FR2519003A1 - Procede pour la preparation de nouveaux composes bicycliques et composes ainsi obtenus - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A UN PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX COMPOSES BICYCLIQUES. DES COMPOSES BICYCLIQUES DE FORMULE GENERALE I SONT PREPARES DE TELLE SORTE QUE: A)UN COMPOSE DE FORMULE GENERALE V EST ACTIVE SUR LE GROUPE CARBOXY-, PUIS TRAITE AVEC UN SEL D'UN HEMIESTER MALONIQUE, DANS LEQUEL LE COMPOSANT ALCOOL EST UN (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention est relative à un procédé

de préparation de nouveaux composés bicycliques représen-

tés par la formule générale (I) ci-après: y y H H

% / O

H C o OCOOQ dans laquelle: y 1 et v 2 représentent un groupe detacnaole protecteur au radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et

Q est un groupe alkyle en C 1 5 ou un groupe ben-

zyle substitué.

Certains des composés représentés par la formule générale (I) constituent d'utiles inhibiteurs de la B-lactamase, d'autres sont d'intéressants intermédiaires

de la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues.

Les nouveaux composés de formule générale (I), ainsi qu'un autre procédé pour les préparer, sont protégés dans

une autre Demande de Brevet de la Demanderesse.

La thiénamycine, un antibiotique à large spectre

d'activité, a d'abord été préparée par voie microbiolo-

gique (Brevet Américain n 3 950 357 puis ensuite, par

synthèse chimique (Demande de Brevet Allemand n 2 751 597).

La présente invention a pour but de fournir une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaîne a-hydroxyéthyle latérale, ou une chaîne latérale qui peut être facilement convertie en groupe

a-hydroxyéthyle, sont formés simultanément dans la pre-

mière étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résul-

tant est converti alors en le produit final recherché.

On a constaté qu'en acylant un malonate de dialkyle dont le groupe amino est protégé, avec du dicétène, puis en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé azétidinone représenté par la formule générale (X) ci-après: I H 3 C c 5 yj(OO_) (X) R' contenant une chaîne a-acétyle latera e, qui peut être

utilise comme intermédiaire-clée dans la synthèse.

Dans la formule ci-dessus, R' représente un groupe

détachable protecteur du radical amido-, autre qu'un grou-

pe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' et Z est un groupe alkyle en C 1 à 5 ' Les nouveaux intermédiaires de formule générale (X) et leur préparation, sont décrits en détail dans la Demande de Brevet Hongrois antérieure de la Demanderesse n' 2262/80 La préparation de ces intermédiaires est également décrite dans les exemples de la présente invention. On a également observe, qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (X) en thiénamycine ou en ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaîne a-C-acétyle latérale par un groupe, en particulier un groupe cétal ou un thioanalogue

de celui-ci, qui peut être enlevé dans une étape ulté-

rieure de la synthèse L'éthylèneglycol ou un thioanalogue de celui-ci, comme le mercaptoéthanol,peut être appliqué de façon particulièrement préférée pour former un groupe éthylène-cétal ou hémithiocétal de protection Le composé résultant est représenté par la formule générale (IX) ci-après: yl y 2

H \ /(COOZ)2

O (Ix) R' o Y; et Y forment ensemble un groupe pour la protection temporaire de la partie carbonyle, de préférence un groupe éthylènecétal ou un thioanalogue de celui-ci et R' et Z sont tels que définis plus haut, et on le fait réagir alors avec un halogénure de métal alcalin-dans de la

pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl-

sulfoxyde aqueux pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VIII) ci-après: yl y 2 H H H 3 C C f 5 000 Z > CN

0 -1 _ (VZ

i 2 dans laquelle R', y 1 et y 2 et Z sont tels que définis

plus haut.

Le composé résultant de formule générale (VIII) est un mélange d'isomères cis et trans Les isomères peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou grâce à leurssolubilitésdifférentes L'isomère trans

séparé représenté par la formule générale (VII Ia) ci-

après,: y 2 H H O

H 5 C C

(Vilia)

peut -Ctre converti en l'acide trans-carboxvliaue renre-

senté par la formule qënérale (v II) ci-après: y 1 y 2 H

Y/Y H = COOH

T(VII)

0 R'

par hydrolyse Il est plus avantageux, cependant,de soumet-

tre le mélange isomère lui-même à l'hydrolyse, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul l'ester trans

se convertit en l'acide carboxylique respectif.

L'acide trans-carboxylique séparé de formule géné-

rale (VII) réagit d'abord avec un activateur pour le groupe carboxy-, puis avec du diazométhane et le composé résultant représenté par la formule (VI) ci-après:

2 I

y 1 H H y COCHN 2

HOC-C"

O k t(VI).

R, est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau pour obtenir un acide azétidinoac tique représenté par la formule générale (V) ciaprès: y 1 /y 2 H H

H C 00

HO-C 2 H H C H 2 COOH

_HOC C

R' qui peut être appliqué à titre de substance de départ

dans le procédé conforme à la présente invention.

Dans les formules générales (VII), (VI) et (V),

R', y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut.

Certains des nouveaux composés de formule géné-

rale (IX) sont décrits dans la Demande de Brevet Hon-

grois de la Demanderesse n 2263/80 Les autres compo-

sés de formule générale (IX) ainsi que les nouveaux composés de formules générales(VIII)à (V) sont décrits

en détail dans des Demandesde Brevet de la Demanderesse.

Les composés de formule générale (V) peuvent être

convertis en les produits finaux désirés de formule qéné-

rale (I) par deux méthodes.

Conformément à une méthode de la présente inven-

tion, on fait réagir un composé de formule générale (V) avec un sel d'un hémiester malonique et l'on traite le composé résultant de formule générale (IV) ci-après: l O Oy y 2 H H Hz C H 2 COCH 2 COOQ

H C,2

0 \ R'

o R', y, et v 2 sont tels rue définis -lus haut, avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire pour obtenir un composé de formule générale (III) ci-après: yl y 2

HC C H /CH 2 CNCOOQ

H 3 C ç 3 _ 2

O JJ _ i (III) \ R' o R', Q, Y et Y 2 sont tels que définis plus haut Les

composés de formules générales (IV) et (III) sont nou-

veaux, et compris également dans le cadre de la présente invention.

Conformément à l'autre méthode de la présente in-

vention, un composé de formule générale (V) est activé sur son groupe carboxy et amené ensuie à reagir avec un ester

diazoacétique, pour obtenir un composé de formule géné-

rale (III) Le groupe R' protecteur du composé résultant de formule (III) est alors éliminé et le composé résultant représenté par le formule générale (II) ci-après: y 1 y H H w CH 2 CON 2 C 00 Q (

O

1 2 H

o Q, Y 1 et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture de cycle pour obtenir le composé recherché

de formule générale (I).

Les composés représentés par les formules générales

(I) à (V) sont des mélanges racémiques.

A partir de ces considérations, la présente inven-

tion est relative à un procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle: y 1 et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué, selon lequel: a) un composé de formule générale (V) o y 1 et y 2

sont tels que définis plus haut et R' est un groupe déta-

chable protecteur du radical amidon, autre cue le groupe phényle,de

préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plu-

sieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' est activé sur le

groupe carboxy-, puis amené à réagir avec un sel d'hémiester malo-

nique, dans lequel le composant alcool est un alcool aliphatique en C 1 à 5 ou un alcool benzylique substitué; le composé résultant de formule générale (IV), o y 1, y 2 R' et Q sont tels que définis plus haut, est alors amené à réagir avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire,

puis le groupe R' protecteur du composé résultant de for-

mule générale (III) est éliminé et le composé résultant de formule générale (II) est soumis à une fermeture de cycle, de préférence, en présence d'un sel de rhodium, ou un composé de formule générale (IV), o Y 1, Y 2, R' et Q sont tels que définis plus haut,est amené à réagir avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire, puis le groupe protecteur R' du composé résultant de formule générale (<Il est éliminé et le composé résultant de formule générale (II) est soumis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou le groupe protecteur R' d'un composé de formule générale (III) o R', Q, Y 1 et Y 2 sont tels que définis plus haut, est éliminé et le composé résultant de formule générale (II) est soumis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou un composé de formule générale (II), o Q, Yi et

y 2 sont tels-que définis plus haut, est soumis à une fer-

meture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium; ou bien b) un composé de formule générale (V), ou R', Q. y 1 et Y 2 sont tels que définis plus haut, est activé sur son groupe carboxy et réagit ensuite avec un ester

diazoacétique, le groupe protecteur R' du composé résul-

tant de formule générale (III), o R', Q, Y et y 2 sont

tels que définis plus haut, est éliminé et le composé ré-

sultant de formule générale (II) o Q, Y et Y 2 sont tels

que définis plus haut, est soumis à une fermeture de cy-

cle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, et le composé résultant de formule générale (I)

est alors séparé.

Conformément à la méthode A) de la présente inven-

tion, un composé de formule générale (V) est d'abord

activé sur son groupe carboxy- Un quelconque agent acti-

vateur compatible vec le cycle $-lactame peut être uti-

lisé dans ce but, et, entre autres, le carbonyldiimidazole

s'avère particulièrement préférable.

Le composé activé réagit alors avec un sel d'un hémiester malonique, de préférence un sel de malonate

d'éthyle ou de(p-nitrobenzyle) malonate.

Le composé résultant de formule générale (IV) est alors traité, en présence, d'une amine tertiaire, par un azide sulfonique, de préférence du tosylazide, pour former un composé de formule générale (III), puis le groupe pro-

tecteur R' est éliminé du composé résultant.

Le groupe protecteur R' peut être enlevé par des méthodes oxydantes Lorsque le groupe diméthoxybenzyle protecteur

doit être éliminé, on applique un composé de type peroxy-

disulfate, de préférence le peroxydisulfate de potassium

o, de sodium (K 25208 ou Na 25208) à titre d'agent oxydant.

La réaction est réalisée en présence d'eau et d'un sol-

vant organique et le mélange est tamponné à p H = 7.

Lorsqu'un groupe méthophényle protecteur doit être éliminé, on préfère appliquer un sel de cérium (IV)

à titre d'agent oxydant, en présence d'un acide Une solu-

tion de nitrate de cériun-amxonium dans de l'acide sulfu-

rique aqueux dilué s'avère convenir particulièrement dans ce but L'oxydation est effectuée en présence d'un

solvant organique.

Dans l'étape finale de la synthèse, le composé ré-

sultant de formule générale (II) est soumis à une ferme-

ture de cycle Cette réaction est réalisée dans un solvant inerte, avec chauffage, en présence d'un sel de rhodium, de préférence le tétraacétate de dirhodium Le produit est séparé du mélange réactionnel, de préférence par

évaporation -

Conformément à la méthode B) de la présente inven-

tion, un composé de formule générale (V) est d'abord ac-

tivé sur le groupe carboxy avec un activateur compatible avec le cycle $lactame Des activateurs qui forment des

chlorures d'acyle s'avèrent particulièrement avantageux.

Le oeposé activé est alors amené à réagir avec un ester diazoacétique, de préférence avec du diazoacétate d'éthyle Le composé résultant de formule générale (III) est ensuite converti enle produit final recherché de formule

générale (I) de la façon décrite plus haut.

Parmi les composés représentés par la formule géné-

rale (I), ceux dans lesquels Q est un groupe benzyle substitué peuvent être convertis en thiénamycine ou en un ana- logue de celle-ci, de la façon illustrée par le schéma (A): Schéma (A) y 1 y 2 H H H CH

HOC -&

1 O-a cyl 8 tion 2 + mnercaptan 3 formation de sel Y y-2 H H'

H 3 C CXSR"

3 O O Coo Qs Dans les formules ci-dessus, y 1 et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou benzyle substitué, Q' est un groupe alkyie en Cl à,' un groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est

un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthyle.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle

Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 sont actifs pharmaceu-

tiquement.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront

de la description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-

ment de description qui va suivre, qui se réfère à des

exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem-

ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne

constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1

6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-

azabicyclo/3,2,07 heptane-2-carboxylate d'éthyle Du tétraacétate de dirhodium L Rh 2 (O Ac)4,2THF 7 est ajouté à une solution bouillante de 1, 245 g ( 4,0 mmoles)

de 2-diazo-4-Ltrans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-

oxo-2-azétidiny 17-3-oxo-butanoate d'éthyle dans 10 ml de

benzène, par petites portions, jusqu'à ce que la suiibs-

tance de départ ait complètement réagi (cela demande en-

viron 0,03 g du sel de rhodium) Le mélange réactionnel est filtré à travers un tampon de Célite et le filtrat est évaporé Le résidu cristallise au repos On recueille

ainsi 1,13 g ( 100 %) du produit recherché; p f: 109 C.

IR (K Br): 1750, 1735 cm 1.

1 H RMN: 6 = 1,30 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 3 H,) 2,41 (dd, 1 H, Jgem = 19,5 Hz, Jvic = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1 H, Jgem = 19,5 Hz, Jvic = 7,0 Hz), 3,43 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 3,97-4,20 (m, 5 H), 4,24 (q, 2 H, J = 7,4 Hz), 4,63 (t, 1 H,

J = 0,6 Hz) ppm.

La substance de départ peut être ainsi préparée à partir d'un composé portant un groupe 2,4-diméthoxybenzyle protecteur, co::e suit:

a) Un mélange de 109,8 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimétho-

xybenzaldéhyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g ( 0,33 mole)

d'hydrure borosodique.

il Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est

extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther.

Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml ( 0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé-dans 150 ml d'éthanol Le produit brut résultant ( 210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol

et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-

amino-mnalonate de diéthyle; p f: 62-63 C (éthanol).

IR (K Br): 1750/1725 cm -1, d.

b) 61,7 a ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimétho-

xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) décrit plus haut,sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol sous pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de

catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le cata-

lyseur est filtré et le filtrat est évaporé On recueille 47,1 g ( 97 %) de ( 2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique Le chlorhydrate fond à 122-124 C après recristallisation dans l'acétat E d'éthyle. Analyse: Valeurs calculées pour C 16 H 24 CINO 6 ( 361,82): C: 53,11 %; H: 6,69 %, Cl: 9/80 %; N: 3 y 87 %; " trouvées:

C: 52,51 %, H: 6 f 77 %, Cl: 10; 30 %; N: 4,09 %.

IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-1.

1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,3 (t, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,21 (q, 4 H), 6/20 (s, 2 H), 6; 4-6,6 (m, 2 H) + 7; 3-7; 55

(m, 1 H), 7; 7 (large s, 1 H) ppm.

c) Un mélange de 39,6 g ( 0,122 mole)de ( 2,4-diméthoxy- benzylamino)malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-dessus, 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g t 11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure L' a c i d e acétique glacial est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau La substance cristalline résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole On recueille

29,6 g ( 60 %) de N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl-

5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son

tautomère,p f: 106-107 C.

Analyse: Valeurscaleulées pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43):

C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %;

, " trouvées:

C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.

-1 IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 1 (t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,,% 3 H), 2 8 (" O 1 H), 2 65 (large s, 2 H), 3 75 (s, 6 H), 3.8-4 15 (m, 4 H), 6 7 (large s, 2 H), 6 25-6 45 (m) + 7 0-7 25

(m, 3 H) ppm.

d) On met 20,5 g ( 50 mmoles) du produit préparé de

la façon décrite dans le point c) ci-dessus en sus-

pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément une solution de 3,45 g ( 150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g ( 50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans

ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml

d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés.

La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de

2-propanol On obtient: 10 9 g ( 54 %) de 3-acétyl-1-( 2,4-

diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de

diéthyle; p f: 84-85 C ( 2-propanol).

Analyse: Valeurscalculées pour C 20 H 25 NO 8 1407 41):

C: 58 96 %, H: 6 19 %, N: 3 44 %;

" trouvées:

C: 58 99 %, H: 6 04 %, N: 3 57 %.

1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 12 (t, 3 H), 1 21 (t, 3 H), 2 31 (s, 3 H), 3 76 (s, 6 H), 3 8-3 4 (m, 4 H), 4 53 (d, 1 H), 4 63

(d, 1 H), 4 69 (s, 1 H), 6 3-6 4 (m, 2 H) + 7 07 (d, 1 H) ppm.

e) On ajoute goutte à goutte 179 ml ( 206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution vigoureusement agitée de 179 g ( 0,484 mole) de

3-acétyl-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-

dicarboxylate de, diéthyle et 107 ml ( 120 g, 1,936 mole) d'éthylèneglycol dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis q u ' u N r e f r o i d i S S e m e N t par de l'eau glacée est assuré Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps Ensuite, on ajoute lentement 415 g ( 1,452 mole) de Na CO 3, 10 H 20 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant minutes Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eauet les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique La phase éthérée est séchée sur

du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé.

Le résidu est additionné de 33,9 g ( 0,58 mole) de chlorure de sodium, 17, 4 ml ( 0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl

sulfoxyde et le mélange est agité sur un bain d'huile à 180 C.

Le progrès de le réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant

révélateur: mélange 6:4 de benzene et d'acétate d'éthyle).

A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique lessolutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est évàaoré à un volume final d'environ 200 ml Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée

et fournit 59 g ( 35 %) de trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-

3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate

d'éthyle; P f: 95 C.

f) UN mélange de 0,5 g ( 1,2 mmol 'de 3-acétyl-

l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g ( 3,6 mmoles) de mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et

le produit est séparé du filtrat par chromatographie prépa-

rative sur couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF 254 + 366,

mélange révélateur: mélange 8:2 de toluène et d'acétone.

On obtient:

0.30 g ( 53 %) de 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-

( 2-méthyl- 11,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-

dicarboxylate de diéthyleo H RMN (CDC 13): 6 = 0 8-1 55 (m, 6 H), 1.72 + 1 77 (d, 3 H), 2 9 -3 4 (m, 2 H), 3 75 (s, 6 H),

4.0-5 0 (m, 9 H), 6 4 (m, 2 H) + 7 1 (d, 1 H) ppm.

g) Une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de

41,2 g ( 0 109 mole) de trans-1-( 2,4-dim&thoxybenzyl)-3-( 2-

méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthy préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau-glacée et l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 20 minutes) On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis

deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane.

Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées

sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.

Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g ( 92 %)

d'acide trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique; p f:

117-118 C (toluène).

Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 7 ( 351 35):

*C: 58 11 %, H: 6 03 %, N: 3 99 %;

Valeus trouvées:

C: 58 17 %, H: 6 30 %, N: 4 24 %

-1 IR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 39 (s, 3 H), 3 50 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 77 (s, 3 H), 3 79 (s,3 H), 3 86 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3.96 (m, 4 H), 4 21 + 4 56 (d, 2 H, JAB= 15 Hz), 6 44

(m, 2 H)+ 7 15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7 58 (large s, 1 H)ppm.

h) 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthyl amine sont

ajoutés à une solution de 17 6 g ( 50 mmoles) d'acide trans-

l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-

4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ,0 ml ( 52,5 mmoles) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace Le mélange est refroidi à -15 C, agité à cette température pendant 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à la même température sous atmosphère d'argon Une solution de mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique froid est ajoutée au filtrat Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures d'agitation, évaporé à sec Le résidu brun épais est dissous

dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chroma-

tographie sur colonne (adsorbant: 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0, 200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène

et d'acétone' On recueille: 12 0 g ( 64 %) de trans-4-

(diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.

Analyse: Valeur calculées pour C 18 H 21 N 306 ( 375 37):

C:57 59 %, H: 5 64 %;

Valeurs trouvées C:57 78 %, H: 5 39 %.

-1

IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm 1.

i) Un mélange de 2,25 g ( 6 mmoles) de trans-4-

(diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl- 11,3-

dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point h) ci-

dessus, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures, avec une lampe à mercure à hautepression (HPX 125), plongée dans un réacteur en Pyrex, sous atmosphère d'argon La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrat est dilué avec de l'eau à 130 ml On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et le mélange alcalin est lavé à trois

reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane.

Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée à p H = 2 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux concentré La solution acide est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium;filtrés et le filtrat est évaporé à eec Le résidu est cristallisé dans l'éther On recueille

1,82 g ( 83 %) d'acide Ltrans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-

( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 117-acétiaue

p.f: 124 C (éther).

Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365,37):

C:59 17 %, H: 6 34 %, N: 3 83 %; Valeurstrouvées C:59 22 %, H: 6 49 %, N: 4 07 %.

IR (K Br): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm.

j) On ajoute 0,364 g ( 2,2 mmoles-de carbonyl-

dimidazole & 98 %,à une solution de 0,730 g( 2 immoles) d'acide /trans-1-

( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -

4-oxo-2-azêtidiny 17-acétique,préparé selon le point i) ci-dessus, dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange pendant 20 minutes Cette solution est additionnée de 0,315 g ( 2,2 miroles) du sel de magnésium de malonate de monoéthyle et agitée pendant 2 heures Le mélange de réaction est évaporé, le résidu est secoué avec un mélange de 40 ml de dichlorométhane et 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,5 N, puis les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite avec

ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réu-

nies, lavées à deux reprises avec des portions de 10 ml

d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate de sodium, sé-

chées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat

est évaporé On obtient 0,41 g ( 47 %)de trans-4-/_-( 2,4-

diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-

az-étidinyl 7-3-oxo-butanoate d'éthyle.

251900 3.

IR (film): 1750, 1740, 1720 cm-1.

1 H RMN (CDC 13): = 1,26 (t, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 2,2-3,3 (m, 5 H), 3,654,45 (m, 14 H), 6,25-6,6 et

7,05-7,25 (m, 3 H) ppm.

k) 0,69 ml ( 5,0 mmoles) de triéthylamine et 0,986 g ( 5,0 mmoles) de tosylazide sont ajoutés à une

solution de 2,177 g ( 5,0 mmoles) de trans-4-1 l-( 2,4-

diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-

2-azétidiny 17-3-oxo-butanoate d'éthyle, préparé selon le point j) décrit plus haut, dans 15 ml d'acétonitrile anhydre sous refroidissement de glace La solution est

agitée pendant 3 heures, tout en étant laissée se réchauf-

fer à la température ambiante Ensuite, la solution est

évaporée à sec et le résidu est traité par chromatogra-

phie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 1:3 de benzene et

d'acétone) On obtient 1,41 g ( 61 %) de 2-diazo-4-trans-

LT-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-

4-oxo-2-azétidinyi 7-3-oxo-butanoate d'éthyle.

1) 5,4 g ( 20 mmles) de peroxydisulfate de potassiu(K 25208), 7,2 g ( 40 mmoles)de phosphate acide disodique monchydraté(Na 2 HPO 4,H 20) et 18 nml d'eau,sont ajoutés à une solution de 2,340 g( 5,0 moles) du

2-diazo-4-trans-/1 ( 2,4-diméthoxybzyl) -3 ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-

yl)-4 2-az-étidiny 17-3-ox-butanoate d'éthyle préparé selon le point k décrit plus haut,dans 30 ml d'acétonitrile et le mélange est

porté à ébullition pendant 10 heures Le mélange de réaction est re-

froidi, filtré et les deux_ phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite trois fois avec des portions de 10 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60,

0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:3 de ben-

zène et d'acétone) pour obtenir 0,56 g ( 36 %) de 2-diazo-

4-trans-t 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-

3-oxo-butanoate d'éthyle.

-1 IR (film): 3280, 2160, 1760, 1720, 1640 cm m) Le produit obtenu dans le point k) ci-dessus peut aussi être préparé conformément à la méthode B) de l'invention, selon la procédure suivante: On ajoute une goutte de diméthylformamide et

0,37 ml ( 5,0 mmoles) de chlorure de thionyle à une solu-

tion agitée de 1,830 g ( 5,0 mmoles) d'acide Ztrans-1-

( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-

4-oxo-2-azétidiny 17-acétique préparé selon le point i)

ci-dessus, dans 10 ml de dichlorométhane tout en refroi-

dissant avec de la glace On ajoute alors 1,7 ml de

diazoacétate d'éthyle au mélange et l'on poursuit l'agi-

tation à la température ambiante pendant 24 heures La solution foncéeest évaporée et le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzene et d'acétate) On obtient 0,17 g ( 7,3 %) de

2-diazo-4-trans-Li-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-

1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-oxo-butanoate

d'éthyle Le spectre IR de ce composé est indiqué ci-

après: IR (film): 2160, 1750, 1720, 1640 cm La substance de départ de l'Exemple 1 peut aussi être préparée à partir d'un composé dans lequel R' est

un groupe 4-méthoxyphényle protecteur, selon la procé-

dure suivante: A) Un mélange de 24,6 g ( 0,2 mole) de 4-méthoxyanil et 23, 9 g ( 17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité à la température ambiante pendant 2 jours La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique La liqueur-mèr E est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué On obtient 13 /2 g( 47 %) de ( 4-méthoxyanilino)

-malonate de diéthyle: p f: 64-65 WC (éthanol).

Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 19 NO 5 ( 281 31):

C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4; 99 %;

Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6 j 97 %, N: 5,25 %.

-1 IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 H RMN (CD C 13): 6 = 1 23 (t, 6 H, J = 7 2 Hz), 3 67 (s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J = 72 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4; 1- 425 (large

s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6/73 ( 2 H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.

B) Un mélange de 11,2 g ( 0,04 mole) de ( 4-méthoxy-

anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point A) décrit plus haut, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide

est filtré et séparé On recueille 10 5 g ( 72 %) de 1-( 4-

méthoxyphényl)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-

dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f:

136-137 C (acétate d'éthyle).

Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365; 38):

C: 59/17 %, H: 6,39 % N: 3/83 %;

Valeurs trouvées C: 58 98 %, H: 6 90 %, N: 4 04 %.

IR (K Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 07 (t, 3 H, J= 7 2 Hz), 1 28 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 58 (s, 3 H), 2 76 (s,2 H), 3 64 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4 1 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 27 (q, 2 H, J = 7 2 Hz),

6 7 ( 2 H) + 7 0 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

C) 9,1 g ( 0 025 mole)de 1-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy -3-méthyl-5-oxo-2, 2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point B) décrit plus haut, sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitéE et refroidie avec de la glace Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétic glacial sont ajoutés La phase éthérée est séparée et la

phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por-

tions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec du

2-propanol pour obtenir 6 2 g ( 68 %) de 3-acétyl-1 l-( 4-métho-

xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle

cristallin; p f: 70-71 C (éthanol).

Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 21 NO 7 ( 363 38):

C: 59 50 %, H: 5 82 %, N: 3 85 %;

Valeurs trouvées C: 59 04 %, H: 5 84 %, N: 4 08 %, IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 20 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 22 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 2 33 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 4 17 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 19 (q 2 H, J = 7 2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6 7

( 2 H) + 7 31 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

D) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acétyl-1-( 4-méthoxyphényl) 4-oxo-2,2azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point C) décrit plus haut, sont dissous dans 20 ml de

dioxane anhydre et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,U 66 m Dle) d'thylyeneglycol.

On ajoute goutte à goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,G 5 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à troi reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g ( 89 %)de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin;

p.f: 82-83 C (éthanol).

Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 25 NO 8 ( 407 43):

C: 58 96 %, H: 6 18 %, N: 3 44 %;

Valeurs trouvées C: 58 70 %, H: 5 68 %, N: 3 63 %.

-1 IR (K Br): 1740 cm (large) H RMN (CDC 13): 6 = 1 17 (t, 3 H, J = 7 2 Hz); 1.26 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 5 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 3 9 (m, 4 H), 4 2 (m, 5 H), 6 67 ( 2 H) + 7 34 ( 2 H, AA' BB', J =

_ 9 Hz) ppm.

E) 11 g ( 0,0245 mole) de 3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan -

2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point D) décrit plus haut, sont dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g ( 0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0, 9 ml ( 0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175 C jusqu'à achèvement de la réaction Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: melange 6:4 ae

benzène et d'acétate d'éthyle).

Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solu-

tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les

phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magné-

sium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux résultant, pesant 6 g, est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96 %, puis additionné d'une solution de 0,72 g ( 0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement par de l'eau glacée Le mélange est agité pendant 0,5 heure, puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentr aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est

évaporé Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène.

On recueille 4 g ( 54 %) d'acide trans-3-( 2-méthyl-l,3-dioxoli

-2-yl)-l-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique.

Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 6 ( 307 32):

C: 58 63 %, H: 5 57 %, N: 4 56 %;

Valeurs trouvées C: 58 40 %, H: 5 80 %, N: 4 66 %.

IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large) cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3 H), 3 7 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 76 (s, 3 H), 4 0 (m, 4 H), 4 38 (d, 1 H, J = 2 5 Hz),

6,82 ( 2 H) + 7 26 ( 2 H, AA' BB', J = 9 5 Hz), 9 2 (s, 1 H) ppm.

i) 1,11 g ( 1 56 ml, 0 011 mole) de triéthyl amine anhvdre, est ajouté à une solution de 3 g ( 0,01 mole) d'un composé préparé selon le point E) ci-dessus, d a N s ml de tétrahydrofurane anhydre La-solution est refroidie à -150 C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g ( 1,06 ml, 0, 011 mole) de chloroformate d'éthyle,sous agitation Apres

20 minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos-

phère d'azote et une solution de 4,8 g ( 0,025 mole) de diazométhane dans de l'éther diéthylique est ajoutée au

filtrat à la température ambiante Après 2 heures d'agi-

tation, l'excès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide Le résidu huileux cristallise lentement On obtient 3 g ( 90 %) de trans-4-rdiazoacétyl)-3-( 2-méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -1-( 4-méthoxyphényl)-2-azétidinone; p f: 95-969 C

(benzene et éther).

-1 IR (K Br): 2200, 1760, 1640 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3 51 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 75 (s, 3 H), 4 05 (m, 4 H), 4 31 (d, 1 H J = 2.6 Hz), 5 47 (s, 1 H), 6 85 ( 2 H) + 7 30 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

3) 3 t 3 g ( O 01 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-3-

( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-2-azé-

tidinone préparée selon le point F) decrit plus haut, sont dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofurane Le mélange est irradié avec une lampe à

mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmos-

phère d'azote (la réaction est réalisée à la température

ambiante) et le progrès de la réaction est suivi par chro-

matographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 7:1 de benzene et d'acétone} Lorsque la réaction est terminée, le tétrahydroz furane est distillé sous vide, le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à H = 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat

est évaporé On obtient 1,6 g ( 50 %) d'acide útrans-3-

( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-

2-azétidinylj -acétique.

7 nalyse: Valeurs calculées nour C 16 H 19 NO 6 ( 321 33):

C: 59 80 %, H: 5 96 %, N: 4 36 %,

Valeurs trouvées C: 59 60 %, H: 5 76 %, N: 4 08 %.

-1 (R <film): 3500-2500, 1760-1700 cm

H) On dissout 0,4 g ( 1,24 mmoles) d'acide Ztrans-

3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl-4-oxo-

2-az-étidiny 17-acétique préparé selon le point G) décrit plus haut, dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre et on y ajoute 0,22 g ( 1,36 mmoles) de carbonyldiimidazole Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant environ une heure Lorsque le dégagement de gaz

s'arrête, on ajoute 0,196 g ( 1,36 mmole) du sel de magné-

sium du malonate de monoéthyle et l'on poursuit l'agita-

tion pendant une heure La solution est évaporée, le rési-

du est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et la solu-

tion est lavée avec 25 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique

2 N La phase aqueuse est extraite avec 25 ml de dichlorométhane.

Les phases organiques sont réunies, lavées à deux repri-

ses avec des portions de 20 ml d'une solution aqueuse à % de carbonate acide de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé On

obtient 0,3 g( 62 %)de trans-4 3-( 2-n-ethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-

( 4-mnéthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-ox-butanoate d' éthyle.

Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 25 NO 7 ( 391,42):

C: 61,37 %, H: 6,44 %, N: 3,58 %;

Valeurs trouvées C: 61,20 %, H: 6,59 %, N: 3,72 %.

-1 IR (film):1750 cm I) 0,28 g ( 1,44 mmole) de tosyl azide et 0,2 ml ( 1, 44 moles) de triéthylamine anhydre sont ajoutés à une

solution agitée de 0,5 g ( 1,44 mmoles) du composé pré-

paré selon le point H) décrit plus haut, dans 6 ml d'acétonitrile anhydre, avec refroidissement par de la glace ou de l'eau Le progrès de la reaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant revélateur: mélange

7:3 de benzène et d'acétone) Apres deux heures d'agita-

tion à la température ambiante, le m ë 1 a N g e e S t é v a p o r é, 1 e r é S i d u e S t d i S S o u s

dans 40 ml de dichlorométhane et la solution est lavée jus-

qu'à ce qu'elle soit débarrassée de l'acide,avec 10 ml d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de potassium, puis avec ml d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est purifié par chromatographie préparative sur couche

mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF 254 + 366, solvant révé-

lateur: mélange 7:3 de benzène et d'acétone) On obtient

0,25 g ( 36 %) de 2-diazo-4-trans-L 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-l-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-oxo-buta-

noate d'éthyle; p f: 131-132 C (éther).

Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 23 N 307 ( 417,41):

C: 57,55 %, H: 5,55 %, N: 10,07 %;

Valeurs trouvées C: 57,56 %, H: 5,80 %, N: 10,08 %.

IR (K Br): 2200, 1740, 1710, 1640 cm 1.

J) On dissout 0,45 g ( 0,106 mmole) du composé préparé selon le point I) décrit plus haut, dans 4,5 ml

d'acétone et on ajoute goutte-à-goutte à la solution agi-

tée, une solution de 1,5 g ( 2,7 mmoles) de nitrate de cé-

rium ammonium dans 4,5 ml d'acide sulfurique aqueux

à 5 % Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minu-

tes supplémentaires, puis la solution jaune est neutra-

lisée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide

de sodium, puis on extraità trois reprises avec des por-

tions de 10 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est purifié de la façon indiquée dans le point I) précédent On obtient

0,10 g ( 27 %) de 2-diazo-trans-4-L 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-oxo-butanoate d'éthyle; le spectre IR du produit est identique à celui du produit

qui est préparé selon le point 1).

EXEMPLE 2

6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-aza-

bicyclo/3,2,07 heptane-2-carboxylate de (p-nitrobenzyle) 0,050 g de tétraacétate de dirhodium Z Rh 2 (O Ac)4, 2THF 7 est ajouté en plusieurs portions à une suspension à l'ébullition et soumise à une agitation,de

1,673 g ( 4,0 mmoles) de trans-2-diazo-4-/3-( 2-méthyl-

1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle dans 45 ml de benzene anhydre Apres 10

heures d'ébullition, la substance de départ a complète-

ment réagi Le mélange est refroidi, la substance sépa-

rée est dissoute dans du dichlorométhane et la solution est filtrée à travers un tampon de Célite Le filtrat est évaporé sous vide, le résidu est mis en suspension dans l'éther et la suspension est filtrée On recueille

1,32 g ( 84,6 %) du composé recherché; p f 167 C.

-1 IR (K Br): 1760, 1735 cm 1 1 H RMN: d= 1,48 (s, 3 H), 2,47 (dd, 1 H, J = 19 Hz, gem Jvic = 8 Hz), 2,92 (dd, 1 H, Jgem = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 3, 46 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 4,0-4,2 (m, 5 H), 4,75 (s, 1 H), ,30 (d, 2 H, JAB = 14 Hz), 7,53 et 8,23 (d, 4 H, JAB = 9 Hz) ppm. La substance dé départ peut être préparée de la façon suivante: a) un mélange de 2,92 g ( 8,0 mmoles) d'acide

Ztrans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-az-étidiny 17-acétique, préparé selon le

point i) de l'Exemple 1, 1,45 g ( 8,8 mmoles) de carbonyl-

diimidazole à 98 % et 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, est agité à la température ambiante pendant 30 minutes, puis 2,20 g ( 8,8 mmoles de (pnitrobenzyl)-malonate de magnésium sont ajoutés au mélange et l'agitation est

poursuivie à la température ambiante pendant 2 heures.

Le mélange est évaporé à sec sous vide, le résidu est secoué avec un mélange de 150 ml de dichlorométhane et ml d'acide chlorhydrique aqueux 0, 5 N et les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite avec 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont

réunies, lavées à deux reprises avec 25 ml d'une solu-

tion aqueuse à 3 % de carbonate acide de sodium, sé- chées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat

est évaporé On recueille 3,4 g ( 78 %) de trans-4-1 T-2,4-

diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-

azétidiny 17-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle.

-1 IR (film): 1740, 1730, 1710 cm b) 0,69 ml ( 5,0 mmoles) de triéthylamine et 0,99 g ( 5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solution

agitée de 2,71 g ( 5,0 mmoles) de trans-4-Z 1-( 2,4-diméthoxy-

benzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyi 7-

3-oxo-butanoate de(p-nitrobenzyle) préparé selon le point a) ci-dessus, dans 15 ml d'acétonitrile anhydre avec refroidissement par de la glace La solution est agitée pendant 3 heures, pendant lesquelles elle est laissée se réchauffer à la température ambiante Ensuite, le mélange est évaporé à sec et le résidu est traité dans une colonne de chromatographie (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,063 à

0,200 mm, agent éluant:mélange 7:2 de benzene et d'acé-

tone) On recueille ainsi 2,7 g ( 80 %) de 2-diazo-4-

Ztrans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-oxo-butanoate de (p-nitro-

benzyle); p f: 45-46 C (acétone).

-1 IR (K Br): 2200, 1750, 1730, 1650 cm

c) Un mélange de 2,84 g ( 5,0 mmoles) de 2-diazo-4-

Ztrans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de (p-nitro-

benzyle) préparé selon le point b) ci-dessus, 5,4 g ( 20 mmoles) de peroxydisulfate de potassium (K 25208), 7,2 g ( 40 mmoles) de phosphate acide disodique monohydraté (Na 2 HPO 4,H 20), 30 ml d'acëtonitrile et 18 ml d'eau, est porté à ébullition et agité pendant environ 10 heures Le mélange de réaction est ensuite refroidi, filtré et les phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre La

phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por-

tions de 10 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées

et le filtrat est évaporé Le résidu est traité par chroma-

tographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60,

0 = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de ben-

zène et d'acétone) pour obtenir 0,67 g ( 32 %) de

2-diazo-4-Ztrans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-

azétidiny 17-3-oxo-butanoate de(p-nitrobenzyle);

p.f: 163-164 C (éther).

-1 IR (K Br): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm 1 H RMN: = 1,41 (s, 3 H), 2, 98 (dd) et 3,44 (dd, 2 H, J = 10 Hz et 4 Hz), 3,18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 3,83-4,15 (m, 5 H), 5,36 (s, 2 H), 6,0 (s, 1 H), 7,54 (d)

et 8,26 (d, 4 H, AB, J = 9 Hz) ppm.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-

tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse

au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'es-

prit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre,

ni de la portée, de la présente invention.

Claims (11)

REVENDICATIONS

1 Procédé pour la préparation d'un composé repré-

senté par la formule générale (I) ci-après: y 1 y 2

H 3 C C-

H H e 0 o CO Oq (i)

dans laquelle:.

y 1 et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et Q est un groupe alkyle en C à 5 ou un groupe benz substitué, caractérisé en ce que: a) un composé de formule générale (V) ci-après: y N/ H H CH 2 COOH

H 3 CO-O

\ R' (v) yle

1 2

o Y et Y sont tels que définis plus haut et R' est un gronpe détachable protecteur du radical amido autre qu'un groupe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' est activé sur le groupe carboxy et amené à réagir avec un sel d'un

hémiester malonique, o le composant alcool est un al-

cool aliphatique en C 1 à 5 ou un alcool benzylique subs-

titué, le composé résultant de formule générale (IV) ci-

après: y 1 y 2 HO-C- -

H H

CH 2 COCH 2 COOQ

(IV) o Y 1, Y 2, R' et Q sont tels que définis plus haut, est amené à réagir avec un azide sulfonique en présence d'une amine

tertiaire, puis le groupe protecteur R' du composé résul-

tant de formule générale (III) ci-après: yl y 2 H H C -CX CH 2 co CN 20 OOQ

X (III)

o y 1 Y 2 R' et Q sont tels que définis plus haut, est éliminé, et le composé résultant de formule générale (Il) ci-après: y y 2 H H CH 2 CO Ce I 2 COOQ 3 Ji r A 1 H (Il)

o Q, Y 1 et Y 2 sont tels que définis plus haut, est sou-

mis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou 1 2 un composé de formule générale (IV), o Y, Y R' et Q sont tels que définis plus haut, est amené à réagir avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire, puis le groupe protecteur R' du composé résultant de formule générale (III), o R', Q Y et Y sont tels que définis plus haut, est éliminé, et le composé résultant de formule générale (II), dans laquelle Q Yl et Y 2 sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou

le groupe protecteur d'un composé de formule géné-

rale (III) o R', Q, Y 1 et Y 2 sont tels que définis plus

haut, est éliminé et le composé résultant de formule géné-

rale (II) o Q, Yl et y 2 sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou un composé de formule générale (II), o Q, Y et

y 2 sont tels que définis plus haut, est soumis à une fer-

meture de cycle de préférence en présence d'un sel de rhodium; ou bien b) un composé de formule générale (V) o R', Q, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, est activé sur

son groupe carboxy-, puis amené à réagir avec un ester diazo-

acétique, le groupe protecteur R' du produit résultant de formule générale (III) o R', Q, Y 1 et y 2 sont tels

que définis plus haut, est éliminé et le composé résul-

tant de formule générale {II) o Q, Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, et le produit final résultant de formule générale

(I) est séparé.

2 Procédé selon la Revendication 1, caractérisé

en ce que le sel de magnésium du malonate d'éthyle ou le sel de magnésium du malonate de p-nitrobenzyle, est

utilisé comme sel d'un hémiester malonique.

3 Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le diazoacétate d'éthyle est utilisé en tant

qu'ester diazoacétique.

4 Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que du tosyl azide est mis en oeuvre en tant qu'azide sulfonique. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que du tétraacétate de dirhodium est mis en oeuvre

en tant cue sel de rhodium.

6 Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R' est un groupe 2,4-diméthoxybenzyle, il est enlevé avec un composé du type peroxydisulfate,

tandis que dans le cas o R' est un groupe 4-méthoxy-

phényle, il est éliminé avec un sel cérique en présence

d'un acide.

7 ? Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (IV) ci-après: y H H CH COCH COOQ

H C C 2 2

3 l (IV) 0 N h R. dans laquelle: y 1 et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué, et R' est un groupe détachable, protecteur du radical

amido-, autre qu'un groupe phényle, de préfé-

rence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' 8 Composé selon la Revendication 7, caractérisé

en ce qu'il s'agit du trans-4-Zl-( 2,4-diméthoxybenzyl)-

3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-

oxo-butanoate d'éthyle.

9 Composé selon la Revendication 7, caractérisé

en ce qu'il s'agit du trans-4-LZ 3-=( 2-méthyl-l,3-dioxolan-

2-yl)-l-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-oxo-

butanoate d'éthyle.

l O Composé caractérisé par la formule générale (III) ci-après: y 1 y 2 y y H H CH 2 CO Co 2 CO O Q H C

H 3 C C R'

08 \

RI dans laquelle: y 1 et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué, et R' est un groupe détachable protecteur du radical

amido-, autre qu'un groupe phényle, de préfé-

rence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' 11 Composé selon la Revendication 10, caractérisé

en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-Zl-( 2,4-diméthoxy-

benzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl 7-

3-oxo-butanoate d'éthyle.

12 Composé selon la Revendication 10, caractérisé

en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-L 3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl/-

3-oxo-butanoate d'éthyle.

13 Composé selon la Revendication 10, caractérisé

en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-Zi-( 2,4-diméthoxy-

benzy>-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-

3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle.

14 Composé selon la Revendication 10, caractérisé

en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-Z 3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidiny 17-3-

oxo-butanoate de p-nitrobenzyle.