-[2-diazo-4-trans-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxobutanoat] werden erhalten.
IR [Film]: 2160, 1750, 1720, 1641 cm[hoch]-1.
Aus als Schutzgruppe R' die 4-Methoxy-phenylgruppe enthaltenden Verbindungen kann die Ausgangsverbindung des Beispiels 1 wie folgt erhalten werden.
A/ Ein Gemisch aus 24,6 g [0,2 Mol] 4-Methoxyanilin und 23,9 g [17 ml, 0,1 Mol] Diäthyl-[brommalonat] wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. Die erhaltene Substanz wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben, das ausgeschiedene 4-Methoxy-anisidin-hydrobromid wird abfiltriert und auf dem Filter mit wenig Diäthyläther gewaschen. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Zusatz verdünnter Essigsäure kristallisiert. 13,2 g [47 %] Diäthyl-[4-methoxy-anilino]-malonat werden erhalten. Schmelzpunkt: 64 - 65°C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]14H[tief]19NO[tief]5 [M = 281,31]
berechnet, %: C 59,77 H 6,81 N 4,99
gefunden, %: C 59,99 H 6,97 N 5,25.
IR [KBr]: 3300, 1775, 1725 cm[hoch]-1.
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,23 [t, 6H, J = 7,2 Hz], 3,67 [s, 3H], 4,2 [q, 4H, J = 7,2 Hz], 4,62 [s, 1H], 4,1 - 4,5 [b, s, 1H], 6,55 [2H] + 6,73 [2H], [AA'BB', J = 9 Hz].
B/ 11,2 g [0,04 Mol] des gemäß Beispiel 1A/ hergestellten Diäthyl-[4-methoxy-anilino]-malonats werden in 15 ml Eisessig zusammen mit 4 g [3,7 ml, 0,048 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und filtriert. 10,5 g [72 %] Diäthyl-[1-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder sein Tautomeres werden erhalten.
Schmelzpunkt: 136 - 137°C [Äthylacetat].
IR [KBr]: 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm[hoch]-1.
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]23NO[tief]7 [M = 365,38]
berechnet, %: C 59,17 H 6,39 N 3,83
gefunden, %: C 58,98 H 6,90 N 4,04.
[hoch]1 NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,07 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,28 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,58 [s, 3H], 2,76 [s, 2H], 3,64 [s, 1H], 3,76 [s, 3H], 4,1 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 4,27 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 6,7 [2H] + 7,0 [2H], [AA',BB', J = 9 Hz].
C/ 9,1 g [0,025 Mol] Diäthyl-[1-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] werden in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert. Gleichzeitig werden unter starkem Rühren und äußerlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 1,72 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 6,35 g [0,025 Mol] Jod in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther zugetropft. Das Gemisch wird in 100 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und dann mit 2 g Natriumhydrogensulfit und 2 ml Eisessig versetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit 3 x 50 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit 2-Propanol kristallisiert. 6,2 g [68 %] Diäthyl-[3-acetyl-
1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 70 - 71°C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]21NO[tief]7 [M = 363,38]
berechnet, %: C 59,50 H 5,82 N 3,85
gefunden, %: C 59,04 H 5,84 N 4,08.
IR [KBr]: 1760, 1735, 1720 cm[hoch]-1
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,20 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,22 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 2,33 [s, 3H], 3,7 [s, 3H], 4,17 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 4,19 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 4,7 [s, 1H], 6,7 [2H] + 7,31 [2H], [AA', BB, J = 9 Hz].
D/ 6 g [0,0165 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Dioxan und 4,1 g [3,75 ml, 0,066 Mol] Äthylenglycol gelöst. Die Lösung wird gerührt, von außen mit Eis gekühlt und mit 7,1 g [6,3 ml, 0,05 Mol] Bortrifluorid-diäthylätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt; dann wird die Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 6 g [89 %] Diäthyl-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 82 - 83°C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]25NO[tief]8 [M = 407,43]
berechnet, %: C 58,96 H 6,18 N 3,44
gefunden, %: C 58,70 H 5,68 N 3,63
IR [KBr]: 1740 cm[hoch]-1 [breit]
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,17 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,26 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,5 [s, 3H], 3,7 [s, 3H], 3,9 [m, 4H], 4,2 [m, 6H], 6,67 [2H] + 7,34 [2H], [AA',BB', J = 9 Hz].
E/ 11 g [0,0245 Mol] Diäthyl-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 1,72 g [0,0295 Mol] Natriumchlorid und 0,9 ml [0,049 Mol] Wasser versetzt und bei 175°C so lange gerührt, bis die Reaktion, die dünnschichtchromatographisch verfolgt wird [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6 : 4], abgelaufen ist.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand [6 g] wird in 25 ml 96 %igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird von außen mit Eiswasser gekühlt und mit der Lösung von 0,72 g [0,018 Mol] Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2 x 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3 x 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. 4 g [54 %] trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]15H[tief]17NO[tief]6 [M = 307,32]
berechnet, %: C 58,63 H 5,57 N 4,56
gefunden, %: C 58,40 H 5,80 N 4,66
IR [KBr]: 3400-2700, 1750 cm[hoch]-1 [breit]
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,5 [s, 3H], 3,7 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,76 [s, 3H], 4,0 [m, 4H], 4,38 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 6,82 [2H] + 7,26 [2H], [AA'BB', J = 9,5 Hz], 9,2 [s, 1H].
F/ 3 g [0,01 Mol] der gemäß Beispiel 1E/ hergestellten Verbindung werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden 1,11 g [1,56 ml, 0,011 Mol] wasserfreies Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird auf -15°C abgekühlt und unter ständigem Rühren tropfenweise mit 1,2 g [1,06 ml, 0,011 Mol] Äthyl-[chlorformiat] versetzt. Nach 20 Minuten wird das ausgeschiedene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert. Zu dem Filtrat werden bei Raumtemperatur 4,8 g [0,025 Mol] Diazomethan, gelöst in Diäthyläther, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang gerührt, dann wird der Überschuss des Diazomethans mit Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert. 3 g [90 %] trans-4-[Diazoacetyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-[4-methoxy-phenyl]-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 95 - 96°C [Benzol/Äther].
IR [KBr]: 2200, 1760, 1640 cm[hoch]-1.
[hoch]1 H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines Delta 1,50 [s, 3H], 3,51 [d, 1H, J = 2,6 Hz], 3,75 [s, 3H], 4,05 [m, 4H], 4,31 [d, 1H, J = 2,6 Hz], 5,47 [s, 1H], 6,85 [2H] + 7,30 [2H], [AA'BB', J = 9 Hz].
G/ 3,3 g [0,01 Mol] trans-4-[Diazoacetyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-[4-methoxy-phenyl]-2-azetidinon werden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 1]. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum aus der Lösung entfernt. Der Rückstand wird mit 20 %iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3 x 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 - 2 angesäuert und dann mit 3 x 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. 1,6 g [50 %] [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten.
IR [Film]: 3500 - 2500, 1760 - 1700 cm[hoch]-1.
Elementaranalyse für C[tief]16H[tief]19NO[tief]6 [M = 321,33]
berechnet, %: C 59,80 H 5,96 N 4,36
gefunden, %: C 59,60 H 5,76 N 4,08
H/ 0,4 g [1,24 mMol] der gemäß Beispiel 1G/ hergestellten [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zusatz von 0,22 g [1,36 mMol] Carbonyl-di-imidazol wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa eine Stunde lang gerührt. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 0,196 g [1,36 mMol] des Magnesiumsalzes von Malonsäuremonoäthylester zugegeben. Das Gemisch wird noch eine Stunde lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 25 ml 2n wässriger Salzsäure, danach die wässrige Phase mit 25 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 20 ml 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. 0,3 g [62 %] Äthyl-[trans-4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]25NO[tief]7 [M = 391,42]
berechnet, %: C 61,37 H 6,44 N 3,58
gefunden, %: C 61,20 H 6,59 N 3,72.
IR [Film]: 1750 cm[hoch]-1.
I/ 0,5 g [1,44 mMol] der gemäß Beispiel 1H/ erhaltenen Verbindung werden in 6 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und die Lösung unter Außenkühlung und ständigem Rühren mit 0,28 g [1,44 mMol] p-Toluol-sulfonsäure-azid und 0,2 ml [1,44 Mol] Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 3]. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand in 40 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung zuerst mit 10 ml 40%iger wässriger Kalilauge und dann mit 10 ml Wasser säurefrei gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt [Adsorbens: Kieselgel 60 PF[tief]254+366; Entwickler:
Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 3]. 0,25 g [36 %] Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 131 - 132°C [Äther].
IR [KBr]: 2200, 1740, 1710, 1640 cm[hoch]-1.
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]23N[tief]3O[tief]7 [M = 417,41]
berechnet, %: C 57,55 H 5,55 N 10,07
gefunden, %: C 57,56 H 5,80 N 10,08.
J/ 0,45 g [0,106 mMol] der gemäß Beispiel 1I/ hergestellten Verbindung werden in 4,5 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wird unter Rühren die mit 4,5 ml 5 %iger wässriger Schwefelsäure bereitete Lösung von 1,5 g [2,7 mMol] Cer/IV/-ammonium-nitrat getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 5 Minuten lang gerührt. Dann wird die gelbe Lösung mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 3 x 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird auf die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Weise gereinigt. 0,10 g [27 %] Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] wird erhalten; das IR-Spektrum des Produktes ist mit dem der Verbindung gemäß Beispiel 1l/ identisch.
Beispiel 2
(p-Nitro-benzyl)-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat]
1,673 g [4,0 mMol] (p-Nitro-benzyl)-[2-diazo-4-trans-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden in 45 ml wasserfreiem Benzol suspendiert.
Die Suspension wird unter Kochen gerührt und in mehreren Portionen mit 0,050 g Dirhodium-tetraacetat (Rh[tief]2[OAc][tief]4 . 2THF) versetzt. Nach 10stündigem Kochen ist alles Ausgangsmaterial umgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedene Substanz in Dichlormethan gelöst und die Lösung über Celit filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf dem Filter mit Äther gewaschen. 1,32 g [84,6 %] (p-Nitro-benzyl)-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 167°C.
IR [KBr]: 1760, 1735 cm[hoch]-1
[hoch]1 H-NMR: kleines Delta 1,48 s [3H], 2,47 dd [1H, J[tief]gem = 19 Hz, J[tief]vic = 8 Hz], 2,92 dd [1H, J[tief]gem = 19 Hz, J[tief]vic = 8 Hz], 3,46 d [1H, J = 2,4 Hz], 4,0 - 4,2 m [5H], 4,75 s [1H], 5,30 d [2H, J[tief]AB = 14 Hz], 7,53 und 8,23 d [4H, J[tief]AB = 9 Hz].
Die Ausgangsverbindung für Beispiel 2 wird wie folgt hergestellt.
a) Ein Gemisch aus 2,92 g (8,0 mMol) der gemäß Beispiel 1i/ hergestellten [trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure, 1,45 g (8,8 mMol) 98 %igem Carbonyldiimidazol und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wird das Gemisch mit 2,20 g (8,8 mMol) Magnesium-(p-nitro-benzyl)-malonat versetzt und bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 150 ml Dichlormethan und 150 ml 0,5 n Salzsäure geschüttelt. Nach der Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethanphasen werden vereinigt und mit 2 x 25 ml 3 %iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Anschließend wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. 3,4 g (78 %) (p-Nitro-benzyl)-[trans-4-(1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] werden erhalten.
IR (Film): 1740, 1730, 1710 cm[hoch]-1.
b) 2,71 g (5,0 mMol) der gemäß Beispiel 2a) hergestellten Verbindung werden in 15 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 0,69 ml (5,0 mMol) Triäthylamin und 0,99 g (5 mMol) p-Tosylazid versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, wobei sie sich auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch aufgearbeitet (Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,063 - 0,200, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 2). 2,7 g (80 %) (o-Nitro-benzyl)-[2-diazo-4-(trans-1-[2,4-dimethoxybenzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-a-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 45 - 46°C.
IR (KBr): 2200, 1750, 1730, 1650 cm[hoch]-1. c) 2,84 g (5,0 mMol) der gemäß Beispiel 2b) erhaltenen Verbindung, 5,4 g (20 mMol) Kaliumperoxydisulfat (K[tief]2S[tief]2O[tief]8), 7,2 g (40 mMol) Dinatriumhydrogenphosphat-monohydrat, 30 ml Acetonitril und 18 ml Wasser werden unter Rühren etwa 10 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat in seine Phasen aufgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 3 x 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch aufgearbeitet (Adsorbens: Kieselgel 60, Eluiermittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 2). 0,67 g (32 %) (p-Nitro-benzyl)-[2-diazo-4-(trans-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] werden erhalten.
Schmelzpunkt: 163 - 164°C (Äther)
IR (KBr): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm[hoch]-1
[hoch]1 H-NMR: kleines Delta 1,41 (s, 3H), 2,98 (dd) und 3,44 dd (2H, J = 10 Hz und 4 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,83 - 4,15 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,54 d und 8, 26 d (4H, AB, J = 9 Hz).
(Leerseite)

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (I)
worin
Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und
R' eine von einer Phenylgruppe abweichende Bedeutung hat und für einen entfernbaren, die Amidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, steht,
an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) (IV)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt, von der dabei entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(III)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, die Schutzgruppe R' entfernt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) (II)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 sowie Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das Produkt der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt, von der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, die Schutzgruppe R' entfernt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) die Schutzgruppe R' entfernt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit einem Ester der Diazoessigsäure umsetzt, von der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie oben ist, die Schutzgruppe R' entfernt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das Produkt der allgemeinen Formel (I) isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz eines Malonsäurehalbesters Magnesiumäthylmalonat oder Magnesium-(p-nitro-benzyl)-malonat einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ester der Diazoessigsäure Äthyldiazoacetat verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 1b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Sufonsäureazid Tosylazid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 1b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Rhodiumsalz Dirhodiumtetraacetat verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 1b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe R' für den Fall, daß es sich um eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe handelt, mit einem Peroxydisulfat, für den Fall, daß es sich um eine 4-Methoxyphenylgruppe handelt, mit einem Cer(IV)-Salz in Gegenwart einer Säure entfernt.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) (IV) worin
Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet und
R' eine von einer Phenylgruppe abweichende Bedeutung hat und für einen entfernbaren, die Amidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, steht.
8. Äthyl-[trans-4-(1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
9. Äthyl-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-[4-methoxy-phenyl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) (III)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2, R' und Q die gleiche wie in Anspruch 1 ist.
11. Äthyl-[2-diazo-4-trans-(1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
12. Äthyl-[2-diazo-4-trans-(1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
13. [p-Nitro-benzyl]-[2-diazo-4-trans-(1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
14. [p-Nitro-benzyl]-[2-diazo-4-trans-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-[4-methoxy-phenyl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
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