LU84570A1 - Procede pour la preparation de nouveaux composes bicycliques et composes ainsi obtenus - Google Patents

Description

lit b πΗ « ^9

La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux composés bicycliques représen- , tés par la formule générale (I) ci-après : I 5 π o V* | ]-^r° I K ^ qqo^ I dans laquelle : I 10 y·*- et Y2 représentent un groupe dètacnaoie protecteur au radical carbonyle, de préférence un groupe cétal I ou un thioanalogue de celui-ci, et Q est un groupe alkyle en à ^ ou un groupe ben- 9 ' zyle substitué.

9 15 Certains des composés représentés par la formule 9 générale (I) constituent d'utiles inhibiteurs de la 9 ß-lactamase, d'autres sont d'intéressants intermédiaires B de la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues.

[1 Les nouveaux composés de formule générale (I), ainsi H 20 qu’un autre procédé pour les préparer, sont protégés dans 9 une autre Demande de Brevet de la Demanderesse.

9 La thiénamycine, un antibiotique à large spectre 9 d’activité, a d’abord été préparée par voie microbiolo- 9 gique (Brevet Américain n° 3 950 357 puis ensuite, par 9 25 synthèse chimique (Demande de Brevet Allemand n° 2 751 597).

9 La présente invention a pour but de fournir une 9 nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et 9 de ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone 9 et la chaîne α-hydroxyéthyle latérale, ou une chaîne » " 30 latérale qui peut être facilement convertie en groupe B α-hydroxyéthyle, sont formés simultanément dans la pre- 9 mière étape de la synthèse et 1’intermédiaire-clé résul- 1 tant est converti alors en le proauit final recherché.

H On a constaté qu’en acylant un malonate de dialkyle 9 35 dont le groupe amino- est protégé, avec du dicétène, 2 ».

' puis en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé azëtidinone représenté par la formule générale * (X) ci-après : 5 0

HvC - C--.(COOZ) 3 1 2 {X) \ R’ 10 contenant une chaîne α-acétyle iateraie,' qui peur êrre utilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse.

Dans la formule ci-dessus, R' représente un groupe détachable protecteur du radical amido-, autre qu'un groupe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle 15 portant un ou plusieurs substituants alcoxy- en C1 à ' et Z est un groupe alkyle en à .

Les nouveaux intermédiaires de formule générale (X) et leur préparation, sont décrits en détail dans la Demande de Brevet Hongrois antérieure de la Demanderesse 20 n° 2262/80. La préparation de ces intermédiaires est également décrite dans les exemples de la présente invention.

On a également observé, qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (X) en thiénamycine 25 ou en ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaîne α-C-acétyle latérale par un groupe, en particulier un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, qui peut être enlevé dans une étape ultérieure de la synthèse. L*éthylèneglycol ou un thioanalogue Î30 de celui-ci, comme le mercaptoêthanol,peut être appliqué de façon particulièrement préférée pour former un groupe iji ' éthylène-cétal ou hémithiocétal de protection. Le composé il I résultant est représenté par la formule générale (IX) | ci-après :

V

! «.

s.

3 ï1 ï2 . H3C 1-i(COOZ) 2 _·, (ΙΣ) 5 '-H* I *> où Y et Y" forment ensemble un groupe pour la protection temporaire de la partie carbonyle, de préférence un groupe éthylënecétal ou un thioanalogue de celui-ci et R' et Z 10 sont tels que définis plus haut, et on le fait réagir alors avec un halogênure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl-sulfoxyde aqueux pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VIII) ci-après :

~ 15 γΐ y2 H H

h5C _v—]—ycooz „ (vin)

! Cr V

U \ P» 1 2 20 dans laquelle R', Y et Y et Z sont tels que définis plus haut.

Le composé résultant de formule générale (VIII) est un mélange d'isomères cis et trans. Les isomères peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie 25 ou grâce à leurs solubilitésdifférentes. L'isomère trans séparé représenté par la formule générale (Villa) ci-après - : ï1 ï2 H ? GOOZr

£ v / f -X

II· 3o h5c,-c---J

_.¾ (Villa) n S \ u R * peut "être converti en l'acide trans-carboxvliaue renrp-senté par la formule générale (VII) ci-après : *v » 4 Y\ yY ? ? cooh

HjC - C-- O *—- \ (VII) 5 H» par hydrolyse. Il est plus avantageux, cependant,de soumettre le mélange isomère lui-même à l'hydrolyse, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul l'ester trans 10 se convertit en l'acide carboxylique respectif.

L'acide trans-carboxylique séparé de formule générale (VII) réagit d'abord avec un activateur pour le groupe carboxy-, puis avec du diazomëthane et le composé résultant représenté par la formule (VI) ci-après : \ /^2 f ϊί COCHE,, H*C - C-1-X ά l {VI) o ^\ R> 20 est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau pour obtenir un acide azétidinoacétique représenté par la formule générale (V) ci-après : \ /Ύ E ? CHpCOOK H*C - C--^ ^ J_r (V)

0* R

R» qui peut être appliqué à titre de substance de départ dans le procédé conforme à la présente invention.

30 Dans les formules générales (VII), (VI) et (V), 1 2 R', Y et Y sont tels que définis plus haut.

; Certains des nouveaux composés de formule géné rale (IX) sont décrits dans la Demande de Brevet Hongrois de la Demanderesse n° 2263/80. Les autres compo-35 sés de formule générale (IX) ainsi que les nouveaux 5 A.

% composés de formules générales(VIII)à (V) sont décrits en détail dans des Demandes de Brevet de la Demanderesse.

Les composés de formule générale (V) peuvent être convertis en les produits finaux désirés de formule géné-5 raie (I) par deux méthodes.

Conformément à une méthode de la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (V) avec un sel d’un hémiester malonique et l'on traite le composé résultant de formule générale (IV) ci-après : 10 12

. Y J- yÉ- JJ JJ

\^/ y CHpCOCHpCOOQ

H^C - C

J-K ’ (IV) \ , 1

E

1 2 15 où R', O, Y et Y sont tels rrue définis plus haut, avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire pour obtenir un composé de formule générale (III) ci-après : ï1 Y2 p rj 20 H,C -V_s_§/ CH2C0CN2C003 0 J---K (III) ^E» 1 2 où R*, Q, Y et Y sont tels que definis plus haut. Les 25 composés de formules générales (IV) et (III) sont nouveaux, et compris également dans le cadre de la présente invention.

Conformément à l'autre méthode de la présente invention, lin composé de formule générale (V) est activé - 30 sur son groupe carboxy- et amené ensuite à réagir avec un ester diazoacétique, pour obtenir un composé de formule générale (III).

Le groupe R' protecteur du composé résultant de ! formule (III) est alors éliminé et le composé résultant 35 représenté par le formule générale (II) ci-après : i i · , yl γ2 Η Η

\ CHPC0CN2C00Q

Η “ C

_:m · s .

1 2 où Q, Y et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture de cycle pour obtenir le composé recherché de formule générale (I).

10 Les composés représentés par les formules générales (I) à (V) sont des mélanges'racémiques.

A partir de ces considérations, la présente invention est relative à un procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle : 1 2 15 Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et Q est un groupe alkyle en à ^ ou un groupe benzyle substitué, 20 selon lequel :

• 1 2 a) un composé de formule générale (V) où Y et Y

sont tels que définis plus haut et R' est un groupe détachable protecteur du radical amido-, autre que le groupe ph'ényle,de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plu-25 sieurs substituants alcoxy- en à est activé sur le groupe carboxy-, puis amené à réagir avec un sel d'hémiester malo-nique, dans lequel le composant alcool est un alcool aliphatique en C, à ς ou un alcool benzylique substitué ; x D 12 le composé résultant de formule générale (IV), où Y , Y , 130 R* et Q sont tels que définis plus haut, est alors amené a réagir avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire, ; puis le groupe R' protecteur du composé résultant de for mule générale (III) est éliminé et le composé résultant l de formule générale (II) est soumis à une fermeture de f | 35 cycle, de préférence, en présence d'un sel de rhodium, ou i 1 j ( 7 .

1 2 un composé de formule générale (IV), où Y , Y , R' et Q sont tels que définis plus haut, est amené à réagir avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire, puis le groupe protecteur R' du composé résultant de formule 5 générale (11¾ est éliminé et le composé résultant de formule générale (II) est soumis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou le groupe protecteur R' d'un composé de formule 1 2 générale (III) où R', Q, Y et Y sont tels que définis 10 plus haut, est éliminé et le composé résultant de formule ^ générale (II) est soumis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou un composé de formule générale (II), où Q, Y1 et 2 Y sont tels que definis plus haut, est soumis à une fer-15 meture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium; ou bien b) un composé de formule générale (V), ou R', Q, 1 2 Y et Y sont tels que définis plus haut, est activé sur son groupe carboxy- et réagit ensuite avec un ester 20 diazoacétique, le groupe protecteur R' du composé résul- 1 2 tant de formule générale (III), où R', Q, Y et Y sont tels que définis plus haut, est éliminé et le composé rë-sultant de formule générale (II) où Q, Y et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture de cy-25 cle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, et le composé résultant de formule générale (I) est alors séparé.

Conformément à la méthode A) de la présente invention, un composé de formule générale (V) est d'abord 30 activé sur son groupe carboxy-. Un quelconque agent activateur compatible vec le cycle &-lactame peut être uti-| lisé dans ce but , et, entre autres, le carbonyldiimidazole | s'avère particulièrement préférable.

Le composé activé réagit alors avec un sel 35 d'un hémiester malonique, de préférence un sel de malonate i I*.

V

d'éthyle ou de(p-nitrobenzyle) malonate.

Le composé résultant de formule générale (IV) est alors traité, en présence, d'une amine tertiaire, par un » azide sulfonique, de préférence du tosylazide, pour former 5 un composé de formule générale (III), puis le groupe protecteur R' est éliminé du composé résultant.

Le groupe protecteur R' peut être enlevé par des méthodes oxydantes. Lorsque le groupe âimëthoxybenzyle protecteur doit être éliminé, on applique un composé de type peroxy-10 disulfate, de préférence le peroxydisulfate de potassium ou de sodium (K2S20g.ou Ν32ε208) à titre d'agent oxydant. La réaction est réalisée en présence d'eau et d'un solvant organique et le mélange est tamponné à pH - 7.

Lorsqu'un groupe méthophényle protecteur doit être 15 éliminé, on préfère appliquer un sel de cérium (IV) à titre d'agent oxydant, en présence d'un acide. Une solution de nitrate de cêriuri^amrionium dans de l'acide sulfurique aqueux dilué s'avère convenir particulièrement dans ce but. L'oxydation est effectuée en présence d'un 20 solvant organique.

Dans l'étape finale de la synthèse, le composé résultant de formule générale (II) est soumis à une fermeture de cycle. Cette réaction est réalisée dans un solvant inerte, avec chauffage, en présence d'un sel de rhodium, 25 de préférence le tétraacétate de dirhodium. Le produit est séparé du mélange réactionnel, de préférence par évaporation.

Conformément à la méthode B) de la présente invention, un composé de formule générale (V) est d'abord ac-30 tivé sur le groupe carboxy- avec un activateur compatible avec le cycle ß-lactame. Des activateurs qui forment des chlorures d'acyle s'avèrent particulièrement avantageux.

Le conposé activé est alors amené à réagir avec un ester diazoacétique, de préférence avec du diazoacétate 35 d'éthyle. Le composé résultant de formule générale (III) 9 est ensuite converti enle produit final recherché de formule générale (I) de la façon décrite plus haut.

Parmi les composés représentés par la formule générale (I), ceux dans lesquels Q est un groupe benzyle 5 substitué peuvent être convertis en thiénamycine ou en un analogue de celle-ci, de la façon illustrée par le schéma (A):

Schéma (A) H5c -^-—4—V^t°

0J- N-L-COOQ

1. O-acylation 15 o " d-, + mercaptan 3· formation de sel Λ1 / *

20 H5C - ° [ I

0J-®^ cooq» 1 2

Dans les formules ci-dessus, Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, Q est un groupe alkyle en Cj à ^ ou benzyle substitué, Q* 25 est un groupe alkyîe en C, à ς, un groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogêne ou un ion de métal alcalin et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthyle.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle Q est un groupe alkyle en à ^ sont actifs pharmaceu-30 tiquement.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-35 ment de description qui va suivre, qui se réfère à des i 10 exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre 5 d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE_1 6-(2-mëthyl-I,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo/3,2,07heptane-2-carboxylate d1 éthyle 10 Du tétraacétate de dirhodium (OAc)4,2THF7est ajouté à une solution bouillante de 1,245 g (4,0 mmoles) de 2-diazo-4-^trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate d'éthyle dans 10 ml de benzène, par petites portions, jusqu'à ce que la subs-15 tance de départ ait complètement réagi (cela demande environ 0,03 g du sel de rhodium). Le mélange réactionnel est filtré à travers un tampon de Célite et le filtrat est évaporé. Le résidu cristallise au repos. On recueille ainsi 1,13 g (100 %) du produit recherché ; p.f. : 109°C.

20 IR (KBr) : 1750, 1735 cm“1.

2H RMN : δ = 1,30 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 3H,) 2,41 (dd, 1H, Jgem = 19,5 Hz, Jvic = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1H,

Jgem = 19,5 HZ/ Jvic = 7'° Hz)' 3'43 (d' 1H' J = 2'4 Hz)/ 3,97-4,20 (m, 5H), 4,24 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 4,63 (t, 1H, 25 J = 0,6 Hz) ppm.

j La substance de départ peut être ainsi préparée à I partir d'un composé portant un groupe 2,4-diméthoxybenzyle j - protecteur, coir-.e suit : a) Un mélange de 109,8 g (0,66 mole) de 2,4-dimétho-30 xybenzaldéhyde, 72 ml (0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à ; partir de la suspension. La solution est refroidie avec de j·; l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g (0,33 mole )

P

I 35 d’hydrure borosodique.

Γ t * ιι ILe progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 9;1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la : réaction, le mélange est évaporé S sec, sous vide. Le résidu 5 est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éthe Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml 10 (0,66 mole) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours. Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol. Le produit brut résulta 15 (210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g (72 %) de N-benzyl-N-(2,4-diméthoxybenzy1)-amino-malonate de diéthyle; p.f. : 62-63°C (éthanol).

IR (KBr): 1750/1725 cm“1, d.

b) 61,7 a (0,149 mole) de N-benzyl-N-(2,4-dimêtho- xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) décrit plus haut,sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol sous pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le cat lyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On recueille 25 47,1 g (97 %) de (2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle. Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate fond à 122-124°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

30 Analyse :

Valeurs calculées pour C^g^^ClNOg (361,82) : C: 53,11 % ; H: 6,69 %, Cl: 9,.80 %; N: 3;87 %; " trouvées : j| C: 52 j 51 %, H: 6,77 l, Cl: 10,30 %; K: 4,09 l.

I i k

V

k 12 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.

1H RMN (CDC13): δ = 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) , 4,21 (q, 4H) , 6,20 (s, 2H) , 6,4-6,6 (m, 2H) + 7^-7,! (m, 1H) , Ί(large s, 1H) ppm.

5 c) Un mélange de 39,6 g (0,122 mole)de (2,4-diméthoxy- benzylamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-dessus , 80 ml d’acide acétique glacial et 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure · L' a c i d e acétique glacial est 10 distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau. La substance cristalli] résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole. On recueille 29,6 g (60 %) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl- 15 5-ΟΧΟ-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son ~ tautomere,p.f. : 106-107°C.

Analyse :

Valeurs calculées pour ^Q^yNOg (409,43) : C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; 20 „ .

trouvées : C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.

IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm' 1H RMN (CDC13): 6 = 1.1 (t, 3H), 1.17 (t,3H), 1.52 .

25 (s,^3H), 2.8 (<0.1 H), 2.65 (large ε, 2H), 3.75 (ε, 6H), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (large ε, 2H), 6.25-6.45 (m) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.

d) On met 20,5 g (50 mmoles) du produit préparé de la façon décrite dans le point c) ci-dessus en sus- 30 pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément me solution de 3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de f deux ampoules ä bromefà la suspension vigoureusement agitée 35 et refroidie par de l'eau glacée. Ensuite, on ajoute au b

V

b 13 mélange agité, 5 g d'hydrosuifite de sodium, dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés.

5 La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 2- propanol. On obtient : 10.9 g (54 %) de 3-acétyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de 10 diéthyle ; p.f. : 84-85°C (2-propanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour C20H25NO8 C: 58.96, £, H: 6.19 £, K: 3.44 %; " trouvées : 15 C: 58.99 £, H: 6.04 %, N: 3.57 £.

1H RMN (CDC13): δ = 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) + 7.07 (d, 1H) ppm.

e) On ajoute goutte à goutte 179 ml (206 g, 1,452 20 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution vigoureusement agitée de 379 g (0,484 mole) de 3- acëtyl-3 - (2,4-diméthoxybenz.yl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de. diéthyle et 107 ml (120 g, 1,936 mole ) d'éthylèneglycol dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis 25 qu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps. Ensuite, on ajoute lentement 415 g (1,452 mole) de NaCO_, 10H_0 au mélange agité et 30 refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et.les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase I aqueuse est secouée S deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylioue. La phase éthérëe est séchée sur ! " ; l! -* 14 du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé.

Le résidu est additionné de 33,9 g (0,58 mole) de chlorure de sodium, 17,4 ml (0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl sulfoxyde ët le mélange est agité sur un bain d'huile à 180°C. 5 Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur : mélange 6:4 de betnzène et d'acétate d'éthyle).

A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution agueuse saturée 10 de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions, dè 500 ml d'éther diéthylique. les solutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml. Cette 15 solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g (35 %) de trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle ; P.f. : 95°C.

f) UN mélange de 0,5 g (1,2 mmole) de 3-acëtyl-20 i-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g (3,6 mmoles) de mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au 25 mélange de réaction. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le produit est séparé du filtrat par chromatographie préparative sur couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 ^254+366' 30 mélange révélateur : mélange 8:2 de toluène et d'acétone.

On obtient : ! 0.30 g (53 %) de 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- | (2-méthyl-l,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine- I dicarboxylate de diéthyle. « \\ .

| · » 15 1H RMN (CDC13): 6 = 0.8-1.55 (m, 6H) , 1.72 + 1.77 (d, 3H), 2.9 -3.4. (m, 2H)f 3.75 (s, 6H) , 4.0r5.0 (m, 9H), 6.4. (m, 2H) + 7.1 {d# 1H) ppm.

g) Une solution de 5,21 g (0f130 mole) d’hydroxyde 5 de sodium dans 60 ml d’eau est ajoutée à une suspension de 41r2 g (0.109 mole) de trans-1-(2,4-dimëthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthy préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et 10 l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 20 minutes). On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrigue concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis 15 deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane.

Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g (92 %) 20 d'acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique ; p.f. : 117-118°C (toluène).

Analyse :

Valeurs calculées pour C17H21N07 (351‘35) : 25 C: 58.11 %, H: 6.03 %, N: 3.99 % ;

Valems trouvées : C: 58.17 %, H: 6.30 %, N: 4.24 % IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm 1.

RMN (CDC13): 6 = 1.39 (s,3H), 3.50 (d, 1H, 30 J=2.5 Hz), 3.77 (s, 3H) , 3.79 (s,3H), 3.86 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAß= 15 Hz), 6.44 (m, 2ή)+ 7.15 (d, 1H, J=10 Hz), 7.58 (large s, lH)ppm.

ü % :3 » » J. 6 h) 7,3 ml (52,5 mrnoles) de triéthyl amine sont ajoutés à une solution de 17.6 g (50 mrnoles) d'acide trans-1- (2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan~2-yl)- 4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point g) 5 ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis 5,0 ml (52,5 mrnoles) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace. Le mélange est refroidi à -15°C, agité à cette température pendant 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à la 10 même température sous atmosphère d"argon. Une solution de 150 mrnoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthyligue froid est ajoutée au filtrat. Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures d'agitation, évaporé à sec. Le résidu brun épais est dissous 15 dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chromatographie sur colonne {adsorbant : 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 â 0,200 mm, agent éluant : mélange 7:2 de benzène et d'acétonel On recueille : 12.0 g (64 %) de trans-4-/ (diazoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- (2-méthyl-l,3-20 dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.

Analyse : Valeur calculées pour (375.37): C-.57.59 %, H: 5.64 %;

Valeurs trouvées C:57.78 %, H: 5.39 %.

IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm"1.

25 i) Un mélange de 2,25 g (6 mrnoles) de trans-4- (diazoacétyl)-1- (2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azëtidinone préparée selon le point h) ci-dessus, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures, avec 30 une lampe à mercure à haute pression (HPX 125), plongée dans un réacteur en Pyrex, sous atmosphère d'argon. La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le I concentrât est dilué avec de l’eau a 130 ml. On ajoute 2,4 ml d’une solution acueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium 117 au mélange agueux et le mélange alcalin est lavé ä trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, la phase agueuse est acidifiée à pH = 2 à l'aide d'acide chlorhydrigue agueux concentré. La solution acide 5 est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium^filtrés et le filtrat est évaporé à eec. Le résidu est cristallisé dans l'éther. On recueille lt82 g (83 %) d'acide /trans-1-(2,4-dimëthoxybenzyl)-3-10 (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo~2-azétidinyl_7-acëtigue p.f.: 124°C (éther).

Analyse :

Valeurs calculées pour C]_8H23N07 (365,37): C:59.17 %, H: 6.34 %, N: 3.83 % ; 15 Valeurs trouvées C:59.22 %, H: 6.49 %, N: 4.07 %.

IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm-1, j) On ajoute 0,364 'g (2,2 mmolesî’de carbonyl-diimidazole à 98 %,à une solution de 0,730g(2 mnoles) d’acide /trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl) -3- ( 2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -20 4-oxo-2-azétidinyl/-acétigue,préparé selon le point i) ci-dessus, dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange pendant 20 minutes. Cette solution est additionnée de 0,315 g (2,2 mmoles) du sel de magnésium de malonate de monoéthyle et agitée pendant 2 heures. Le 25 mélange de réaction est évaporé, le résidu est secoué avec un mélange de 40 ml de dichlorométhane et 40 ml d'acide chlorhydrigue aqueux 0,5 N, puis les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase agueuse est extraite avec 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réu-30 nies, lavées à deux reprises avec des portions de 10 ml d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. On obtient 0,41 g (47 %)de trans-4-/ï-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dicxolan-2-yl)-4-oxo-2-35 az-étidinyl7-3-oxo-butanoate d'éthyle.

i ( 18 IR (film) : 1750, 1740, 1720 cm“1.

XH RMN (CDC13) : 6 = 1,26 (t, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,2-3,3 (m, 5H), 3,65-4,45 (m, 14H), 6,25-6,6 et 7,05-7,25 (m, 3H) ppm.

5 k) 0,69 ml (5,0 mmoles) de triéthylamine et 0,986 g (5,0 mmoles) de tosylazide sont ajoutés à une solution de 2,177 g (5,0 mmoles) de trans-4-^1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7_3-oxo-butanoate d'éthyle, préparé selon 10 le point j) décrit plus haut, dans 15 ml d*acétonitrile anhydre sous refroidissement de glace. La solution est agitée pendant 3 heures, tout en étant laissée se réchauffer à la température ambiante. Ensuite, la solution est évaporée à sec et le résidu est traité par chromatogra-15 phie sur colonne (adsorbant : Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant : mélange 1:3 de benzène et d'acétone). On obtient 1,41 g (61 %) de 2-diazo-4-trans-/1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azétidinyl7~3-oxo-butanoate d'éthyle.

120 1) 5,4 g (20 mmoles) de peroxydisulfate de potassium(K^S^Og), 7,2g (40 irmoles)de phosphate acide disodique mondhydraté(1^2^^)4,1^0) et 18 mL d'eau,sont ajoutés à une solution de 2,340 g(5,0 irmoles) du 2-diazo-4-trans-/l- ( 2,4-diméthoxybenzyl) -3- ( 2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-az-étidinyl/-3-oxo-butanoate d'éthyle préparé selon le 25 point k décrit plus haut,dans 30 ml d'acétonitrile et le mélange est porté à ébullition pendant 10 heures .Le mélange de réaction est refroidi, filtré et les deux phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est extraite trois fois avec

Ides portions de 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases 30 organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu est traité j par chromatographie sur colonne (adsorbant : Kieselgel 60, j 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant : mélange 7:3 de ben- ! zène et d'acétone) pour obtenir 0,56 g (36 %) de 2-diazo- ! 35 4-trans-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-

! ' I

Î 19 1 3-oxo-butanoate d'éthyle.

I ’ IR (film) : 3280, 2160, 1760, 1720, 1640 cm“1.

ro) Le produit obtenu dans le point k) ci-dessus peut aussi être préparé conformément à la méthode B) de 5 l'invention, selon la procédure suivante :

On ajoute une goutte de diméthylformamide et 0,37 ml (5,0 mmoles) de chlorure de thionyle à une solu- tion agitée de 1,830 g (5,0 mmoles) d’acide ^trans-1- (2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 10 4-oxo~2-azétidinyl7~acétique préparé selon le point i) I ci-dessus, dans 10 ml.de dichlorométhane tout en refroi- dissant avec de la glace. On ajoute alors 1,7 ml de I diazoacétate d’éthyle au mélange et l'on poursuit l'agi- tation à la température ambiante pendant 24 heures. La 15 solution foncéeest évaporée et le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant : Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant : mélange 7:2 de H benzène et d'acétate). On obtient 0,17 g (7,3 %) de I2-diazo-4-trans-/l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-mëthyl- 20 l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7~3-oxo-butanoate d'éthyle. Le spectre IR de ce composé est indiqué ci-après : h IR (film) : 2160, 1750, 1720, 1640 cm 1.

9 La substance de départ de l'Exemple 1 peut aussi 9 25 être préparée à partir d'un composé dans lequel R' est 9 un groupe 4-méthoxyphënyle protecteur, selon la procé- 9 dure suivante : 9 , A) Un mélange de 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxyan 9 et 23,9 g (17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle es I™’ 30 agité à la température ambiante pendant 2 jours . La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, 1 bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lav avec une petite quantité d'éther diéthylique. La liqueur-mè est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide » 4 i ) » i 20 acétique dilué. On obtient 13^.2 g( 47 %) de (4-méthoxyanilino) -malonate de diéthyle : p.f.: 64-65DC (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour Hi9N05 (281.31): 5 C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 % ;

Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.

IR (KBr): 3300r 1775, 1725 cm"1.

ΧΗ RMN (CDC13) : δ = 1.23 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (ε, 1H), 4,1-4^5 (large 10 s, 1H) , 6,55 (2H) + 6^3 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.

B) Un mélange de 11,2 g (0,04 mole) de (4-mëthoxy-anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point A) décrit plus haut, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g (3,7 ml, 0,048 mole) de dicétènefest porté à ébullition pendant 15 0,5 heure. La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide est filtré et séparé. On recueille 10.5 g (72 %) de l-(4-méthoxyphény1)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p.f.: 20 136-137°C (acétate d'éthyle).

'Analyse :

Valeurs calculées pour C28H23N07 (365,38): C: 59,17 %, H; 6,39 ?.. N: 3y83 % ; 2ii Valeurs trouvées C: 58.98 %, H: 6.90 %, N: 4.04 %.

IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1.

1H RMN (CDC13): δ = 1.07 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (ε, 3H), 2.76 (s,2H), 3.64 (ε, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 H: 30 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

C) 9rl g (0.025 mole) de 1-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy -3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point 3) décrit plus haut, sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une 1 35 solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d’éthanol

! I

4 » ; 8 i S t b fcB % anhydre, ainsi gu’une solution de 6,35 g (0,025 mole) d'iode I ' dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à I goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitêi et refroidie avec de la glace. Ensuite, le mélange est versé I 5 dans 100 ml d'une solution agueuse saturée de chlorure de I sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acëti< I glacial sont ajoutés. La phase éthérée est séparée et la phase agueuse est extraite à trois reprises avec des por- I tions de 50 ml d'.éther diéthvligue. Les phases éthérées sont 10 combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 8 2-propanol pour obtenir 6.2g (68 %) de 3-acétyl-l-(4-métho- xyphënyl)-4-oxo-2,2-azétidine-âicarboxylate de diéthyle I cristallin ; p.f.: 70-71°C (éthanol).

B 15 Analyse : B Valeurscalculées pour CiDHo1N0t (363.38): B C: 59.50 %, H: 5.82 %, N: 3.85 % ; I Valeurs trouvées C: 59.04 H,, H: 5.84 %, K: 4.08 %, 1 IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm“1.

1 20 1H RMN (CDC13): 6= 1.20 (t, 3H, J = 7.2. Hz), 1.22 1 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (ε, 3H), 4.17 (g, 2H, 9 J = 7.2. .-Hz) , 4.19 (g, 2H, J = 7.2 Hz) , 4.7 (ε, 1H) , 6.7 1 (2H) + 7.31 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

B D.) 6 g (0.0165 mole) de 3-acétyl-l-(4-méthoxyphényl) B 25 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon I le point C) décrit plus haut, sont dissous dans 20 ml de 1 dioxane anhydre et 4,1 g (3,75 ml, U,ü&6 noie) d'ëthyléneglycol.

B On ajoute goutte à goutte 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mole) de 1 complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la 1 30 solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange : de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante. La solution est alcalinisée avec une solution agueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait a troi! 35 reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthyligue. Les i S* t / 22 phases organigues sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g (89 %)de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphény 5 -4-OXO-2,2-azétidine-dicarboxylate de diëthyle cristallin ; p.f.: 82-83°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour ^20^25NO8 (407.43) : C: 58.96 %, H: 6.18 %, N: 3.44 %; 10 Valeurs trouvées C: 58.70 %, H: 5.68 %, N: 3.63 %.

IR (KBr): 1740 cm 1 (large) 1H RMN (CDC13): ό = 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.26 (t, 3H , 3 = 7.2.Hz), 1.5 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, 5H), 6.67 (2H) + 7.34 (2H, AA* BB', J = 15,_9 Hz) ppm.

E) 2 3 g (0,0245 mole) de 3-(2-mëthyl-l,3-dioxolan 2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point D) décrit plus haut, SOr dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g 20 (0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0,9 ml (0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175°C jusqu'à achèvement de la réaction. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur : mélangé ¢,:4 ce 25 .jenzène et d'acétate d’éthyle).

Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une soll tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à tro: reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique. Le; I phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magni 30 sium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux résultant, pesant 6 g, est dissous dans 25 ml d'éthanol à k 96%, puis additionné d'une solution de 0,72 g (0,018 mole) j d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissemen' I / 23 par de l'eau glacée. Le mélange est agité pendant 0,5 heure , puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. La phase agueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré 5 acrueux , puis extraites trois reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène.

On recueille 4 g (54 %) d'acide trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxol< 10 -2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique.

Analyse :

Valeurs calculées pour C25H27N0g (307.32): C: 58.63 %, H: 5.57 %, N: 4.56 %;

Valeurs trouvées C: 58.40 %, H: 5.80 %, N: 4.66 %.

15 IR (KBr): 3400-2700, 1750 (large) cm"1* 1H RMN (CDC13) : δ = 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 1H, J= 2.5

Hz), 3.76 (s, 3H), 4.0 (m, 4H), 4.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6,82 (2H) + 7.26 (2H, AA’ BB*, J = 9.5 Hz), 9.2 (s, 1H) ppm.

F) 1,11 g (1.56 ml, 0.011 mole) de triéthyl amine 20 anhydre, est ajouté à une solution de 3 g (0,01 mole) d'un composé préparé selon le point E) ci-dessus, dans 20 ml de tétrahvdrofurane anhydre . La solution est refroidie à -15°C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mole) de chloroformate d'éthyle,sous agitation. Après 25 20 minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos phère d’azote et une solution de 4,8 g (0,025 mole) de diazomëthane dans de l'éther diéthylique est ajoutée au filtrat à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation, l'excès de diazomëthane est décomposé avec de 130 l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide. Le résidu huileux cristallise lentement. On obtient 3 g (90 %) de trans-4-fdiazoacétyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)

-1-(4-mëthoxyphényl)-2-azétidinone ; p.f.: 95-96°C

124 IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm“1.

1H RMN (CDC13)ϊ δ = 1.50 (s, 3Η), 3.51 (d, 1Η, J = 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 4H), 4.31 (d, 1H J = 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H) , 6.85 (2H) + 7.30 (2H, AA' BB', J = 5 9 Hz) ppm.

G) 3,3 g (0.01 mole) de trans-4-(diazoacétyl )-3-(2-méthyl-î,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphënyl)-2-azé-tidinone préparée selon le point F) décrit plus haut, sont dissous dans un mélange de 50 ml d’eau et 100 ml de 10 tétrahydrofurane. Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmosphère d’azote (la réaction est réalisée à la température ambiante) et le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon 15 Stahl ; solvant révélateur: mélange 7:1 de benzène et d'acétone). Lorsgue la réaction est terminée, le tétrahydrofurane est distillé sous vide, le résidu est alcalinisë avec une solution agueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions de 20 15 ml de aichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée a dH = 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré agueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les phases organigues sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat 25 est évaporé. On obtient 1,6 g (50%) d'acide /trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)—1—(4-méthoxyphényl)-4—oxo- 2-azëtidinyl<J?-acétique.

Analyse :

Valeurs calculées pour ^26^19^^6 (321.33): 30 C: 59.80 %, H: 5.96 %, N: 4.36

Valeurs trouvées C: 59.60 %f H: 5.76%, N: 4.08 ÏR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm"1.

» » 25 H) On dissout 0,4 g (1,24 mmoles) d'acide /trans- 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl-4-oxo~ 2-az-étidinyl/-acétique préparé selon le point G) décrit plus haut, dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre et on 5 y ajoute 0,22 g (1,36 mmoles) de carbonyldiimidazole. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant environ une heure. Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, on ajoute 0,196 g (1,36 mmole ) du sel de magnésium du malonate de monoéthyle et l'on poursuit l'agita-10 tion pendant une heure. La solution est évaporée, le résidu est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et la solution est lavée avec 25 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à deux repri-15 ses avec des portions de 20 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. On obtient 0,3 g(62 %)de trans-4-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-ylj-l-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butanoate d'éthyle.

20 Analyse :

Valeurs calculées pour C20H25NO7 (391,42) f C : 61,37 %, H : 6,44 %, N : 3,58 % ; Valeurs trouvées C : 61,20 %, H : 6,59 %, N : 3,72 %.

IR (film) :1750 cm 25 I) 0,28 g (1,44 mmole ) de tosyl azide et 0,2 ml (1,44 moles) de triéthylamine anhydre sont ajoutés à une solution agitée de 0,5 g (1,44 mmoles) du composé préparé selon le point H) décrit plus haut, dans 6 ml I d'acétonitrile anhydre, avec refroidissement par de la 130 glace ou de l'eau. Le progrès de la reaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant :

Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur : mélange 7:3 de benzène et d'acétone). Après deux heures d'agitation à la température ambiante, le mélange est 35 ëvapo ré, le résidu est dissous « 26 ft a dans 40 ml de dichlorométhane et la solution est lavée jusqu'à ce qu'elle soit débarrassée de l'acide,avec 10 ml d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de potassium, puis avec 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate 5 de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est purifié par chromatographie préparative sur couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 ^254+366' s°lvant révélateur : mélange 7:3 de benzène et d'acétone). On obtient 0,25g (36 %) de 2-diazo-4-trans-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-10 2-yl) -1- (4-méthoxyphényl) -4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-buta- noate d'éthyle ; p.f. : 131-132°C (éther).

Analyse :

Valeurs calculées pour C2QH23N3O7 (417,41) : C : 57,55 %, H : 5,55 %, N : 10,07 % ; 15 Valeurs trouvées C : 57,56 %, H : 5,80 %, N : 10,08 %.

IR (KBr) : 2200, 1740, 1710, 1640 cm“1.

J) On dissout 0,45 g (0,106 mmole) du composé préparé selon le point I) décrit plus haut, dans 4,5 ml d'acétone et on ajoute goutte-à-goutte à la solution agi-20 tée, une" solution de 1,5 g (2,7 mmoles) de nitrate de cérium- ammonium dans 4,5 ml d'acide sulfurique aqueux à 5 %. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes supplémentaires, puis la solution jaune est neutralisée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide 25 de sodium, puis on extrait à trois reprises avec des portions de 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est purifié de la façon indiquée dans le point I) précédent. On obtient 30 0,10 g (27 %) de 2-diazo-trans-4-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan- .2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7“3-oxo-butanoate d'éthyle ; le j spectre IR du produit est identique à celui du produit ‘ qui est préparé selon le point 1) .

I« * * » 27 EXEMPLE_2 6- ( 2-méthyl-I ,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-l-aza-bicyclo/3/2/07heptane-2-carboxylate de (p-nitrobenzyle) 0,050 g de tétraacétate de dirhodium 5 /Rh2(0Ac)^, 2THF7 est ajouté en plusieurs portions à une suspension à l'ébullition et soumise à une agitation,de 1,673 g (4,0 mmoles) de trans-2-diazo-4-/3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle dans 45 ml de benzène anhydre. Après 10 10 heures d'ébullition, la substance de départ a complètement réagi. Le mélange est refroidi, la substance séparée est dissoute dans du dichlorométhane et la solution est filtrée à travers un tampon de Cëlite. Le filtrat est évaporé sous vide, le résidu est mis en suspension 15 dans l'éther et la suspension est filtrée. On recueille 1,32 g (84,6 %) du composé recherché p.f. 167°C.

IIR (KBr) Î 1760, 1735 cm“1.

1H RMN : 6= 1,48 (s, 3H), 2,47 (dd, 1H, J =19 Hz, gern

Jvic = 8 Hz), 2,92 (dd, 1H, Jge,m = 19 Hz, Jyic = 8 Hz), 20 3,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,0-4,2 (m, 5H), 4,75 (ε, 1H), 5,30 (d, 2H, JAB = 14 Hz), 7,53 et 8,23 (d, 4H, JAß = 9 Hz) ppm.

La substance dé départ peut être préparée de la façon suivante : 25 a) un mélange de 2,92 g (8,0 mmoles) d'acide /trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-mëthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-az-étidinyl/-acétique, préparé selon le point i) de l'Exemple 1, 1,45 g (8,8 mmoles) de carbonyl- Îdiimidazole à 98 % et 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, 30 est agité à la température ambiante pendant 30 minutes, puis 2,20 g (8,8 mmoles de (p-nitrobenzyl)-malonate de :l magnésium sont ajoutés au mélange et l'agitation est j poursuivie à la température ambiante pendant 2 heures.

| Le mélange est évaporé à sec sous vide, le résidu est | 35 secoué avec un mélange de 150 ml de dichlorométhane et » r 28 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,5N et les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est extraite avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à deux reprises avec 25 ml d'une solu-5 tion aqueuse à 3 % de carbonate acide de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. On recueille 3,4 g (78 %) de trans-4-^1-^,4-diméthoxybenzyl) -3- (2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -4-OXO-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle.

10 IR (film) : 1740, 1730, 1710 cm-1.

b) 0,69 ml (5,0 mmoles) de triéthylamine et 0,99 g (5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solution agitée de 2,71 g (5,0 mmoles) de trans-4-^ï-(2,4-diméthoxy-benzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-15 3-oxo-butanoate de(p-nitrobenzyle) préparé selon le point a) ci-dessus,dans 15 ml d*acétonitrile anhydre avec refroidissement par de la glace. La solution est agitée pendant 3 heures, pendant lesquelles elle est laissée se réchauffer à la température ambiante. Ensuite, le mélange 20 est évaporé à sec et le résidu est traité dans une colonne de chromatographie (adsorbant : Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant;mélange 7:2 de benzène et d'acétone) . On recueille ainsi 2,7 g (80 %) de 2-diazo-4-/trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-mëthyl-l,3-dioxolan-25 2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de (p-nitro benzyle) ; p.f. : 45-46°C (acétone).

IR (KBr) : 2200, 1750, 1730, 1650 cm“1, c) Un mélange de 2,84 g (5,0 mmoles) de 2-diazo-4-/trans-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-30 2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butanoate de (p-nitro- benzyle) préparé selon le point b) ci-dessus, 5,4 g ! (20 mmoles) de peroxvdisulfate de potassium (K2S20g), 7,2 g (40 mmoles) de phosphate acide disodique monohydratë (Na2HP0^,H2O), 30 ml d'acétonitrile et 18 ml d'eau, est 35 porté à ébullition et agité pendant environ 10 heures. Le 29 > » f r mélange de réaction est ensuite refroidi, filtré et les phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des portions de 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques 5 sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant : Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant : mélange 7:2 de benzène et d'acétone) pour obtenir 0,67 g (32 %) de 10 2-diazo-4-^trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de(p-nitrobenzyle) ; p.f. : 163-164°C (éther-).

IR (KBr) : 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm"1.

1H RMN : δ = 1,41 (s, 3H), 2,98 (dd) et 3,44 (dd, 15 2H, J = 10 Hz et 4 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,83-4,15 (m, 5H), 5,36 (ε, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,54 (d) et 8,26 (d, 4H, AB, J = 9 Hz) ppm.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise 20 en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims (4)

1. 5. H ?, CH COCH 000¾ H,C - C -i-T 2 2 5 |_J (XV) 0<! %> dans laquelle î ----
2. 10 Y1 et Y2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, Q est un groupe alkyle en C1 ou un groupe benzyle substitué, et
3. 15 R' est un groupe détachable, protecteur du radical amido-, autre qu'un groupe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy- en C1 à 4. 8 °- Composé selon la Revendication 7, caractérisé 20 en ce qu'il s'agit du trans-4-^ï-(2,4-diméthoxybenzyl)- 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butanoate d'éthyle. 9°- Composé selon la Revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit du trans-4-/3=(2-méthyl-l,3-dioxolan-25 2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo- butanoate d'éthyle. 10°— Composé caractérisé par la formule générale (III) ci-après : 30 y2 H H cEpC0CKpC003 tx n _ n -S-—Ύ'' - \j î 1 r (m) O** \ Il E* î 35 î 34 % * * dans laquelle : i 12 Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal « ou un thioanalogue de celui-ci,
4. 5 Q . est un groupe alkyle en à ^ ou un groupe benzyle substitué, et R' est un groupe détachable protecteur du radical amido-, autre qu'un groupe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un 10 ou plusieurs substituants alcoxy- en Cj à 11°- Composé selon la Revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-/ï-(2,4-diméthoxy-benzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7- 3-oxo-butanoate d'éthyle. 15 12°- Composé selon la Revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans~73-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate d'éthyle. 13°- Composé selon la Revendication 10, caractérisé 20 en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-/ï-(2,4-diméthoxy-benzyl)-3- (2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle. 14°- Composé selon la Revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans“73-(2-méthyl-l,3-25 dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle. "f