NL8205066A - Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8205066A NL8205066A NL8205066A NL8205066A NL8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- oxo
- group
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
................ . 1 ! “ —----- . .............................
:*Slf N/31.266-Kp/Pf/cs > ‘ - 1 -
Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij 5 voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan staan, en Q een Cj^-alkvlgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is.
Enige van de verbindingen met de algemene formule 1 10 zijn nuttige inhibitoren van $-lactamase, andere zijn waarde-volle tussenproducten voor de synthese van thienamycine en thienamycineanalogen. De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 en een andere werkwijze voor de bereiding ervan worden tevens beschreven in een samenhangende octrooiaanvrage.
15 Thienamycine, een antibioticum met breed activiteits- spectrum, werd de eerste maal langs microbiologische weg bereid (Amerikaans octrooischrift No. 3.950.357) en later door chemische synthese (Duitse octrooiaanvrage No. 2.751.597).
Ons doel was een nieuwe route te verschaffen voor de 20 synthese van thienamycine en zijn analogen, waarbij het azethi-dinonskelet en de β-hydroxyethylzijketen, of een zijketen, die eenvoudig kan worden omgezet in een α-hydroxyethylgroep, tegelijkertijd in een vroeg stadium van de synthese worden gevormd, en de verkregen sleuteltussenverbinding daarop wordt omgezet 25 in het gewenste eindproduct.
Gevonden werd, dat, wanneer een dialkyl(beschermd-amino)malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen geacyleerde product tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de 30 algemene formule 10 van het formuleblad, bevattende een a-ace-tyl-zijketen wordt verkregen, die gebruikt kan worden als sleuteltussenproduct in de synthese.
In bovenstaande formule staat R' voor een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur 35 voor een fenyl- of benzylgroep met een of meer Cj^-alkoxy-substituenten, en is Z een Cj^-alkylgroep.
8205066 * # - 2 -
De tussenproducten met de algemene formule 10 en hun bereiding worden in detail beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage No. 2262/80. De bereiding van deze tussenproducten wordt tevens beschreven in de voorbeelden van de onder-5 havige aanvrage.
Waargenomen werd dat, voorafgaande aan omzetting van het tussenproduct met de algemene formule 10 in thienamycine of een analogon daarvan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de α-C-acetyl-zijketen te beschermen met een groep, in het 10 bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog daarvan, welke in een later stadium van de synthese kan worden verwijderd. Ethy- leenglycol of een thioanaloog daarvan, zoals mercaptoethanol, kan met bijzondere voorkeur worden gebruikt voor de vorming van de ethyleenketal- of hemithioketalbeschermgroep. De zo 15 verkregen verbinding met de algemene formule 9 van het for- 1 2 muleblad, waarin Y en Y tezamen een groep voor de tijdelijke bescherming van de carbonyleenheid, bij voorkeur een ethyleen-ketalgroep of een thioanaloog daarvan, vormen en R' en Z als boven gedefinieerd zijn, wordt daarop tot reactie gebracht met 20 een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soortgelijk oplosmiddel of in waterig dimethylsulfoxide onder oplevering van een verbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad, 1 2 waarin R*, Z, Y en Y de boven gegeven betekenissen hebben.
De verkregen verbinding met de algemene formule 8 be-25 staat als een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kunnen van elkaar worden gescheiden door chromatografie of op basis van hun verschillen in oplosbaarheid. Het afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 8a van het formuleblad kan kan worden omgezet in het trans-carbonzuur met de algemene 30 formule 7 van het formuleblad door middel van hydrolyse. Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydrolyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, dat wil zeggen slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbonzuur.
35 Het afgescheiden trans-carbonzuur met de algemene for mule 7 wordt allereerst tot reactie gebracht met een activator voor de carboxygroep en daarop met diazomethaan, en de verkregen verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad wordt onderworpen aan Wolff-omlegging in aanwezigheid 40 van water onder oplevering van een azethidinoazijnzuur met de 8205066 ........................ ... '’’’Ί l * - 3 - de algemene formule 5 van het formuleblad, dat kan worden gebruikt als uitgangsstof in de werkwijze volgens de uitvinding.
12
In de algemene formules 7, 6 en 5 zijn R', Y en Y als boven gedefinieerd.
5 Enige van de nieuwe verbindingen met de algemene for mule 9 worden beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage No. 2263/80. De andere verbindingen met de algemene formule 9, alsmede de nieuwe verbindingen met de algemene formules 5-8 worden in detail in samenhangende octrooiaanvragen 10 beschreven.
De verbindingen met de algemene formule 5 kunnen worden omgezet in de gewenste eindproducten met de algemene formule 1 langs twee verschillende wegen.
Volgens de eerste methode wordt een verbinding met de 15 algemene formule 5 tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, en wordt de verkregen verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin R', Q, Y1 en Y als boven gedefinieerd zijn, behandeld met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine onder oplevering van 20 een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad, 12 waarin R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn. De verbindingen met de algemene formules 4 en 3 zijn nieuw en vallen tevens onder de omvang van de onderhavige aanvrage.
Volgens de andere methode wordt een verbinding met de 25 algemene formule 5 geactiveerd op zijn carboxygroep en daarop tot reactie gebracht met een diazoazijnzuurester onder oplevering van een verbinding met de algemene formule 3.
De beschermgroep R' van de verkregen verbinding met de algemene formule 3 wordt daarop verwijderd, en de zo ver-30 kregen verbinding met de algemene formule 2 van het formule-blad, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt aan ringsluiting onderworpen onder oplevering van de gewenste verbinding met de algemene formule 1.
De verbindingen met de algemene formules 1-5 zijn 35 racemische mengsels.
Op basis van bovenstaande heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin 1 2 Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij 40 voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon daarvan 8205066 • * - 4 - staan, en Q een C^^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is, op zodanige wijze, dat a) een verbinding met de algemene formule 5, waarin 5 Y en Y als boven gedefinieerd zijn en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer C-^-alkoxysubstituenten is, geactiveerd op de carboxygroep en daarop tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, waarin de al-10 coholcomponent een alifatische C^^-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de alge- 1 2 mene formule 4, waarin Y , Y , R' en Q als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, waarna de beschermgroep R' 15 van de verkregen verbinding met de algemene formule 3 wordt verwijderd, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2 onderworpen wordt aan ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout, of een verbinding met de algemene formule 4, waarin Y1, 2 20 Y , R' en 0 als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, daarna de beschermgroep R' van de verkregen verbinding met de algemene formule 3 verwijderd wordt, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2 aan ringsluiting onder-25 worpen wordt in bij voorkeur aanwezigheid van een rhodiumzout, of de beschermgroep R' van een verbinding met de alge-mene verbinding 3, waarin R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met 30 de algemene formule 2 onderworpen wordt aan ringsluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van rhodiumzout, of een verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ringsluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van rhodiumzout; of 35 b) een verbinding met de algemene formule 5, waarin 1 2 R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, geactiveerd wordt op zijn carboxygroep en daarop tot reactie wordt gebracht met een diazoazijnzuurester, de beschermgroep R' van de verkregen 1 2
verbinding met de algemene formule 3, waarin R', Q, Y en Y
8205066 ^—-- · . .
- 5 - f * * als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, Y1 en 2 Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ring-sluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout, 5 en de verkregen verbinding met de algemene formule 1 afgescheiden wordt.
Volgens methode a) van de uitvinding wordt een verbinding met de algemene formule 5 allereerst geactiveerd op zijn carboxygroep. Ieder activeringsmiddel dat zich verdraagt 10 met de B-lactamring kan hiertoe worden gebruikt, terwijl car-bonyldiimidazool hiervoor bijzonder geschikt is gebleken.
De geactiveerde verbinding wordt daarop tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, bij voorkeur met een zout van ethylmalonaat of (p-nitrobenzyl)malonaat.
15 De verkregen verbinding met de algemene formule 4 wordt daarop behandeld in aanwezigheid van een tertiair amine met een sulfonazide, bij voorkeur tosylazide, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 3, en daarop wordt de beschermgroep R' uit de verkregen verbinding verwijderd.
20 De beschermgroep R' kan langs oxidatieve weg worden verwijderd. Wanneer een dimethoxybenzylbeschermgroep moet worden verwijderd, wordt een verbinding van het peroxydisul-faat-type, bij voorkeur kalium- of natriumperoxydisulfaat (K2S20g, Na2S20g), gebruikt als oxidatiemiddel. De reactie 25 wordt uitgevoerd in aanwezigheid van water en een organisch oplosmiddel en het mengsel wordt gebufferd op een pH ^ 7.
Wanneer een methoxyfenylbeschermgroep moet worden verwijderd, verdient het de voorkeur een cerium(IV)zout als oxidatiemiddel in aanwezigheid van een zuur te gebruiken. Een 30 oplossing van ceriammoniumnitraat in verdund waterig zwavelzuur bleek in het bijzonder geschikt voor dit doel. De oxidatie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel .
In de laatste stap van de synthese wordt de verkregen 35 verbinding met de algemene formule 2 onderworpen aan ringslui-ting. Deze reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel onder verwarming in aanwezigheid van een rhodiumzout, bij voorkeur dirhodiumtetraacetaat. Het product wordt bij voorkeur door verdamping uit het reactiemengsel afgescheiden.
40 Volgens b) van de uitvinding wordt een verbinding met 8205066 Λ * - 6 - de algemene formule 5 allereerst geactiveerd op de carboxy-groep met een activator die zich vertraagt met de β-lactam-ring. Activatoren die acylchloriden vormen bleken in het bijzonder geschikt te zijn.
5 De geactiveerde verbinding wordt daarop tot reactie gebracht met een diazoazijnzuurester, bij voorkeur met ethyl-diazoacetaat. De verkregen verbinding met de algemene formule 3 wordt daarop omgezet in het gewensts eindproduct met de algemene formule 1 als bovenstaand omschreven.
10 Van de verbindingen met de algemene formule 1, kunnen die waarin Q staat voor een gesubstitueerde benzylgroep, worden omgezet in thienamycine of een thienamycineanalogon als geïllustreerd in schema A. In de in dit schema vermelde for-1 2 mules staan Y en Y voor een verwijderbare carbonylbescherm-15 groep, is Q een C^_^-alkyl- of een gesubstitueerde benzyl-groep, is Q' een C^^-alkylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, waterstofatoom of een alkalimetaalion en is R'' een benzyl-, aminoethyl- of N-acylaminoethylgroep.
De verbindingen met de algemene formule 1, waarin Q 20 een C^g-alkylgroep is, zijn farmaceutisch actief.
De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.
Voorbeeld I
25 Ethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l- azabicyclo/T.2.07heptaan-2-carboxylaat
Dirhodiumtetraacetaat /Rh2(OAc)4*2THF7 werd in kleine porties toegevoegd aan een kokende oplossing van 1,245 g (4,0 mmol) ethyl-2-diazo-4-/trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-30 2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat in 10 ml benzeen totdat de uitgangsstof volledig was gereageerd (dit vereiste ongeveer 0,03 g rhodiumzout). Het reactiemengsel werd via Celite-watten gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu kristalliseerde na enige tijd uit. Verkregen werd 35 1,13 g(100%) van de gewenste verbinding; sm.p.: 109°C.
IR (KBr): 1750, 1735 cm”1.
1H-NMR: δ = 1,30 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 3H), 2,41 (dd, 1H, jr = 19,5 Hz, J . = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1H, ^ClU V Xv J = 19,5 Hz, Jvlc - 7,0 Hz), 3,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8205066 • « - 7 - 3,97-4,20 (m, 5H), 4,24 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 0,6 Hz) ppm.
De uitgangsstof kan als volgt worden bereid uit een verbinding met een 2,4-dimethoxybenzylbeschermgroep: 5 a) een mengsel van 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dimethoxy- benzaldehyde, 72 ml (0,66 mol) benzylamine en 660 ml methanol werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen uit de suspensie. De oplossing werd gekoeld met ijswater en 13,2 g (0,33 mol) na-10 triumboorhydride werd eraan toegevoegd in kleine porties.
De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (Kieselgel G volgens Stahl? ontwikkelings-oplosmidde: een 9:1 mengsel van benzeen en aceton), en aan het eind van de reactie werd het mengsel onder vacuum droogge-15 dampt. Het residu werd vermengd met 300 ml water en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met porties ether van 500 ml, 200 ml, respectievelijk 200 ml. De etheroplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd, en daarop werden 112 ml (0,66 mol) diethylbroommalonaat en 20 93 ml (0,66 mol) triethylamine toegevoegd aan het filtraat.
Het reactiemengsel werd gedurende 2-3 d bij kamertemperatuur geroerd. Het afgescheiden triethylammoniuiiibromide werd af gefiltreerd en gewassen met ether. De moederloog werd droogge-dampt en het residu werd herkristalliseerd uit 150 ml ethanol.
25 De verkregen 210 g ruw product werd opnieuw herkristalliseerd uit 400 ml ethanol onder oplevering van 197 g (72%) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat? sm.p.: 62-63°C (ethanol).
IR (KBr): 1750/1725 cm”1, d.
30 b) Onder atmosferische druk werd 61,7 g (0,149 mol) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt a), gehydrogeneerd in 500 ml ethanol in aanwezigheid van ca. 20 g palladium-op-koolstof-katalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en 35 het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 47,1 g(97%) diethyl(2,4~dimethoxybenzylamino)malonaat. Het product kon worden omgezet in zijn hydrochloride door reactie met chloor-waterstofzuur. Het hydrochloride smolt bij 122-124°C na her-kristallisatie uit ethylacetaat.
8205066 - 8 -
Analyse: berekend voor ci6H24ClN06 (361/82): C: 53/11%/ H: 6,69%, Cl: 9,80%, N: 3,87%; gevonden: C: 52,51%, H: 6,77%, Cl: 10,30%, N: 4,09%.
5 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (breed s, 1H) ppm.
c) Een mengsel van 39,6 g (0,122 mol) diethyl(2,4-10 dimethoxybenzylamino)malonaat bereid als beschreven onder bovenstaand punt b), 80 ml ijsazijn en 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit.
De ijsazijn werd onder vacuum boven een waterbad afgedestilleerd en het olieachtige residu werd fijngewreven onder 15 150 ml water. De verkregen kristallijne stof werd opgelost in 60 ml ethylacetaat en neergeslagen door toevoeging van petroleumether. Verkregen werd 29,6 g (60%) diethyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5- oxo-2,2-pyrrolidinedi-carboxylaat en/of zijn tautomeer; sm.p.: 106-107°C.
20 Analyse: berekend voor C20H27NO8 (409,43) : C: 58,67%, H: 6,65%, N: 3,42%; gevonden: C: 58,79%, H: 6,33%, N: 3,34%.
IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm”1 25 1H-NMR (CDC13): δ = 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s, ^ 3H) , 2,8 (<0,1H), 2,65 (breed s, 2H), 3,75 (s, 6H) , 3,8-415 (m, 4H), 6,7 (breed s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 7,0-7,25 (m, 3H) ppm.
d) In 50 ml droge ether werd 20,5 g (50 mmol) van het 30 product bereid als onder bovenstaand punt c) gesuspendeerd en een oplossing van 3,45 g (150 mmol) metallisch natrium in 100 ml droge ethanol alsmede een oplossing van 12,7 g (50 mmol) jodium in 150 ml droge ether werden tegelijkertijd uit twee druppeltrechters toegevoegd aan de heftig geroerde sus-35 pensie, waarbij werd gekoeld met ijswater. Daarna werd 5 g natriumwaterstofsulfiet opgelost in 200 ml van een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing, toegevoegd aan het geroerde mengsel. Het mengsel werd in een scheidtrechter gebracht en 60 ml water werd toegevoegd om de afgescheiden an-40 organische zouten weer op te lossen. De organische fase werd 8205066 - 9 - verwijderd, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Het olieachtige residu, met een gewicht van 18,5 g werd gekristalliseerd uit 30 ml 2-propa-nol. Verkregen werd 10,9 g (54%) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-5 dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat; sm.p.: 84-85°C (2-propanol).
Analyse: berekend voor C2qH25N08 (407,41): C: 58,96%, H: 6,19%, N: 3,44%; 10 gevonden: C: 58,99%, H: 6,04%, N: 3,57%.
1H-NMR (CDC13): 6 = 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.
e) Druppegewijs werd 179 ml (206 g, 1,452 mol) borium-15 trifluoridediethyletheraat toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 179 g (0,484 mol) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-di-methoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat en 107 ml (120 g, 1,936 mol) ethyleenglycol in 500 ml droog dioxaan, waarbij werd gekoeld met ijswater. Het reactiemengsel liet 20 men gedurende een dag bij kamertemperatuur staan, gedurende welke periode het mengsel af en toe werd geroerd. Daarna werd langzaam 415 g (1,452 mol) Na2CO3,10H2° onder koeling met ijswater toegevoegd aan het geroerde mengsel en het zo verkregen mengsel werd nog gedurende 15 min geroerd. Daarna 25 werden 1 1 ether en 1 1 water toegevoegd en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterfase werd tweemaal geschud met 500 ml diethylether. De etherfase werd gedroogd boven magnesiumsulf aat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.
Aan het residu werden 33,9 g (0,58 mol) natriumchloride, 30 17,4 ml (0,968 mol) water en 220 ml dimethylsulfoxide toege voegd en het mengsel werd op een oliebad bij 180°C geroerd.
De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 6:4-mengsel van benzeen en 35 ethylacetaat). Aan het eind van de reactie, dat wil zeggen na ca. 15 h werd het mengsel uitgegoten in 1100 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en het verkregen mengsel werd geschud met 1000 ml en daarop met 500 ml diethylether.
De etheroplossingen werden samengevoegd, ontkleurd met kool- 8205066 - 9α- stof, gedroogd boven magnesiumsulfaat en het filtraat werd tot een eindvolume van ca. 200 ml ingedampt. Deze geconcentreerde oplossing werd gekoeld met ijswater onder oplevering van 59 g (35%) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-5 methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat; sm.p.j 95°C.
f) Een mengsel van 0,5 g (1,2 mmol) diethyl-3-acetyl- 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), 3 ml droog 10 tetrahydrofuraan en 0,53 g (3,6 mmol) mercaptoethanol werd gedurende 4 h tot koken verhit en daarop werden 10 ml water en 10 ml chloroform aan het reactiemengsel toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met 5% waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd boven magnesium-15 sulfaat, gefiltreerd, en het product werd uit het filtraat afgescheiden door preparatieve dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kiegelgel 60 ^154+355' ontwikkelingsoplos-middel: een 8:2-mengsel van tolueen en aceton). Verkregen werd 0,30 g (53%) diethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2- m 20 methyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-OXO-2,2-azethidinedicarboxylaat.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) ppm.
g) Een oplossing van 5,21 g (0,130 mol) natrium-25 hydroxide in 60 ml water werd toegevoegd aan een suspensie van 41,2 g (0,109 mol) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt e) in 50 ml ethanol, waarbij werd geroerd en gekoeld met ijswater, en 30 het roeren werd voortgezet totdat een heldere oplossing was verkregen (ca. 20 min). Daarop werd 100 ml water toegevoegd aan de oplossing en werd het mengsel geschud met 100 ml ether. De waterfase werd aangezuurd tot pH * 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop snel geschud met 100 ml en tweemaal met 35 50 ml dichloormethaan. De dichloormethaanoplossingen werden samengevoegd, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van tolueen en petroleum-ether onder oplevering van 35 g (92%) trans-l-(2,4-dimethoxy- 8205066 - ίο - benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidine-carbonzuur; sm.p.: 117-118°C (tolueen).
Analyse: berekend voor ci7H2iN07 (351,35): 5 C: 58,11%, H: 6,03%, N: 3,99%; gevonden: C: 58,17%, H: 6,30%, N: 4,24%.
IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1.
1H-NMR (CDC13): δ * 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 10 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J - 10 Hz), 7,58 (breed s, 1H) ppm.
h) Triethylamine werd in een hoeveelheid van 7,3 ml (52,5 mmol) toegevoegd aan een oplossing van 17,6 g(50 mmol) trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan~2-yl)- 15 4-oxo-2-azethidinecarbonzuur bereid als beschreven onder bovenstaand punt g) in 150 ml droog tetrahydrofuraan, en daarop werd 5,0 ml (52,5 mmol) ethylchloorformiaat onder koeling met ijs aan het mengsel toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld tot -15°C, gedurende 20 min bij deze temperatuur ge-20 roerd en het afgescheiden triethylarainezout werd bij dezelfde temperatuur onder argonatmosfeer afgefiltreerd. Een oplossing van 150 mmol diazomethaan in 230 ml koude diethylether werd aan het filtraat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, opgewarmd tot kamertemperatuur en na roeren gedurende 2 h werd 25 het drooggedampt. Het bruine, dikke residu werd opgelost in 20 ml benzeen en het product werd afgescheiden door kolom-chromatografie (adsorptiemiddel: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 12,0 g (64%) trans-4-(diazoacetyl)-30 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2- azethidinon.
IR (KBr): 2900,2110, 1760 cm"1.
Analyse: berekend voor Ci8H21N3°6 (375,37): C: 57,59%, H:5,64%; 35 gevonden: C: 57,78%, H: 5,39%.
i) Een mengsel van 2,25 g (6 mmol) trans-4-(diazoacetyl) -1- (2 , 4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon, bereid als bovenbeschreven onder punt h), 100 ml peroxidevrij tetrahydrofuraan en 50 ml water werd ge- 40 durende 4 h onder argonatmosfeer bestraald met een hoge-druk- 8205066 - 11 - -kwiklamp (HPK 125), ondergedompeld in het uit pyrex-glas vervaardigde reactievat» De oplossing werd daarop onder vacuum ingedampt tot een eindvolume van 50 ml, en het concentraat werd met water verdund tot 130 ml. Aan het waterige mengsel 5 werd 2,4 ml van een 10% waterige natriumhydroxideoplossing toegevoegd en het alkalische mengsel werd driemaal gewassen met 20 ml dichloormethaan. Daarna werd de waterige fase aangezuurd tot pH = 2 met geconcentreerd zoutzuur. De zure oplossing werd driemaal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan, de 10 extracten werden samengevoegd, gedroogd boven magnesiumsul-faat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ether. Verkregen werd 1,82 g (83%) /trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2—yl)—4—oxo—2—azethidinyl/azijnzuur; sm.p.: 124°C (ether).
15 Analyse: berekend voor c^gH23N07 (365,37): C: 59,17%, H: 6,34%, N: 3,83%; gevonden: C: 59,22%, H: 6,49%, N: 4,07%.
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1.
20 j) Aan een oplossing van 0,730 g (2 mmol) /trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azethidinyl/azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt i), in 10 ml droog tetrahydrofuraan, werd 0,364 g (2,2 mmol) 98% carbonyldiimidazool toegevoegd en het mengsel 25 werd gedurende 20 min geroerd. Aan de oplossing werd 0,315 g (2,2 mmol) magnesiumethylmalonaat toegevoegd en het roeren werd gedurende 2 h voortgezet. Het reactiemengsel werd drooggedampt, het residu werd geschud met 40 ml dichloormethaan en 40 ml 0,5 n waterige chloorwaterstofzuuroplossing, en de twee 30 fasen werden van elkaar gescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, tweemaal gewassen met 10 ml van een 3% waterige natriumcarbonaatoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 35 0,41 g (47%) ethyl-trans-4-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2- methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butano- aat.
IR (film): 1750, 1740, 1720 cm"1.
1H-NMR (CDC13): <5 = 1,26 (t, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2,2-40 3,3 (m, 5H), 3,65-4,45 (m, 14H), 6,25-6,6 en 7,05-7,25 (m, 8205066 - 12 - 3H) ppm.
k) Onder ijskoeling werden 0,69 ml (5,0 mmol) tri-ethylamine en 0,986 g (5,0 mmol) tosylazide toegevoegd aan een oplossing van 2,177 g (5,0 mmol) ethyl-trans-4-/T-(2,4- 5 dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-aze-thidinyl7"3-oxo-butanoaat,bereid als bovenbeschreven punt j), in 15 ml droog acetonitril. De oplossing werd gedurende 3 h geroerd en gedurende deze periode liet men de oplossing tot kamertemperatuur komen. De oplossing werd drooggedampt en 10 het residu werd verder verwerkt door kolomchromatografie (ad-sorptiemiddelί Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemid-del: een l:3-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 1,41 g (61%) ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7~3-oxo-15 butanoaat.
l) Aan een oplossing van 2,340 g (5,0 mmol) ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-di-oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt k), in 30 ml acetonitril 20 werden 5,4 g (20 mmol) kaliumperoxydisulfaat (K2S20g), 7,2 g (40 mmol) dinatriumwaterstoffosfaatmonohydraat (Na2HP0^.H20) en 18 ml water toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 h tot koken verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld, gefiltreerd en de twee fasen van het filtraat werden van elkaar 25 gescheiden. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd verder verwerkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, 30 elutiemiddel: een 7:3-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,56 g (36%) ethyl-2-diazo-4-trans-/J-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat.
IR (film): 3280, 2160, 1760, 1720, 1640 cm"1.
m) Het onder bovenstaand punt k) verkregen product 35 kan ook worden bereid volgens methode B) van de uitvinding:
Een druppel dimethylformamide en 0,37 ml (5,0 mmol) thionylchloride werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,830 g (5,0 mmol) /trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, be-40 reid als beschreven onder bovenstaand punt i), in 10 ml di- .
8205066 j - 13 - chloormethaan, terwijl met ijs werd gekoeld. Daarna werd 1,7 ml ethyldiazoacetaat toegevoegd aan het mengsel, en werd het mengsel gedurende 24 h bij kamertemperatuur geroerd. De donkere oplossing werd drooggedampt en het residu werd ver-5 der verwerkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kie-selgel 60, 0 = 0,063-0,2-0 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,17 g (7,3%) ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoaat.
10 IR (film): 2160, 1750, 1720, 1640 cm"1.
De uitgangsstof van voorbeeld I kan ook worden bereid uit een verbinding waarin R' een 4-methoxyfenylgroep is: A) Een mengsel van 24,6 g (0,2 mol) 4-methoxyaniline en 23,9 g(17 ml, 0,1 mol) diethylbroommalonaat werd gedurende 15 2d bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen massa werd met 100 ml diethylether fijngewreven, het afgescheiden 4-methoxy-anisidinehydrobromide werd afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid diethylether. De moederloog werd drooggedampt en het residu werd gekristalliseerd uit verdund azijn- 9 20 zuur. Verkregen werd 13,2 g (47%) diethyl(4-methoxyanilino)-malonaat; sm.p.: 64-65°C (ethanol).
Analyse: berekend voor ci4Hi9N05 (281,31): C: 59,77%, H: 6,81%, N: 4,99%; 25 gevonden: C: 59,99%, H: 6,97%, N: 5,25%.
IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm"1.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (breed s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
30 B) Een mengsel van 11,2 g (0,04 mol) diethyl-(4- methoxyanilino)malonaat , bereid als beschreven als bovenstaand punt A), 15 ml geconcentreerd azijnzuur en 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. De oplossing werd onder vacuum drooggedampt, het olieachtige 35 residu werd fijngewreven onder diethylether en de vaste stof werd afgefiltreerd. Verkregen werd 10,5 g(72%) diethyl-1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedi-carboxylaat en/of zijn tautomeer; sm.p.: 136-137°C (ethyl-acetaat).
3205066 '-------------------- ^ ........... ...........
- 14 -
Analyse: berekend voor: ci8H23N07 (365,38): C: 59,17%, H: 6,39%, N: 3,83%; gevonden: C: 58,98%, H: 6,90%, N: 4,04%.
5 IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm”1.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (S, 3H), 4,1 (q, 2H, J * 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA1 BB', J * 9 Hz) ppm.
10 C) In 50 ml droge diethylether werd 9,1 g (0,025 mol) d iethy1-1-(4-methoxyfeny1)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat bereid als beschreven onder bovenstaand punt B) gesuspendeerd en een oplossing van 1,72 g metallisch natrium in 30 ml droge ethanol alsmede een oplos-15 sing van 6,35 g (0,025 mol) jodium in 50 ml droge diethylether werden tegelijkertijd onder heftig roeren en koeling met ijs in de suspensie gedruppeld. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 100 ml verzadigde waterige natriumchlorideop-lossing en werden 2 g natriumwaterstofsulfiet en 2 ml ijs-20 azijn toegevoegd. De etherfase werd afgescheiden en de waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De etherfasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsul-faat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijngewreven onder 2-propanol onder 25 oplevering van 6,2 g (68%) kristallijn diethyl-3-acetyl-l-(4-methoxyfeny1)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat; sm.p.: 70-71°C (ethanol).
Analyse: berekend voor ciqH21N07 (363,38): 30 C: 59,50%, H: 5,82%, N: 3,85%; gevonden: C: 59,04%, H: 5,84%, N: 4,08%.
IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"1.
1H-NMR (CDC13): * = 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 ((t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 35 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
D) In 20 ml droog dioxaan en 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) ethyleenglycol werd 6 g (0,0165 mol) diethyl-3-acetyl- 1-(4-methoxyfenyl)-4-ΟΧΟ-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid 40 als beschreven onder bovenstaand punt C) opgelost. Druppelge- 8205066 - 15 - wijs werd 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) boriumtrifluoridediethyl-etheraatcomplex toegevoegd onder koeling aan de geroerde oplossing en het reactiemengsel werd gedurende nog eens 2 h op kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd alkalisch ge-5 maakt met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplos-sing, waarna 100 ml water werd toegevoegd en het mengsel driemaal geëxtraheerd werd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsul-faat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het 10 olieachtige residu werd fijngewreven onder diethylether onder oplevering van 6 g (89%) kristallijn diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicar-boxylaat; sm.p.: 82-83°C (ethanol).
Analyse: 15 berekend voor C2oH25N08 (407,43): C: 58,96%, H: 6,18%, N: 3,44%; gevonden: C: 58,70%, H: 5,68%, N: 3,63%.
IR (KBr): 1740 cm 1 (breed).
1H-NMR (CDClg): δ = 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
E) In 20 ml dimethylsulfoxide werd 11 g (0,0245 mol) diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)- 4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat opgelost, 1,72 g (0,0295 25 mol) natriumchloride en 0,9 ml (0,049 mol) water werden toegevoegd en het' mengsel werd bij 175°C geroerd totdat volledige reactie was verkregen. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplossing: een 6:4-30 mengsel van benzeen en ethylacetaat.
Het mengsel werd gekoeld, uitgegoten in 150 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en driemaal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 35 het filtraat werd drooggedampt. Het verkregen olieachtige residu met een gewicht van 6 g werd opgelost in 25 ml 96% ethanol en een oplossing van 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxide in 10 ml water werd onder koeling met ijswater aan het alcoholische mengsel toegevoegd. Het mengsel werd ge-40 durende 0,5hgeroerd, daarop verdund met 50 ml water en drie- 8205066 - 16 - maal gewassen met 25 ml dichloormethaan. De waterfase werd aangezuurd tot pH * 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop driemaal geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium-5 sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen. Verkregen werd 4 g (54%) trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur.
Analyse: 10 berekend voor (307,32): C: 58,63%, H: 5,57%, N: 4,56%; gevonden: C: 58,40%, H: 5,80%, N: 4,66%.
IR (KBr): 3400-2700, 1750 (breed) cm-1.
^H-NMR (CDC13): δ = 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 15 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA’BB’, J = 9,5 Hz), 9,2 (s, lH)ppm.
F) Aan een oplossing van 3 g (0,01 mol) van een verbinding, bereid als beschreven onder bovenstaand punt E) in 20 ml droog tetrahydrofuraan werd 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) 20 droog triethylamine toegevoegd. De oplossing werd gekoeld tot -15°C en 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) ethylchloorformiaat werd druppelgewijs aan de geroerde oplossing toegevoegd. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout onder stikstofatomosfeer afgefiltreerd en werd een oplossing van 25 4,8 g (0,025 mol) diazomethaan in diethylether bij kamertem peratuur aan het filtraat toegevoegd. Na roeren gedurende 2 h werd de overmaat diazomethaan ontleed met azijnzuur en werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Het olieachtigde residu kristalliseerde langzaam uit. Verkregen werd 3 g (90%) 30 trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4- methoxyfenyl)-2-azethidinon;sm.p.: 95-96°C (benzeen en ether).
IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm"1.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 35 5,47 (S, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
G) In een mengsel van 50 ml water en 100 ml tetrahy-drofuraan werd 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-azethidinon, bereid als beschreven onder bovenstaand punt F), opgelost. Het 40 8205066 - η - mengsel werd onder stikstofatmosfeer bestraald met een hoge--druk-kwiklamp in een fotoreactor bij kamertemperatuur en de voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chroma-tografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ont-5 wikkelingsoplosmiddel; een 7:l-mengsel van benzeen en aceton). Toen de reactie voorbij was, werd het tetrahydrofuraan onder vacuum afgedestilleerd, werd het residu alkalisch gemaakt met een 20% waterige natriumhydroxideoplossing en werd de oplossing driemaal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De water-10 fase werd aangezuurd tot pH 1-2 met geconcentreerd zoutzuur en daarop driemaal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan.
De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 1,6 g (50%) /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-15 2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzzuur.
Analyse: berekend voor (321,33): C: 59,80%, H: 5,96%, N: 4,36%; gevonden: C: 59,60%, H: 5,76%, N: 4,08%.
20 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm"1.
H) Carbonyldiimidazool werd in een hoeveelheid van 0,22 g (1,36 mmol) toegevoegd aan een oplossing van 0,4 g (1,24 mmol) /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, bereid als be-25 schreven onder bovenstaand punt G) in 15 ml droog tetrahydrofuraan en het mengsel werd gedurende 1 h bij kamertemperatuur geroerd. Toen de gasontwikkeling was opgehouden, werd 0,196 g (1,36 mmol) magnesiumethylmalonaat toegevoegd aan het mengsel en werd het roeren gedurende 1 h voortgezet. De oplos-30 sing werd drooggedampt, het residu werd opgelost in 50 ml dichloormethaan en de oplossing werd gewassen met 25 ml van een 2% waterige waterstofchlorideoplossing. De waterfase werd geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, tweemaal gewassen met 20 ml 5% waterige 35 natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over magnesium-sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 0,3 g (62%) ethyl-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-di-oxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat.
8205066 ......."'ll - 18 -
Analyse: berekend voor C2oH25N07 (391*42): C: 61,37%, H: 6,44%, N: 3,58%; gevonden: C: 61,20%, H: 6,59%, N: 3,72%.
5 IR (film): 1750 cm-*.
I) In 6 ml droog acetonitril werd 0,5 g (1,44 mmol) ethyl-trans-4-/3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-fenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt H),opgelost en 0,28 g (1,44 10 mmol) tosylazide en 0,2 ml (1,44 mmol) droog triethylamine werden onder koeling met ijs of water toegevoegd aan de geroerde oplossing. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmiddel: een 7:3-mengsel van 15 benzeen en aceton). Na roeren gedurende 2 h bij kamertemperatuur werd het mengsel drooggedampt, werd het residu opgelost in 40 ml dichloormethaan en werd de oplossing vrij van zuur gewassen met 10 ml van een 40% waterige kaliumhydroxideoplos-sing en vervolgens met 10 ml water. De organische fase werd 20 gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60 PF254+336' ontwikkelingsoplosmiddel: een 7:3-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,25 g (36%) 25 ethyl-2-diazo-4-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat; sm.p.: 131-132°C (ether).
Analyse: berekend voor C20H23N3°7 (41?'4i): 30 C: 57,55%, H: 5,55%, N: 10,07%; gevonden: C: 67,56%, H: 5,80%, N: 10,08%.
IR (KBr): 2200, 1740, 1710, 1640 cm-1.
J) In 4,5 ml aceton werd 0,45 g (0,106 mol) ethyl-2-diazo-trans-4-/l-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-35 fenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt I) opgelost en een oplossing van 1,500 g (2,7 mmol) ceriammoniumnitraat in 4,5 ml 5% waterig zwavelzuur werd onder roeren druppelgewijs toegevoegd.
Het reactiemengsel werd daarop gedurende 5 min nog geroerd, 8205066 \ τ - 19 - waarna de gele oplossing werd geneutraliseerd met een 5% waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing en driemaal werd geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd/ gedroogd over magnesiumsulfaat, gefil-5 treerd en het filtraat.. werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gezuiverd als beschreven onder bovenstaand punt I) onder oplevering van 0,10 g (27%) ethyl-2-diazo-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7~3-oxo-butanoaat. Het IR-spectrum van het product is identiek met 10 dat van de volgens punt I) bereide verbinding.
Voorbeeld II
(p-Nitrobenzyl)-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo/3.2.0./heptaan-2-carboxylaat
In verschillende porties werd 0,050 g dirhodiumtetra-15 acetaat /Rh2(OAc)^.2THF7 toegevoegd aan een geroerde en tot koken verhitte suspensie van 1,673 g (4,0 mmol) (p-nitroben-zyl)-trans-2-diazo-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat in 45 ml droge benzeen. Na koken gedurende 10 h bleek de uitgangsstof volledig te zijn 20 gereageerd. Het mengsel werd gekoeld, de afgescheiden stof werd opgelost in dichloormethaan en de oplossing werd gefiltreerd door Celite-watten. Het filtraat werd onder vacuum drooggedampt, het residu werd gesuspendeerd in ether en de suspensie werd gefiltreerd. Verkregen werd 1,32 g (84,6%) van 25 de gewenste verbinding; sm.p.: 167°C.
IR (KBr): 1760, 1735 cm"1.
1H-NMR; δ = 1,48 (s, 3H), 2,47 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 2,92 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvj_c = 8 Hz) , 3,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,0-4,2 (m, 5H), 4,75 (s, 1H), 5,30 (d, 30 2H, JAB = 14 Hz), 7,53 en 8,23 (d, 4H, = 9 Hz) ppm.
De uitgangsstof kan als volgt worden bereid: a) Een mengsel van 2,92 g (8,0 mmol) /""trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-az-ethidinyl/azijnzuur, bereid als beschreven onder punt i) van 35 voorbeeld I, 1,45 g (8,8 mmol) 98% carbonyldiimidazool en 30 ml droog tetrahydrofuraan werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd, waarna 2,20 g (8,8 mmol) magnesium(p-nitrobenzyl)malonaat aan het mengsel werd toegevoegd en het roeren gedurende 2 h bij kamertemperatuur werd voortgezet.
8205066 - 20 -
Het mengsel werd onder vacuum drooggedampt, het residu werd geschud met een mengsel van 150 ml dichloormethaan en 150 ml 0/5 n waterig chloorwaterstofzuuroplossing en de fasen werden van elkaar gescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met 5 50 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samenge voegd/ tweemaal gewassen met 25 ml van een 3% waterige na-triumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over magnesiumsul-faat/ gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 3,4 g (78%) (p-nitrobenzyl)-trans-4-^T-(2,4-di-10 methoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethi-dinyl7~ 3-oxo-butanoaat IR (film): 1740,1730, 1710 cm-1.
b) Onder ijskoeling werd 0,69 ml (5,0 mmol) triethyl-amine en 0,99 g (5,0 mmol) tosylazide toegevoegd aan een ge- 15 roerde oplossing van 2,71 g (5,0 mmol) (p-nitrobenzyl)-trans- 4-/Ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder punt a) in 15 ml droog acetonitril. De oplossing werd gedurende 3 h geroerd, gedurenci^.^ieriode men de oplossing tot 20 kamertemperatuur liet opwarmen. Daarna werd het mengsel drooggedampt en werd het residu verder verwerkt door kolom-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en ace-ton). Verkregen werd 2,7 g (80%) (p-nitrobenzyl)-2-diazo-4-25 /trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azethidinyl7~3-oxo-butanoaat; sm.p.: 45-46°C (aceton).
IR (KBr): 2200, 1750, 1730, 1650 cm"1.
c) Een mengsel van 2,84 g (5,0 mmol) (p-nitrobenzyl)- 2-diazo-4-/trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-di- 30 oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt b), 5,4 g (20 mmol) kalium-peroxydisulfaat (K2S20g), 7,2 g (40 mmol) dinatriumwaterstof-fosfaatmonohydraat (Na2 HPO^.^O), 30 ml acetonitril en 18 ml water werd gedurende 10 h tot koken verhit en geroerd. Het 35 reactiemengsel werd gekoeld, gefiltreerd en de fasen van het filtraat werden van elkaar gescheiden. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd 8205066 - 21 - verder verwerkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 ram, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,67 g (32%) (p-nitrobenzyl-2-diazo-4-/trans-3-(2-methyl-l,3-di-5 oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat; sm.p.: 163-164°C (ether).
IR (KBr): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm-1.
1H-NMR: δ = i,41 (s, 3H), 2,98 (dd) en 3,44 (dd, 2H, J = 10 Hz en 4 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,83-4,15 (m, 10 5H), 5,36 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,54 (d) en 8,26 (d, 4H, AB, J = 9 Hz) ppm.
8205066
Claims (12)
1. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 12 Y en Y een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voor keur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan voor-5 stellen, en Q een C^^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is, met het kenmerk, dat a) een verbinding met de algemene formule 5 van het 1 2 10 formuleblad, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer Cj^-alkoxysubstituenten is, op de carboxygroep geactiveerd wordt en vervolgens tot reactie wordt gebracht met een zout van een 15 malonzuurhemiester, waarin de alcoholrest een alifatische C1_5-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de algemene formule 4 van het formule, 12 blad, waarin Y , Y , R' en Q als boven gedefinieerd zi^n, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid 20 van een tertiair amine, waarna de beschermgroep R' van de 12 verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin Y , Y , R' en Q als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, Y1 2 en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan 25 ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodium-zout, of een verbinding met de algemene formule 4, waarin Y1, Y , R' en Q als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair 30 amine, waarna de beschermgroep R' van de verkregen verbinding 1 2 met de algemene formule 3, waarin R1, ¢, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding 1 2 met de algemene formule 2, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ringsluiting, bij voor-35 keur in aanwezigheid van een rhodiumzout, of de beschermgroep van een verbinding met de algemene 1 2 formule 3, waarin R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met de algemene 12 formule 2, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, 8205066 - 23 - onderworpen wordt aan ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout, of een verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan 5 ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van rhodiumzout, of b) een verbinding met de algemene formule 5, waarin 1 2 R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, op zijn carboxy-groep geactiveerd wordt en vervolgens tot reactie wordt gebracht met een diazoazijnzuurester, de beschermgroep R' van 10 de verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin R', 1 2 Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ringsluiting bij voorkeur van een rhodiumzout, 15 en het verkregen eindproduct met de algemene formule 1 wordt afgescheiden.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat magnesiumethylmalonaat of magnesium(p-nitrobenzyl)malonaat als een zout van een malonzuurhemiester 20 wordt gebruikt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ethyldiazoacetaat als een diazoazijnzuurester wordt gebruikt.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk, dat tosylazide als sulfonazide wordt gebruikt.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dirhodiumtetraacetaat als rhodiumzout wordt gebruikt.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 30 kenmerk, dat, wanneer R' 2,4-dimethoxybenzyl is deze wordt verwijderd met een verbinding van het peroxydisulfaat-type, terwijl wanneer R' 4-methoxyfenyl is deze wordt verwijderd met een cerium(IV)zout in aanwezigheid van een zuur.
7. Verbinding met de algemene formule 4 van het for- 35 muleblad, waarin 1 2 Y en Y voor een verwijderbaar carbonylbeschermgroep, bij voorkeur voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon daarvan staan, Q een C1_^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- 40 groep is, en 8205066 " ' ' ' . ' .........1111( - 24 - R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer Cj^-alkoxysubstituenten is.
8. Ethyl-trans-4-/ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2- 5 methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-buta-noaat.
9. Ethyl-trans-4-/1-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-butanoaat.
10. Verbinding met de algemene formule 3 van het for- 10 muleblad, waarin 1 2 Y en Y een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon daarvan voorstellen, Q een C1_5-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- 15 groep isf en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer C1_^-alkoxysubstituenten is.
11. Ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-20 (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo- butanoaat.
12. Ethyl-2-diazo-4-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2- yl)-1-(4—methoxyfenyl)—4—oxo—2—azethidinyl7~3—oxo—buta— noaat. 25 13. (p-Nitrobenzyl)-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxy benzyl) -3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7- 3- oxo-butanoaat. 14. (p-Nitrobenzyl)-2-diazo-4-trans-/J- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-30 butanoaat. 8205066
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU814016A HU185492B (en) | 1981-12-30 | 1981-12-30 | Process for producing new azetidinyl-butanoates |
| HU401681 | 1981-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8205066A true NL8205066A (nl) | 1983-07-18 |
Family
ID=10966525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8205066A NL8205066A (nl) | 1981-12-30 | 1982-12-30 | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118589A (nl) |
| AT (1) | AT376218B (nl) |
| AU (1) | AU9197282A (nl) |
| BE (1) | BE895491A (nl) |
| CA (1) | CA1191854A (nl) |
| DE (1) | DE3248677A1 (nl) |
| ES (1) | ES8406481A1 (nl) |
| FI (1) | FI824521L (nl) |
| FR (1) | FR2519003A1 (nl) |
| GB (1) | GB2114123B (nl) |
| GR (1) | GR77072B (nl) |
| HU (1) | HU185492B (nl) |
| IT (1) | IT1218332B (nl) |
| LU (1) | LU84570A1 (nl) |
| NL (1) | NL8205066A (nl) |
| PL (1) | PL239883A1 (nl) |
| SE (1) | SE8207479L (nl) |
| ZA (1) | ZA829599B (nl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536334A (en) * | 1979-06-28 | 1985-08-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Preparation of β-lactam derivatives |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
-
1981
- 1981-12-30 HU HU814016A patent/HU185492B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT0453582A patent/AT376218B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 BE BE1/10678A patent/BE895491A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 JP JP57235160A patent/JPS58118589A/ja active Pending
- 1982-12-29 FR FR8221979A patent/FR2519003A1/fr active Pending
- 1982-12-29 SE SE8207479A patent/SE8207479L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-12-29 LU LU84570A patent/LU84570A1/fr unknown
- 1982-12-30 IT IT25064/82A patent/IT1218332B/it active
- 1982-12-30 GR GR70189A patent/GR77072B/el unknown
- 1982-12-30 ES ES518724A patent/ES8406481A1/es not_active Expired
- 1982-12-30 FI FI824521A patent/FI824521L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 AU AU91972/82A patent/AU9197282A/en not_active Abandoned
- 1982-12-30 DE DE19823248677 patent/DE3248677A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-30 PL PL23988382A patent/PL239883A1/xx unknown
- 1982-12-30 CA CA000418743A patent/CA1191854A/en not_active Expired
- 1982-12-30 GB GB08236913A patent/GB2114123B/en not_active Expired
- 1982-12-30 NL NL8205066A patent/NL8205066A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 ZA ZA829599A patent/ZA829599B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE895491A (fr) | 1983-06-28 |
| LU84570A1 (fr) | 1984-10-22 |
| AT376218B (de) | 1984-10-25 |
| FI824521A0 (fi) | 1982-12-30 |
| IT1218332B (it) | 1990-04-12 |
| GB2114123B (en) | 1985-10-02 |
| SE8207479D0 (sv) | 1982-12-29 |
| HU185492B (en) | 1985-02-28 |
| ZA829599B (en) | 1983-10-26 |
| FR2519003A1 (fr) | 1983-07-01 |
| FI824521L (fi) | 1983-07-01 |
| GB2114123A (en) | 1983-08-17 |
| IT8225064A0 (it) | 1982-12-30 |
| CA1191854A (en) | 1985-08-13 |
| ATA453582A (de) | 1984-03-15 |
| AU9197282A (en) | 1983-07-07 |
| PL239883A1 (en) | 1984-01-02 |
| ES518724A0 (es) | 1984-07-16 |
| DE3248677A1 (de) | 1983-07-07 |
| ES8406481A1 (es) | 1984-07-16 |
| GR77072B (nl) | 1984-09-05 |
| JPS58118589A (ja) | 1983-07-14 |
| SE8207479L (sv) | 1983-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0205375B1 (fr) | Amides dérivés de la quinoléine, procédés pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| Martin et al. | Facile asymmetric syntheses of 1-deoxycastanospermine and 1-deoxy-8a-epi-castanospermine | |
| Pearson et al. | Studies on ristocetin A. A synthesis of protected ristomycinic acid using organomanganese chemistry. | |
| EP0433149A2 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| US4536334A (en) | Preparation of β-lactam derivatives | |
| CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Alcaide et al. | Preparation of. alpha.-Methylene and. alpha.-Ethylidene. beta.-Lactams via the Ester Enolate-Imine Condensation Using. beta.-(Dialkylamino) Esters as Starting Materials: Scope and Synthetic Applications | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| Suga et al. | Lewis acid-catalyzed michael addition reactions of N-BOC-2-silyloxypyrroles to 3-acryloyl-2-oxazolidinone | |
| NL8205066A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen. | |
| US4559406A (en) | Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid | |
| NL8205065A (nl) | Nieuwe bicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| FR2792635A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NL8205067A (nl) | Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| NL8205070A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten. | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| US4434099A (en) | Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4432901A (en) | Beta-lactam compounds containing a C-acetal group and process for their preparation | |
| NL8205069A (nl) | Nieuwe heterocyclische carbonzuren en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| JPS6254310B2 (nl) | ||
| JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
| FR2518998A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et procede pour leur preparation | |
| NL8401978A (nl) | Heterocyclische azijnzuuresters. | |
| JPH05310691A (ja) | 新規な２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 | |
| HU183484B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |