HU185492B - Process for producing new azetidinyl-butanoates - Google Patents

Process for producing new azetidinyl-butanoates Download PDF

Info

Publication number
HU185492B
HU185492B HU814016A HU401681A HU185492B HU 185492 B HU185492 B HU 185492B HU 814016 A HU814016 A HU 814016A HU 401681 A HU401681 A HU 401681A HU 185492 B HU185492 B HU 185492B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
general formula
group
compound
formula
image
Prior art date
Application number
HU814016A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Lempert
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Gyula Hornyak
Peter Huszthy
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
Tibor Gizur
Kalman Harsanyi
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Gyoergy Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU814016A priority Critical patent/HU185492B/hu
Priority to AT0453582A priority patent/AT376218B/de
Priority to JP57235160A priority patent/JPS58118589A/ja
Priority to BE1/10678A priority patent/BE895491A/fr
Priority to SE8207479A priority patent/SE8207479L/xx
Priority to FR8221979A priority patent/FR2519003A1/fr
Priority to LU84570A priority patent/LU84570A1/fr
Priority to PL23988382A priority patent/PL239883A1/xx
Priority to GB08236913A priority patent/GB2114123B/en
Priority to IT25064/82A priority patent/IT1218332B/it
Priority to ZA829599A priority patent/ZA829599B/xx
Priority to NL8205066A priority patent/NL8205066A/nl
Priority to AU91972/82A priority patent/AU9197282A/en
Priority to CA000418743A priority patent/CA1191854A/en
Priority to GR70189A priority patent/GR77072B/el
Priority to FI824521A priority patent/FI824521L/fi
Priority to DE19823248677 priority patent/DE3248677A1/de
Priority to ES518724A priority patent/ES8406481A1/es
Publication of HU185492B publication Critical patent/HU185492B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a (II) általáinos képletü új azelídinil-butanoátok előállítására - ebben a képletben
Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport 5 vagy tioanalogonja és
Q nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport -.
A (II) általános képletű vegyületek a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. W
A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú német szövetségi köztársa- 15 ságbeli nyilvánosságra hozatali irat).
Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az α-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítá- 20 sát, és az így kapott kulcs-vegyülel thienamycinné vagy rokonvegyületévé való feldolgozását.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védett amino)-malonát]-ot diketénnel acilezünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkoho- 25 láttál és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (X) általános képletű, c-acelii-oldalláncol tartalmazó azelidinont kapunk, mely a kufcsintcrinedier-szerepre alkalmas.
A (X) általános képletben R’ jelentése eltávolít- 30 ható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több l-4 szénatomos aikoxicsoporllal helyettesített fenil-, vagy benzilcsoport és Ζ I-5 szénalomos alkilcsoportot jelent.
A (X) általános képletű intermediereket és elő- 35 állításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük.
Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (X) általános képletű vegyület C-acetií-oldailáncában a kelő- 40 csoportot a thienamycinné vagy analogonjává való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható etilén-ketálcsoporttal vagy lioanalogonjával, megvédeni. Főként etilénglikollal, vagy valamely tioanalogónjával, például merkapto-etanollal ala- 45 kítjuk ki az etilén-ketál-, vagy heinitioketál védőcsoportot. A kapott (IX) általános képletű vegyületet - melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoporl átmeneti megvédésére alkalmas csoportként elilénketál-csoportol vagy tioanalogonját jelenti, és R' és 50 Z jelentése a már megadott — piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkáiifém-halogeniddei reagáltatjuk. így egy (Vili) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R’, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. 55
A (VIII) általános képletű vegyüld cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (VIla) általános képletű transz izomert elhidrolizáljuk és a kapott eo (Vll) általános képletű transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-észter hidrolizál).
A továbbiakban a (VII) általános képletű transz- 65 karbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazomctánnal reagáltatjuk, s az így kapott (VI) általános képletű vegyületet a WolfT-féle diazo-keíon átrendeződésnek vetjük alá 5 víz jelenlétében. Ekkor kapjuk a jelen találmány kiindulási anyagait az (V) általános képletű azetidin-ecelsavakal. A (VII), (VI) és (V) általános képletben Y’ és Y2, valamint R a már megadott jelentésű.
A (IX) általános képletű új vegyületek egy részét saját korábbi bejelentésünkben (T/22925) ismertettük, a többi (IX) általános képletű vegyüíetet, valamint a (Vili)-(V) általános képletű új vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésekben védjük, de az előállítási receptúrát e bejelentés példáiban is megadjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok továbbalakíthatóságát vizsgálva két új alternatív megoldási is találtunk.
20 Az egyik megoldás szerint az (V) általános képiéin vegyületet először egy (nitro-benzil)-malonát sóval reagáltattuk, maid a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Y1 és Y2, valamint R’ és Q jelentése a már megadott — tere. -amin jelent25 létében aromás szulfonsavaziddal hoztuk reakcióba és kaptuk a (111) általános képletű vegyületet ahol Y1 és Y2, valamint R' és Q jelentése a fenti. Az előállított (ÍV) és (III) általános képletű vegyületeket a jelen bejelentésben ismertetjük elsőként.
A másik megoldás szerint az (V) általános képiéin vegyületeket karboxil-csoportjukon aktiváltuk, majd egy diazo-ecetsav-észterrei reagáltattuk, s így nyertük a (111) általános képletű vegyületeket.
A (III) általános képletű vegyületböl ezután az
R’ védőcsoportot távolítottuk el, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet kinyertük.
Az (V)- (II) általános képletű vegyületek racém módosulatok.
A találmány tárgya tehát eljárás a (II) általános képletű új azetidinil-butanoálok előállítására - ebben a képletben
Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport vagy tioanalogonja és
Q nítro-benzil-csoport — oly módon, hogy egy (111) általános képletű új vegyületböl — ahol Ϋ1 és Y2, valamint Q jelentése a (II) általános képletnél megadottal egyező és R’ eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituens, mely egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy benzilcsoport lehet — az R’ védöcsoportot oxidációval lehasítjuk, és a kapott (II) általános képletű terméket kinyerjük.
A találmány szerinti eljárás értelmében egy új (111) általános képletű vegyületböl az amid-védőcsoportot lehasítjuk.
Az amidcsoportot védő R’ szubsztituens oxidációs módszerekkel távolítható el. Oxidálószerként dimetoxi-benzil-védőcsoport eltávolítása esetén pe60 roxi-diszulfát típusú vegyületet, előnyösen kálium-, vagy nátrium-peroxidiszulfátol (K2S2Os, Na2S2Ő8) alkalmazunk. A reakciót valamely, kb. 7-es pH-t biztosító pufFer, valamint víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük.
Metoxi-fenil-védőcsoport eltávolítása esetén oxi-21
185 492 dálószerként előnyösen valamely ccrium(iV)-sót és valamely savat alkalmazunk. Legelőnyösebbnek a cérium(IV)-ammónium-nitrátot találtuk híg, vizes kénsavas közegben. Az oxidációt szerves oldószer jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
I. példa (p - Nitro - benzil) - {2 - diazo - 4 - [transz - 3 (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azetidinil] - 3 - oxo - butanoát}.
a) 109,8 g (0,66 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpénzió, majd tiszta oldat), majd külső jegesvizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium[tetrahidrido-borát(ni)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz.
A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgei G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol: aceton = 9 : 1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 mi éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-brómmalonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. Az anyaglúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk.
Kitermelés: 197 g (72 %) dietil - [N - benzil - N -)2,4
- dimetoxi - benzil) - amino - malonát].
Op.: 62 — 63 °C (etanol)
IR(KBr): 1750/1725 cm’1, d.
b) 61,7 g (0,149 mól) az la példa szerint előállított dietil - [N - benzil - N - (2.4 - dimetoxi - benzil)
- amino - malonát] - ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Kitermelés: 47,1 g (97 %) dietil - [(2,4 - dimetoxi benzil - amino) - malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk.
HCl-só: op.: 122 - 124’C (EtOAc).
Elemanalízis a C16H24C1NO6 (361,82) összegképletre:
számított %: C 53,11; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87;
talált %: C 52,21; H 6,77; Cl 10,30;
N 4,09.
IR(film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cirT!. *H-NMR(CDCI3): δ 1,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,21 (q, 4H); 6,20 (s,
2H); 6,4-6,6 (m,
2H) +7,3-7,55 (m, 1H); 7,7 (sz, s, 1H).
c) 39,6 g (0,122 mól) az lb) példa szerint előállított dietil - [(2,4 - dimetoxi - benzil - amino) malonát] - ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) dikelénncl fél órán ál forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az anyagot és pelroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk.
Kitermelés: 29,6 (60 %) dietil - [N - (2,4 - dimetoxi
- benzil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 pirrolidin - dikarboxilát] és/vagy tautomerje.
Op.: 106— 107 °C.
Elemanaiízis a CMH21NO8 (409,43) összegképletre:
számítolt %: C 58,67; H 6,65; N 3,42;
talált %: C 58,79; H 6,33; N 3,34.
IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730, (1740 v), 1710 cm-1 -,H-NMR(CDC13): δ 1.1 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1.52 (s, ~3H); 2,8 (<0,lH); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H);
3,8 — 4.15 (m, 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25-6,45 m +7,0-7,25 (m, 3H).
d) 20,5 g (50 mmól) az le) példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és e’ős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 ml vízmentes cteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szuifitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist elválasztjuk és még 2 x 100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 10,9 g (54 %) dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4
- dimetoxi - benzil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin dikarboxilát].
Op. 84-85°C (2-propanol)
Etemanalízis a C20H,5NO8 (407,41) összegképletre:
számított %: C 58,96; H 6,19; N 3,44;
talált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57.
IR(KBr): 2900; 1780, 1740, 1710 cm ’.
1 H-NMR(CDC!3): δ 1,12(1,311); 1,21 (t, 311); 2,31 (s, 3H); 3,76 (s, 6H); 3,8-3,4 (m, 4H); 4,53 (d, 1H); 4,63 (d, IH); 4,69 (s, IH); 6,3 —6,4 (in, 2H) + 7,07 (d, 1H).
e; 179 g (0,484 mól) az ld) példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (2.4 - dimetoxi-benzil) 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát] és 107 ml (1,936 mól; 120 g) etiiénglikol 500 ml vízmentes dioxános oldatához erős keverés és külső jeges3
185 492 vizes hűtés közben 179 ml (1,452 mól; 206 g) bórtrifluorid-dietil-élerátot csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 1 napig - időnként keverve - állni hagyjuk. Lassan, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 415 g (1,452 mól) nátrium-karbonát-víz (l/10)-et adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Ezután 1 liter étert és 1 liter vizet adunk az elegyhez és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük; szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékhoz 33,9 g (0,58 mól) nátrium-kloridot, 17,4 ml (0,968 mól) vizet és 220 ml dimetil-szulfoxidot adunk és az elegyet 180°C-os olajfürdőn keverjük, míg a reakció végbemegy (kb. 15 óra, vékonyrétegkromatográfiás követés; adszorbens: Kieselgel G; Stah! szerint; kifejlesztő elegy: benzol-etil-acetát: 6:4). A reakeióelegyet 1100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük és egyszer 1000, majd kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist csontszénnel derítjük, magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, majd a szürletet annyira beápároljuk, hogy kb. 200 ml éter maradjon. Ezután az oldatot jegesvizzel lehűtjük.
Kitermelés: 59 g (35%) transz - etil - [1 - (2,4 dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin - karboxilál]
Op.: 95’C.
f)Ö,5 g (1,2 mmól) az íd) példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilál] - ot 3 ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,53 g (3,6 mmól) merkapto-etanollaí 4 órán át forralunk, majd 10 ml vizet és 10 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonál oldattal kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletből preparatív vékonyrétegkromatográfiás feldolgozással (adszorbens: Kieselgel 60; PF254 + 366; kifejlesztő elegy: toluolaceton - 8 : 2) a terméket kinyerjük.
Kitermelés: 0,30 g (53 %) dietil - [1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3--(2- metil - 1,3 - oxatiolan - 2 - i!) 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát] ’H-NMR(CDCU): δ 0,8-1,55 (m, 6Hk
1,72+1,77 (d, 3H , 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (ni, 2H) + 7,I (d, 1H).
g) 41,2 g (0,109 mól) az le) példa szerint előállított transz - etil - [I - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 3 (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azctídinkarboxilál] 50 ml elanolos szuszpenziójához keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mól) nálríum-hidroxid 60 ml vízzel készüli oldatát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldathoz ezután 100 ml vizet adunk és 100 ml éterre! kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH = 1-ig, majd gyorsan 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklórmetános oldatot magnézium-szulfáttal vízmenlesítjíik, szűrjük és a szürieíet bepároljuk. A maradék okijai toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjitk.
Kitermelés: 35 g (92 %) transz - 1 - (2,4 - dimetoxi
- benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4
- oxo - 2 - azetidin - karbonsav.
Op.: 117-118’C (toluol).
Elemanalízis a CI7H,,NO7 (351,35) összegképletre:
számított %: C 58,11; H 6,03; N 3,99;
talált %: C 58,17; H 6,30; N 4,24.
IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cnT1. !H-NMR(CDC13): δ 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H,
J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21+4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15(d. 1H, J = 10 Hz), 7,58 (sz, s, l H),
h) 17,6 g (50 mmól) az ! g) példa szerint előállított transz - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2meli! - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmól) trietilamint adunk, majd az elegyhez jeges hűtés közben 5,0 ml (52,5 mmól) elil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet - 15 ’C-ra hütjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőmérsékleten argon gáz atmoszférában a képződött trietilaminsót kiszűrjük. A szürlethez 150 mmól diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldalát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A barna, sűrű masszát 20 ml benzolban feloldjuk és oszlopkromatografáljuk. (adszorbens; 150 g Kieselgel 60, 0 0,063 - 0,200 mm, eluálószer: benzoíaeeton 7 : 2).
Kitermelés: 12,0 g (64 %) transz - 4 - (diazo - acetil)
- 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metii - 1,3 dioxolan - 2 - il) - 2 - azetidinon.
Elemanalízis a C18H2IN3O6 (375,37) összegképletre:
számított %: C 57.59; H 5,64;
talált %: C 57/78; H 5,39.
IR(KBr): 2900, 2110, 1760 cm '.
i) 2,25 g (6 mmól) az 1 h) példa szerint előállított transz - 4 - (diazo - acetil) - 1 - (2,4 - dimetoxi benzil) - 3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolan -2-11)-2azetidinon, 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán, és 50 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re beszűkítjük, és a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldalhoz 2,4 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist, tömény vizes sósavval pH — 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot éterre! kristályosítjuk, szűrjük.
185 492
Kitermelés: 1,82 g (83 %) [transz - 1 - (2,4 - cimetoxi
- benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - i!) - 4
- oxo - 2 - azetidinil] - ecetsav.
Op.: 124’C (éter)
Elemanalízis a C(gH2JNO7 (365,37) összegképletre:
számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83;
talált %: C 59,22; H 6,49; N 4,07.
IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm'1.
j) 2,92 g (8,0 mmól) az li) példa szerint előállított [transz - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil
- 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] ecetsav, 1,45 g (8,8 mmól) 98 %-os karbonil-diimidazol és 30 ml vízmentes tetrahidrofuran elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az elegyhez 2,20 g (8,8 mmól) magnézium-(p-nitrobenzil)-malonátot adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, 150 ml diklórmetán és 150 ml 0,5 n sósav oldat elegyével összerázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük és kétszer 25 ml 3 %-os vizes nátriumkarbonát oldattal kivonatoljuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk.
Kitermelés: 3,4 g (78 %) (p - nitro - benzil) - {transz
- 4 - [1 - 2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3
- dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - 3 - oxo
- butanoát}.
IR(film): 1740, 1730, 1710 cnf1.
k) 2,71 g (5,0 mmól) az lj) példa szerint előállított (p - nitro - benzil) - {transz - 4 - [1 - (2,4 dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - 3 - oxo - butanoát} 15 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 0,69 ml (5,0 mmól) trietil-amint és 0,99 g (5,0 mmól) p-tozil-azidot adunk. Az oldatot 3 órán át keverjük, miközben az szobahőfokra melegszik, majd szárazra pároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200; eluálószer': benzol-aceton = 7:2).
Kitermelés: 2,7 g (80 %) (p - nitro - benzil) - {2 diazo - 4 - [transz - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 3
- (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azetidinil] - 3 - oxo - butanoát}.
Op.: <5-46 °C (aceton);
ÍR (KBr): 2200, 1750, 1730, 1650 cm '.
1) 2,84 g (5,0 mmól) az lk) példa szerint előállított (p - nitro - benzil) - {2 - diazo - 4 - [transz - 1
- (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - 3 - oxo
- buti noát}, 5,4 g (20 mmól) kálium-peroxi-diszulfát (K 2S2O8), 7,2 g (40 mmól) dinátrium-hidrogénfoszfat.monohidrát (Na2HPO4.H2O), 30 ml acetonitril és 18 ml víz elegyét körülbelül 10 órán át forraljuk és keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük, a szürletet szétválasztjuk. A vizes fázist háromszor 10 ml etilacetáttal kivonatoljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,063 - 0,200; eluái ászer: benzol-aceton = 7:2).
Kitermelés: 0,67 g (32%) (p - nitro - benzil) - [2 diazo - 4 - [transz -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan 2 - il - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - 3 - oxo - butanoát}. Op.: 163-164’C (éter).
1R(K Br): 3320, 2Í60, 1750. 1710, 1630 cm~'. Ή-MMR: 6 1,41 s (3H), 2,98 dd és 3,44 dd (2H,
J = 10 Hz és 4 Hz), 3,18d(lH,J = 2,4 Hz), 3,83 - 4,15 m (5H), 5,36 s (2H), 6,0 s (1H), 7,54 d és 8,26 d (4H, AB, J = 9 Hz).

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás a (II) általános képletü új azetidinil-butanoátok előállítására - ebben a képletben
    Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketálcsoport vagy tioanaiogonja, és
    Q nitro-benzilcsoportazzal jellemezve, hogy egy III általános képletü új vegyületből - ahol Y1 és Y2, valamint Q jelentése a II általános képletnél megadottal egyező és R’ eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituens, mely egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-, vagy benzilcsoport lehet az U védöcsoportot oxidációval lehasítjuk, és a kapott 11 általános képletü terméket kinyerjük.
HU814016A 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinyl-butanoates HU185492B (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814016A HU185492B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinyl-butanoates
AT0453582A AT376218B (de) 1981-12-30 1982-12-14 Verfahren zur herstellung bicyclischer verbindungen
JP57235160A JPS58118589A (ja) 1981-12-30 1982-12-28 新規２環化合物の製造方法
BE1/10678A BE895491A (fr) 1981-12-30 1982-12-28 Procede pour la preparation de nouveaux composes bicycliques et composes ainsi obtenus
SE8207479A SE8207479L (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Forfarande for framstellning av nya bicykliska foreningar
FR8221979A FR2519003A1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Procede pour la preparation de nouveaux composes bicycliques et composes ainsi obtenus
LU84570A LU84570A1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Procede pour la preparation de nouveaux composes bicycliques et composes ainsi obtenus
PL23988382A PL239883A1 (en) 1981-12-30 1982-12-30 Process for preparing novel bicyclic compounds
GB08236913A GB2114123B (en) 1981-12-30 1982-12-30 Bicyclic compounds
IT25064/82A IT1218332B (it) 1981-12-30 1982-12-30 Procedimento per la preparazione di composti biciclici
ZA829599A ZA829599B (en) 1981-12-30 1982-12-30 A process for the preparation of new bicyclic compounds
NL8205066A NL8205066A (nl) 1981-12-30 1982-12-30 Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen.
AU91972/82A AU9197282A (en) 1981-12-30 1982-12-30 Preparation of 1-azobicyclo(3.2.0)heptane derivatives and azetidine intermediates
CA000418743A CA1191854A (en) 1981-12-30 1982-12-30 Thienamycin derivatives
GR70189A GR77072B (hu) 1981-12-30 1982-12-30
FI824521A FI824521L (fi) 1981-12-30 1982-12-30 Foerfarande foer framstaellning av nya bicykliska foereningar
DE19823248677 DE3248677A1 (de) 1981-12-30 1982-12-30 Verfahren zur herstellung bicyclischer verbindungen (ii)
ES518724A ES8406481A1 (es) 1981-12-30 1982-12-30 Procedimiento de preparacion de derivados del 3,7-dioxo azabiciclo (3,2,0)heptano.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814016A HU185492B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinyl-butanoates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185492B true HU185492B (en) 1985-02-28

Family

ID=10966525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU814016A HU185492B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinyl-butanoates

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS58118589A (hu)
AT (1) AT376218B (hu)
AU (1) AU9197282A (hu)
BE (1) BE895491A (hu)
CA (1) CA1191854A (hu)
DE (1) DE3248677A1 (hu)
ES (1) ES8406481A1 (hu)
FI (1) FI824521L (hu)
FR (1) FR2519003A1 (hu)
GB (1) GB2114123B (hu)
GR (1) GR77072B (hu)
HU (1) HU185492B (hu)
IT (1) IT1218332B (hu)
LU (1) LU84570A1 (hu)
NL (1) NL8205066A (hu)
PL (1) PL239883A1 (hu)
SE (1) SE8207479L (hu)
ZA (1) ZA829599B (hu)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536334A (en) * 1979-06-28 1985-08-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of β-lactam derivatives
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2519003A1 (fr) 1983-07-01
PL239883A1 (en) 1984-01-02
IT1218332B (it) 1990-04-12
GB2114123A (en) 1983-08-17
DE3248677A1 (de) 1983-07-07
SE8207479D0 (sv) 1982-12-29
SE8207479L (sv) 1983-07-01
LU84570A1 (fr) 1984-10-22
BE895491A (fr) 1983-06-28
FI824521A0 (fi) 1982-12-30
AU9197282A (en) 1983-07-07
NL8205066A (nl) 1983-07-18
ES518724A0 (es) 1984-07-16
GR77072B (hu) 1984-09-05
CA1191854A (en) 1985-08-13
GB2114123B (en) 1985-10-02
FI824521L (fi) 1983-07-01
ES8406481A1 (es) 1984-07-16
JPS58118589A (ja) 1983-07-14
ZA829599B (en) 1983-10-26
IT8225064A0 (it) 1982-12-30
AT376218B (de) 1984-10-25
ATA453582A (de) 1984-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5977381A (en) Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives
HU181742B (en) Process for producing new azetidinone derivatives
DK170667B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner
HU185492B (en) Process for producing new azetidinyl-butanoates
HU185493B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
HU184495B (en) Process for preparing new azetidinone-acetic acids
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
JP3224584B2 (ja) ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体
HU185081B (en) Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives
HU184494B (en) Process for producing new azetidinone-caraoxylic acids
JPH069553A (ja) １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
HU180608B (en) Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
IE44231B1 (en) 3-amino-4-oxazetidine derivatives
HU183488B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group
HU187186B (en) Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids
HU184496B (en) Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives
HU186986B (en) Process for preparing azetidinone-acetylic acid derivatives
HU188913B (en) Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters
GB2112772A (en) Derivatives of azetidin-2-one
HU187424B (en) Process for preparing new azetidinyl-acetic acids
HU183486B (hu) Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új azetidinon-származékok előállítására
BE891687A (fr) Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee