FR2519001A1 - Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DE NOUVEAUX COMPOSES BICYCLIQUES REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: I ET Y REPRESENTENT ENSEMBLE UN GROUPE DETACHABLE, PROTECTEUR DU RADICAL CARBONYLE, DE PREFERENCE UN GROUPE CETAL OU UN THIOANALOGUE DE CELUI-CI, ET Q EST UN RADICAL ALKYLE EN C A C OU BENZYLE SUBSTITUE, AINSI QU'A UN PROCEDE POUR LES PREPARER. LES COMPOSES DE FORMULE GENERALE I SONT PHARMACOLOGIQUEMENT ACTIFS OU PEUVENT ETRE CONVERTIS EN DERIVES DE LA THIENAMYCINE ACTIFS AU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux composés bicycliques

représentés par la formule générale (I) ci-aorès, y 1 y 2

11-1 H H (I

O i 00 Q N OQ dans laquelle:

Il et y 2 représentent ensemble un groupe détachable, orotec-

teur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanaloque de celui-ci, et Q est un radical alkyle en C 1 5 ou benzyle substitué,

ainsi au'à un procédé pour les préparer.

L'invention est aussi relative à de nouveaux pré-

curseurs des composés de formule générale (I) et à des

procédés pour les préparer Ces nouveaux précurseurs corres-

pondent aux formules générales (II), (III) et (IV) ci-

après, dans lesquelles yl y 2 et Q sont tels aue définis

plus haut.

1 2 H l _CH 2 COON 2 COOQ

H 3 C-C (II)

H

y 1 y 2 H H

H 3 C C

O H (II)

yl H 2H CHCOOH l ((Iv) H HH Les nouveaux composés représentés par les formules ci-dessus sont formés par des mélanges racémiaues Parmi les nouveaux composés ci-dessus, ceux qui comprennent un aroupe alkyle en C 1 5 sont des inhibiteurs de la lactamase, tandis aue les autres représentants de formule générale (I) peuvent être appliaués comme intermédiaires dans la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues La conversion des nouveaux composés de formule générale (I) en composés analogues pharmaceutiguement actifs de la thiénamycine, est illustrée

dans le Schéma (A).

Schém a (A)

Y 1 Y 2 H H S

' ' 'COOQ

1 O-scylation 2 + formation du sel 3 de mercaptan y 1 H SR

H 3 C H

O O À COOQ,

Dans ces formaules, YI et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou benzvle substitué, Q' est un groupe alkyle en C à 5 un groupe benzyle substitué un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin, et

R" est un groupe benzvle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthyle.

La thiénamvcine, un antibiotique à large spectre d'activité, id'abord été préparée par voie microbioloqique (brevet US N 3 950 357) puis, en suite par synthèse chimique

(Demande de brevet allemand 2 751 597).

La présente invention a pour but de fournir une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaîne a-hvdroxyéthvle latérale ou une chaine latérale qui peut être facilement convertie en groupe a-hydroxyéthyle, sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti alors en

produit final recherché.

On a constaté qu'en acylant un malonate de dialkyle dont le groupe amino est protégé, avec du dicétène, puis en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé azétidinone représenté par la formule générale (XII) ai-après:

H 3 C (COOZ)2 (XII)

(XII)

0 R

contenant une chaîne a-acétyl latérale, qui peut être utilisé

comme intermédiaire-clé dans la synthèse.

Dans la formule ci-dessus, R représente un groupe détachable protecteur du radical amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alkoxy en C 1 4 ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alkoxy,et Z est un groupe alkyle en Cl 5 ' Les nouveaux intermédiaires de formule générale (XII) et leur préparation sont décrits en détail dans la demande de brevet hongrois précédente de la demanderesse N 2262/80 La préparation de ces nouveaux intermédiaires

est également décrite dans les exemples de la présente inven-

tion.

On a également observé, qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (XII) en thiénamycine ou en ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaîne a-C-acétyle latérale avec un groupe, en particulier un groupe cétal ou un thioanalogue de celui- ci, qui peut être enlevé dans une étape ultérieure de la synthèse L'éthylêneglycol ou un thioanalogue de celui-ci, comme le mercapto-éthanol, peutêtre appliqué de façon

particulièrement préférée pour former un groupe éthylène-

cétal ou hémithiocétal de protection Le composé résultant est représenté par la formule générale (XI) ci-après: y y

H C C 7 2

J N (XI)

O y 1 et y 2 forment ensemble un groupe pour la protection temporaire de la partie carbonyle, de préférence un groupe éthylènecétal ou un thioanalogue de celui-ci et R et Z sont tels que définis plus haut, et on le fait réagir alors avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthylsulfoxyde aqueux pour obtenir un composé représenté par la formule générale (X) ci-après:

12 H 2 H

y /y H COOZ

H 30 C C(X)

O

dans laquelle R, y 1 et y 2 et Z sont tels que définis plus haut. Le composé résultant de formule générale (X) est un mélange d'isomères cis et trans Les isomères peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou grâce à leur solubilité différente L'isomère trans séparé représenté par la formule générale (Xa) ci-après: yl y 2

H 3 C C-

H H _ I l COOZ R

peut être converti en l'acide trans-carboxylique repré-

senté par la formule générale (IX) ci-après: yl y 2

H 3 C C

H H

X ^ C O C OOH

O T

Y" 1

(Ix) R

par hydrolyse Il est plus avantageux, cependant, de sou-

mettre le mélange isomère lui-même à l'hydrolyse, puis-

que la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul

l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique res-

pectif. L'acide trans-carboxylique séparé de formule générale (IX) est d'abord traité avec un activateur pour le groupe carboxy, puis avec du diazométhane et le

composé résultant représenté par la formule (VIII) ci-

après: l

y y'-

H 3 C C

H H

_ COCHN 2

0,

(VIII)

(Xa)

est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau.

Les composés résultants de formule générale (VII) ci-

après:

Y 1 Y 2 H H

HC-C CH 2 C 00 H

OI j(VII) R peuvent être convertis en composés de formule générale (V) ciaprès: y y 2 y S 2 y H H

H C O CH 2 COOX

H(V)

qui constituent les substances de départ pour le procédé conforme à la présente invention, réalisé de diverses façons en fonction de la nature du substituant R. Dans les formules générales (X), (Xa), (IX), (VIII), VII) et (V), R, Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut tandis que X représente un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un qroupe

arylméthyle ou diarylméthyle.

Conformément à une méthode, on fait réagir un composé de formule générale (VII), dans laquelle R est un radical diméthoxybenzyle ou méthoxyphényle, avec un

composé qui fournit le groupe X estérifiant, de préfé-

rence avec le phényl ou diphényl ou diphényl diazométhane, puis l'on détache le groupe protecteur R du composé résultant représenté par la formule générale (Vi) ci-après y y H H

\ / CH COUX

BAC-Ce <CH 2 _02 v (VI) R

o X, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et R repré-

sente un groupe diméthoxybenzyle ou méthoxyphényle Le groupe protecteur peut être enlevé par des méthodes oxydantes Le groupe diméthoxybenzyle peut être détaché de préférence avec un peroxydisulfate, tandis que le groupe méthoxyphényle peut être enlevé avec un sel de cerium (IV), en présence d'un acide De cette façon, on obtient

un composé de formule générale (V).

Conformément à une autre méthode de la présente invention, on nitre un composé représenté par la formule générale (VII), o R est un groupe phényle, puis on le réduit pour obtenir un composé de formule générale (VI Ia) ci-après: Vy CH 2 C'OO O H HC- (Vile) o y et y 2 sont tels que définis plus haut et A est un groupe nitro, puis amino Le composé résultant de formule

générale (VI Ia) est estérifié ensuite avec un agent esté-

rifiant approprié, après quoi le groupe aminophényle protecteur du composé résultant, représenté par la formule générale (V Ia) ci-après:

2

y y 2 H H H c CH 2000 X

3 4 A

__(Va) i 2 o A, Y et Y sont tels cue définis plus haut, est éliminé par oxydation On préfère dans ce but utiliser du trioxyde de chrome en présence d'acide acétique glacial Ensuite,

le composé résultant de formule générale (V) est séparé.

Certains des nouveaux composés représentés par la formule générale (XI) sont décrits dans la demande de brevet hongrois antérieure de la Demanderesse No 2263/80 Les autres composés de formule générale (XI) ainisi que les composés de formule générale (X) à (V) sont décrits en détail dans d'autres demandes de brevet de la demanderesse. Lorsqu'on convertit un compose de formule générale (V) en thiénamycine ou l'un de ses analogues, on élimine d'abord le groupe X estérifiant,de préférence par réduction, on fait réagir le composé résultant de formule générale (IV) avec un sel d'un hémiester malonique et traite le composé résultant de formule générale (III) avec un azide sulfonique Ensuite, le composé résultant de formule générale (II) est soumis à une fermeture du cycle, de préférence en présence d'une quantité catalytique d'un sel de rhodium, pour obtenir le composé bicyclique désiré

de formule générale (I).

A partir de ces données, la présente invention est relative à un procédé pour la préparation d'un nouveau composé de formule générale (I) dans laquelle: y 1 et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et

Q est un groupe alkyle en C 1 à ou un groupe benzyle subs-

titué, selon lequel, on élimine un groupe X mobile d'un composé de formule générale (V), o Yl et y 2 sont tels que définis plus haut et X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle, on active le groupe carboxy du composé résultant de formule générale (IV) o y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, puis on le fait réagir avec un sel d'un hémiester malonique, dans lequel le composant alcool est un-alcool aliphatique en C 1 à 5 ou un alcool benzylique substitué, on fait réagir le composé résultant de formule générale (III), o Q, Y et Y sont tels que définis plus haut avec un azide sulfonique en présence d'un amine tertiaire et l'on soumet à une fermeture de cycle, le composé résultant de formule générale (II) o Q, Y 1 et y 2 sont tels aue définis plus haut, de préférence en présence d'un sel de rhodium; ou bien,

on active le groupe carboxy d'un composé de formule géné-

rale (IV), o y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, puis on le fait réagir avec un sel d'un hémiester malonique dans lesquel le composant alcool est un alcool aliphatique en C 1 5 ou un alcool benzylique substitué, l'on fait réagir le composé résultant de formule générale (III) , o Q, y 1 et Y sont tels que définis plus haut, avec un azide sulfonique en présence d'un amine tertiaire

et l'on soumet à une fermeture du cycle le composé résul-

tant de formule générale (II),o Q y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, en présence d'un sel de rhodium; ou bien ôn fait réagir un composé de formule générale (III), o Q, Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire et l'on soumet à une fermeture de cycle le composé résultant de formule générale (II) o Q y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, de préférence en présence d'un sel de rhodium; ou bien, on soumet à une fermeture de cycle un composé de formule générale (II), o Q, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, de préférence en présence d'un sel de rhodium;

et l'on sépare le produit résultant de formule générale (I).

Dans la première étape de la Méthode a), on élimine le groupe estérifiant X d'un composé de formule cénÉrale (V) Les groupes estérifiants préférés, c'est-à-dire les groupes arylméthyle et diazylméthyle peuvent être enlevés

oar réduction On préfère utiliser, dans ce but, une hvdro-

genation catalytique.

Les composés résultants de formule générale (IV) sont d'abord activés sur le groupe carboxy Un quelconque agent activateur compatible avec le cycle E-lactame peut être utilisé à ce propos, parmi lesquels le carbonyl diimidazole s'avère particulièrement intéressant Ensuite, on fait réagir le dérivé activé avec un sel d'un hémiester malonique On utilise de préférence comme réactif, un

sel de malonate d'éthyle ou de malonate de benzlesubs-

titué, en particulier leur sel de magnésium respectif.

Les composés résultants de formule générale (III) sont alors traités avec un azide sulfonique, de préférence du tosylazide en présence d'une amine tertiaire et les composés formés de formule générale (II) sont soumis alors à une fermeture de cycle Cette dernière réaction est réalisée de préférence en présence d'un sel de rhodium, en particulier d'une quantité catalytique du tétraacétate

de dirhodium.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront

de la description cqui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-

ment de description qui va suivre et qui se réfère à des

exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente

invention qui n'ont aucun caractère limitatif.

Exemule 1

Acide ftrans-3-( 2-Méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-

oxo-2 azétidin 1 y 7 acétique

Un mélange de 3,80 g ( 10 mmoles) de trans-D-

( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl 7-acétate de benzhydryle, de catalyseur anhydre constitué de 8 % de palladium sur du charbon et 50 ml d'éthanol anhydre est agité sous atmosphère d'azote La prise d'hydrogène s'arrête après 2 heures Le catalyseur est filtré, puis

lavé avec 10 ml d'éthanol anhydre.

Le filtrat est évaporé sur un bain d'eau à -40 C, le résidu est lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther et le liquide est décanté On recueille 2,02 g ( 94 %) du composé recherché; p f:

126-129 C.

Analyse: Valeurs calculées pour C 9 H 13 NO 5 ( 215,20): N: 6,51 %;

Valeurs trouvées: N: 6,34 %.

-1 IR (K Br): 3500-2300, 3350 2900, 1730, 1700 cm 1 La substance de départ utilisée dans l'Exemple I est préparée de la façon suivante à partir d'un composé

dans lequel R est un groupe 2,4-diméthoxybenzyle.

a) Un mélange de 109,8 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimétho-

xybenzaldéhyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g ( 0,33 mole)

d'hydrure borosodique.

Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est

extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther.

Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml ( 0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol Le produit brut résultant ( 210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol

et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-

amino-mnalonate de diéthyle; D f: 62-63 C (éthanol).

-1

IR (K Br): 1750/1725 cm, d.

b) 61,7 g ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimétho-

xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) décrit plus haut, sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol sous pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de

catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le cata-

lyseur est filtré et le filtrat est évaporé On recueille 47,1 g -( 97 %) de ( 2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique Le chlorhydrate fond à 122-124 WC après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Analyse: Valeurs calculées pour C 16 H 24 Cl NO 6 ( 361/82): C: 53,11 %; H: 6,69 %, Cl: 9,80 %; N: 3,87 %; " trouvées:

C: 52,51 %, H: 6; 77 %, Cl: 10,30 %; N: 4,09 %.

IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm 1.

32 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1/3 (s, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,21 (q, 4 H), 6,20 (s, 2 H), 6,4-6,6 (m, 2 H) + 7,3-7,55

(m, 1 H), 7/7 (large s, 1 H) ppm.

c) Un mélange de 39,6 g ( 0,122 mole) ( 2,4-diméthoxy-

benzjlamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) décrit plus haut, 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure Le solvant, l'acide acétique glacial est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau La substance cristalline résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole On recueille

29,6 g ( 60 %) de N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl-

-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son

tautomère,p f: 106-107 C.

Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43)

C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %;

" trouvées:

C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.

IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 1 (t, 3 H), 1,17 (t,3 H), 1,52 (s,'3 H), 2,8 (< O ol H), 2; 65 (large s, 2 H), 3,75 (s 6 H), 318-4,15 (m, 4 H), 6,7 (large s, 2 H), 6; 25-6,45 (m) + 7,0-7,25

(m, 3 H) ppm.

d) On met 20,5 g ( 50 mmoles)du produit préparé de

la façon décrite dans le point c) décrit plus haut en sus-

pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément ne solution de 3,45 g ( 150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g ( 50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans

ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml

d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés.

La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de

2-propanol On obtient: 10 9 g ( 54 %) de 3-acétyl-1-( 2,4-

diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarbox\late ae diéthyle; p f: 8485 C ( 2-propanol) Analyse: Valeux calculées pour C 20 H 25 NO 8 1407,41) :

2 025 8

C: 58,96 %, H: 6 y 19 %, N: 3 > 44 %; " trouvées:

C: 58/99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %.

1 H RMN (CDC 13): 6 = 1112 (t, 3 H), 1,21 (t, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,76 (s, 6 H), 3,8-3,4 (m, 4 H), 4,53 (d, 1 H), 4,63

(d, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 6,3-6,4 (m, 2 H) + 7,07 (d, 1 H) ppm.

e) On ajoute aoutte à goutte 179 ml ( 206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution rigoureusement agitée de 179 g ( 0,484 mole) de

3-acétyl-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-

dicarboxylate dé diéthyle et 107 ml ( 120 g, 1,936 moles) d'éthylène glycol dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis qu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré Le mélange réactionnel est laissé reposer la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps Ensuite, on ajoute lentement 415 g ( 1,452 mole) de Na CO 3, 10 H 20 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant minutes Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eauet les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique La phase éthérée est séchée sur

du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évapoié.

Le résidu est additionné de 33,9 g ( 0,58 mole) de chlorure de sodium, 17, 4 ml ( 0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl

sulfoxyde et le mélange est agité sur un bain d'huile à 180 C.

Le procrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant

révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle).

A-la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique Lessolutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée

et fournit 59 g ( 35 %) de trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-

3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate

d'éthyle; P f: 95 C.

f) UN mélange de 0,5 g ( 1,2 mmole) de 3-acétyl-

1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g ( 3,6 mmoles) de mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et

le produit est séparé du filtrat par chromatographie prépa-

rative sur couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF 254 + 366,

mélange révélateur: mélange 8:2 de toluene et d'acétone.

On obtient:

0.30 g ( 53 %) de 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-

( 2-méthyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-

dicarboxylate de diéthyle.

1 H RMN (CDC 13) 6 = 0 8-1,55 (m, 6 H), lr 72 + 1,77 (d, 3 H), 2,9 -3,4 (m, 2 H), 3,75 (s, 6 H),

4 t 0-5,0 (m, 9 H), 6,4 (m, 2 H) + 7 1 (d, 1 H) ppm.

g) Une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de

41 r 2 g ( 0 109 mole) de trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-

méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 20 minutes) On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther La phase aaueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées

sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.

Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g ( 92 %)

d'acide trans ( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique; p f:

117-118 C (toluene).

Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 7 ( 351 35):

C: 58 11 %, H: 6 03 %, N: 3 99 %;

Valeurs trouvées:

C: 58 17 %, H: 6 30 %, N: 4 24 %

IR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm 1.

1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 39 (s,3 H), 3 50 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 77 (s, 3 H, 3 79 (s,3 H), 3 86 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3.96 (m, 4 H), 4 21 + 4 56 (d, 2 H, JAB= 15 Hz), 6 44

(m, 2 H)+ 7 15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7 58 (large s, l H)ppm.

h) 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthyl amine sont

ajoutés à une solution de 17 6 g ( 50 mmoles) d'acide trans-

1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-

4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ,0 ml ( 52,5 mmoles) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace Le mélange est refroidi à -15 C, agité à cette température pendant 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à la même température sous atmosphère d'argon Une solution de mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique froid est ajoutée au filtrat Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures d'agitation, évaporé à sec Le résidu brun épais est dissous

dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chroma-

tographie sur colonne (adsorbant: 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0, 200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène et d'acétone) On recueille: 12 0 g ( 64 %) de trans-4-

(diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-2-azétidinone. Analyse:Valeurs calculées pour C 18 H 21 N 306 ( 375 37):

C:57,59 %, H: 5,64 %;

Valeurs trouvées C:57,78 %, H: 5; 39 %.

-1 IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm

i) Un mélange de 2,25 g ( 6 mmoles) de trans-4-

(diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-l,3-

dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point h) ci-

dessus, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures, avec une lampe à mercure à haute ression (HPX 125), plongée dans un réacteur en Pyrex, sous atmosphère d'argon La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrat est dilué avec de l'eau à 130 ml On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et le mélange alcalin est lavé à trois

reprises avec des partions de 20 ml de dichlorométhane.

Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée à p H = 2 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux concentré La solution acide est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium 1/filtrés et le filtrat est évaporé à eec Le résidu est cristallisé dans l'éther On recueille

1,82 g ( 83 %) d'acide Ztrans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-

( 2-méthvl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétique

p.f: 1240 C (éther).

Analyse: Valeurs calculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365,37):

C:59,17 %, H: 6,34 %, N: 3,83 %

Valeurstrouvées C:59,22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %.

IR (K Br): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm 1.

* j) 3,05 g ( 15 75 mmoles) de diphényl diazométhane sont ajoutés à la température ambiante à une solution agitée de 5 48 g ( 15 mmoles) d'acide /trans-l-( 2,4-dimé-

thoxybenzyl)-3-( 2-méthyl- 11,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-

azétidinyl 3-acétique, préparé selon le point i) décrit plus haut, dans 50 ml de dichlorométhane Lorsque le dégagement d'azote s'arrête, quelques gouttes d'acide acétique sont ajoutées au mélange pour détruire l'excès dediphényl-diazométhane La solution est évaporée à sec et le résidu, pesant 6,77 g est diss Dus dans 84 ml d'acétonitrile, Cette solution est additionnée de 16,20 g ( 60 mmoles) de peroxydisulfate de potassium (K 25208), 21,60 g ( 120 mmoles) de phosphate acide disodique monohydraté (Na 2 HPO 4, H 20) et 54 ml d'eau; le mélange est agité vigoureusement pendant 4 heures, porté à ébullition puis refroidi Le mélange de réaction froid est filtré et les deux phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des portions de 30 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu est dissous dans du benzène et la solution est envoyée dans une colonne de chromatographie (adsorbant: Kieselgel 60, 0 = 0,05 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène

et d'acétone)pour obtenir 2,68 g ( 47 %) de trans- 3-

( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl 7-acétate

de benzhydryle; p f: 130 C (éthanol).

IR (K Br): 3250, 2900, 1760, 1740 cm 1.

H RMN (CDC 13): 6 = 1,39 (s, 3 H), 2,63 (dd, 2 H, J = 4)4 Hz), 2,89 (dd, 2 H, J = 9 1 Hz), 3,97 (m, 5 H), 6,12

(s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7; 28 (s, 10 H) ppm.

Analyse: Valeurs calculées pour C 22 H 23 NO 5 ( 387,41): C: 69,27 %, H: 6; 08 %, N: 3 t 67 %;

Valeurs trouvées C: 69 > 15 %, H: 6,20 %, N: 3; 55 %.

La substance de départ utilisée dans l'Exemple (I) peut aussi être préparée à partir d'un composé dans lequel R est un groupe 4-méthoxyphényle, selon la procédure

suivante: -

A) Un mélange de 24,6 g ( 0,2 mole) de 4-méthoxy-

aniline et 23,9 g ( 17 ml, 0,1 mole de bromomalonate de

diéthyle est agité à la température ambiante pçndant 2 jours.

La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthy-

lique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est

filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique.

La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué On obtient 13,2 g ( 47 %) de ( 4-méthoxyanilino)-malonate de diéthyle: p f: 64-65 QC (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 19 NO 5 ( 281,31):

C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %;

Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.

-1 IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,23 (t, 6 H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4,1-4, 5 (large

s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6,73 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

B) Un mélange de 11,2 g ( 0,04 mole de ( 4-méthoxy-

anilino-malonate de diéthyle, préparé selon le point A, décrit plus haut, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthyliaue et le solide

est filtré et séparé On recueille 10,5 g ( 72 %) de 1-( 4-

méthoxyohényl)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-

dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f:

136 -137 C (acétate d'éthyle).

Analyse: Valeurs calculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365,38):

C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %;

Valeurs trouvées C: 58,98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %. -1 IR (K Br): 36003000, 1760, 1740, 1685 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,07 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3 H), 2,76 (s, 2 H), 3,64 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4, 1 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 4, 27 (q, 2 H, J = 7, 2

Hz), 6,7 ( 2 H) et 7,0 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

C) 9,1 g ( 0,025 mole) de 1-( 4-méthoxyphényl)-3-

hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point B) décrit plus haut, sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée et refroidie avec de la glace Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml, d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés La phase éthérée est séparée et la

phase auqueuse est extraite à trois reprises avec des por-

tions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec du

2-propanol pour obtenir 6 2 g ( 68 %) de 3-acétyl-1 l-( 4-métho-

xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle

cristallin; p f: 70-71 C (éthanol).

Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 21 NO 7 ( 363 38):

C: 59 50 %, H: 5 82 %, N: 3 85 %;

Valeurs trouvées C: 59 04 %, H: 5 84 %, N: 4 08 % -1

IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm -

1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 20 (t, 3 H, J 7 2 Hz), 1 22 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 2 33 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 4 17 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 19 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6 7

( 2 H) + 7 31 ( 2 H, AA', BB', J = 9 Hz) ppm.

D) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acétyl-l-( 4-méthoxyphényl)-

4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point C) décrit plus haut, sont dissous dans 20 ml de

dioxane sec et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,066 mole) d'éthylène glycol.

On ajoute goutte à goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,05 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g ( 89 %)de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin;

p.f: 82-83 C (éthanol).

Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 25 NO 8 ( 407,43): C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3 y 44 %;

Valeurs trouvées C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.

-1 IR (K Br): 1740 cm (large) H RMN (CDC 13): 6 = 1,17 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 1,26 (t, 3 H), J = 7 i 2 Hz), 1,5 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H), 3; 9 (m, 4 H), 4 > 2 (m, 5 H), 6 > 67 ( 2 H) + 7,34 ( 2 H, AA', BB', J =

9 Hz) ppm.

E) 11 g ( 0,0245 mole) de 3-( 2-méthyl-l,3-dioxolane-

2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point D) dcrit plus haut, sont dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g ( 0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0, 9 ml ( 0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175 C jusqu'à achèvement de la réaction Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon St Dhl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle).

Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solu-

tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les

phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magné-

in sium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux résultant, pesant 6 g est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96 %, puis additionné d'une solution de 0,72 g ( 0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement par de l'eau glacée Le mélange est agité pendant 0,5 heure, puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aoueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est

évaporé Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène.

On recueille 4 g ( 54 %) d'acide trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan

-2-yl)-1 ( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique.

Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 6 ( 307 32):

C: 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %;

Valeurs trouvées C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.

IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large) cmn H RMN (CDC 13):6 = 1,5 (s, 3 H), 3, 7 (d, 1 H, J= 2,5 Hz), 3,76 (s, 3 H), 4,0 (m, 4 H), 4; 38 (d, 1 H, J = 2, 5 Hz),

6,82 ( 2 H) + 7,26 ( 2 H, AA', BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1 H) ppm.

?) 1,11 g ( 1 56 ml, 0 011 mole) de triéthyl amine anhydre, est ajouté à une solution de 3 g ( 0,01 mole) d'un composé préparé selon le point E) décrit plus haut, dans 20 ml de têtrahvdrofurane anhydre La solution est refroidie à -15 C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g ( 1,06 ml, 0, 011 mole) de chloroformate d'éthyle avec agitation Après

minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos-

phère d'azote et une solution de 4,8 g ( 0,025 mole) de diazométhane dans de l'éther diéthylique est ajoutée au

filtrat à la température ambiante Après 2 heures d'agi-

tation, l'exèès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide Le résidu huileux cristallise lentement On obtient 3 g ( 90 %) de trans-4 diazoacétyl)-3-( 2-méthyl-1,3dioxolan-2-yl) -1-( 4-méthoxyphényl)-2-azétidinone; p f: 95-96 C

(benzène et éther).

IR (K Br): 2200, 1760, 1640 cm 1.

1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3 51 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 75 (s, 3 H), 4 05 (m, 4 H), 4 31 (d, 1 H J = 2.6 Hz), 5 47 (s, 1 H), 6 85 ( 2 H) + 7 30 ( 2 H, AA', BB', J =

9 Hz) ppm.

-) 3 W 3 g ( 0 01 mole) de trans-4-(diazoacétyl) -3-

( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-2-azé-

tidinone préparée selon le point v) décrit-blus hautl sont dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofurane Le mélange est irradié avec une lampe à

mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmos-

phère d'azote (la réaction est réalisée à la température

ambiante) et le progrès de la réaction est suivi par chro-

matographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 7:1 de benzène et

d'acétone} Lorsque la réaction est terminée, le têtrahydro-

furane est distillé sous vide, le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions de ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à H = 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat

est évaporé On obtient 1,6 g ( 50 %) d'acide -trans-3-

( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-

2-azétidinyl -acétique.

Analyse: Valeurs calculées pour C 16 H 19 NO 6 ( 321,33):

C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %,

Valeurs trouvées C: 59,60 %, H: 5,76 %, N: 4,08 %.

IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm H) On dissout 1,0 g ( 3,12 mmoles) du composé préparé

selon le point G) décrit plus haut, dans 10 ml de dichloro-

méthane et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,53 g

( 3,12 mmoles) de diphényl diazométhane dans 10 ml de dichlo-

rométhane en agitant, à la température ambiante Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, la solution est évaporée sous

vide On obtient 1 45 g ( 98 %) de trans-f 3-( 2-méthyl-

1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinvl)

-acétate de benzhvdryle.

Analyse: Valeurs calculées pour C 29 H 29 NO 6 ( 487,55):

C: 71,44 %, H: 5,99 %, N: 2,87 %;

Valeurs trouvées C: 71713 %, H: 6,21 %, N: 2,93 %.

1 H RMN (CDC 13): 6 = 135 (s, 3 H), 2/7-3,1 (m, 2 H), 3; 38 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3 H), 3 t 8-4; 1 (m, 4 H),

471-475 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,7-7,4 (m, 14 H) ppm.

J) 0128 g { 0,65 mmole) de trans /-3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl) -1 ( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2-azétidinyl 7-

acétate de ben hydrile, nréparé selon le point H) décrit nlus haut, est dissous dans 2 ml d'acétone et une solution de 0,9 g ( 1,6 nmole) de nitrate cérique d'ammonium _f Ce(NH 4)2 (NO 3)J dans 2 ml d'acide sulfurique aqueux à % est ajoutée goutte à goutte à la solution agitée à la

température ambiante Le mélange de réaction est agité pen-

dant 2 minutes sup Dlémentaires, puis neutralisé avec précau-

tion avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium Ensuite le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 4 mi d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est purifié par chromatographie préparative en couche mince tadsorbant; Kieselgel 60, O = 0,050 à 0,200 mm, agent éluant; mélanqe 7:2 de benzene et d'acétone) pour

obtenir 0,06 g ( 30 %) de trans-/-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétate de benzhydryle.

Ce composé est identique à celui qui est préparé selon la procédure j) de l'Exemple I. La substance de départ pour l'Exemple I peut aussi être préparée à partir d'un composé dans lequel R est un croupe nhényle, selon la procédure suivante:

1) Un mélange de 38 g ( 0,152 mole) d'anilino-

malonate de diéthyle R Blank: Ber 31, 1815 ( 1898 7, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole) de dicétgne, est porté à ébullition pendant 0,5 heure L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration

avec de l'éther On obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phényl-3-

hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 98-99 C (acetate d'éthyle

et éther de pétrole).

Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 6 ( 335; 35):

C: 60788 %, H: 6131 %, N: 4,18 %;

Valeur trouvées C: 60783 %, H: 6,15 %, N: 4; 43 %.

-1 IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750, (d), 1700 cm 1 H RMN (CDC 13): S = 102 (t, 3 H), 1,3 (t, 3 H), 1; 6 (s, 3 H), 2 8 (s, 3 H), 3,6 (large s, 1 H), 4-4,45 (m, 4 H), 7/2

(s, 5 H) ppm.

2) 50 g ( 0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl-

-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point 1) décrit plus haut, sont ajoutés à une solution de 10,2 g ( 0,447 mole) de sodium métallicue dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37, 9 g ( 0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée sous agitation vigoureuse Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange 8,5 ml ( 8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther; la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec ml d'éther Les phases éthérées sont réunies, séchées

sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.

Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol

pour obtenir 31 g ( 62 %) de 3-acétyl-1-phényl-4-oxo-2,2-

azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p f; 55-56 C ( 2-propanol) Analyse Valeurs calculées pour C 17 H 19 NO 6

C: 61,25 %, H: 5175 %, N: 4 120 %;

Valeurs trouvées C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.

IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,12 (t, 6 H), 2,3 (s, 3 H),

4725 (q, 4 H), 4,75 (s, 1 H), 7,0-7,6 (m, 5 H) ppm.

3) 28/5 g ( 0,085 mole) de 3-acétyl-l-phényl-4-

oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point 2) ci dessus, sont dissous dans un mélange

de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g ( 18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy-

lène glycolanhydre,puis 36,5 g( 31,5 ml, 0,255 M'ole) de oo Mplexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée La solution est agitéependant

2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu-

tralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec

de l'éther On obtient 28,5 g ( 90 %) de 1-phényl-3-( 2-méthyl-

1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle; p.f: 59 61 C (essence) Analyse: Valeurs calculées pour C 19 H 23 NO 7:

C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %,

Valeurs trouvées C: 60174 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.

-1 IR (K Br): 1770, 1740 cm 1 H RMN (CDC 13):6 = 1,18 (t, 3 H, J = 7,2 Hz) , 1,24 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1, 51 (s, 3 H), 3,92 (m, 4 H), 4,3 (m, 5 H),

7,2 (m, 5 H) ppm.

4) Un mélange de 28,5 g ( 0,075 mole) de 1-phényl-

3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy-

-15 late de diéthyle, préparé selon le point 3) décrit rlus baut,44 ml de diméthyl sulfoxyde, 5,6 g ( 0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml ( 0,17 mole) d'eau est agité à 175 C jusqu'à ce que la réaction se termine Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle) La solution est versée dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des

portions de 150 ml d'éther diéthyligue Les phases organi-

ques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux ( 16,4 g) résultant est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution de 2,15 g ( 0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un bain d'eau glacée Après 0,5 heure d'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diéthylique La phase aqueuse est acidifiée à p H=l avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux et extraitealors à trois reprises avec des port;ons de 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristallisé

dans du benzène pour obtenir 12 g ( 56 %) d'acide trans-l-

phényl-3-( 2-méthyl-1,3 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-

carboxylique; p f: 165 C (benzène). Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 15 N 05 ( 277,27): C: 60 t 64 %, H: 5,45 %, N: 5 t 05 %,

Valeurs trouvées C: 60,64 %, H: 5172 %, N: 4,99 %.

-1 IR (K Br): 3500-2700, 1770, 1730 cm H RMN (CD C 13): 6 = 1,5 (s, 3 H), 3,69 (d, 1 H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4 H), 4,42 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5 H);

7,55 (s, 1 H) ppm.

) 13,8 g ( 0,05 mole) d'acide trans-l-phényl-3- ( 2-méthvl- 11,3-dioxolan2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point 4) décrit plus haut, sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 5,55 g ( 7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés à la solution à -15 C Apres 20 minutes d'agitation, le sel séparé est filtré sous atmosphère d'azote et une solution éthérée de 22,6 g ( 0,15 mole) de diazométhane est ajoutée

au filtrat sous agitation.

Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé par de l'acide acétique glacial et la solution est évaporée Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11 5 g ( 77 %)

de trans-4-(diazoacétyl)-l-phényl-3-( 2-méthyl- 11,3-dioxolan-

2-y-l)-azétidinone cristalline; p f: 96-97 C (benzène et éther). 3 g IR (K Br): 2150, 1760, 1635 cm 1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1; 50 (s, 3 H), 3 5 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 3/50 (m, 4 H), 4 > 34 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), ,45 (s, 1 H), 7,25 (m, 5 H) ppm.

) 3,8 g ( 0,0126 mole) de trans-4-(diazo tyl)-

1-phényl-3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point 5) décrit olus haut, sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à mercure t haute pression, dans un photoréacteur à la température ambiante, sous atmosphère d'azote Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 7:1 de benzène et d'acétone) la fin de la réaction, le tétrahydrofurane est évaporé sous vide, puis le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H= 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont: réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré

avec de l'éther pour obtenir 1,8 g ( 50 %)d'acide /-trans-1-

phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_ 7-

acétique cristallin; p f : 128-129 C téthanol).

Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 N 05 ( 291 29):

C: 62700 %, H: 5,88 %, N: 4,82 %;

Valeurs trouvées C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5/08 %.

-1 IR (K Br): 1760, 1740 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,48 (s, 3 H), 2,65 (dd, 1 H, Jgem= 15 Hz, Jvic= 8 Hz) + 3,12 (dd, 1 H, Jgem= 15 Hz,

J i = 8 Hz), 3,47 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3/98 (m, 4 H), 4,4.

(m, 1 H), 7/3 (m, 5 H), 9/33 (large s, 1 H) ppm.

7), On ajoute goutte à goutte 0,81 ml d'acide nitique concentré ( P =-1,5) , sous agitation constante et avec refroidissement par de la glace, à 3 ml d'anhydride acétique, de telle sorte que la température du mélange ne s'élève pas au delà de + 5 C Le mélange nitrant résultant est ajouté goutte à gouttetà -5 C, à une solution agitée

de 2,9 g ( 0,01 mole) d'acide Ctrans-l-phényl-3-( 2-méthyl-

1,3-dioxolan-2-y>-4-oxo-2-azétidinyl j-acétique, préparé selon le point f) de la Méthode III, dans 20 ml de dichlo- rométhane anhydre Après une heure d'agitation, la solution est versée sur de l'eau glacée et les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 1,95 g ( 58 %) d'acide L-trans-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl) -1-( 2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinylj acétique cristallin;

p f: 175-176 C (éthanol).

Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 16 N 207 ( 336 33)

C: 53 57 %, H: 4 79 %, N: 8 33 %;

Valeurs trouvées C: 53 31 %, H: 4 68 %, N: 8 21 %.

IR (K Br): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm

8) 0,336 g(lmmole) d'acide /rtrans-3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-1-( 2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinyl_ 7-acétique préparé selon le point 7) décrit plus haut, est dissous dans ml de méthanol et la solution est hydrogénée sous pression atmosphérique, en présence de 0,05 g d'un catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est dissous dans

ml de dichlorométhane, 0,17 g (immole) de diphényl diazo-

méthane est ajouté et le mélange est agité pendant 24 heures.

Ensuite, le mélange est évaporé pour obtenir 0 4 g ( 90 %) de trans i-( 2aminophényl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)

-4-oxo-2-azétidinyl J 7-acétate de benzhydryle.

-1 IR (K Br); 1740, 1720 cm

Spectre de masse: m/z: 472 (M+).

9) 0,45 g ( 1 mmole) de trans 1-( 2-aminophényl)

-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj-

acétate de benzhydryle est dissous dans 2 ml d'acide acétique glacial et une solution de 0,2 g ( 2 mmoles) de trioxyde de chrome dans 2 ml d'acide acétique glacial et 0,2 ml d'eau, est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-desus, à la température ambiante Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium jusqu'à neutralité La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé eous vide Le résidu est purifié par chromatographie préparative en couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF PF 254 + 366, solvant révélateur: mélange 7:3 de benzène et

d'acétone) On obtient 0,09 g ( 30 %) de trans-l 3-( 2-méthyl-

1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj 7-acétate de benzhydryle Les constantes physiques de ce composé sont identiques à celles qui sont déterminées pour le produit préparé selon le point j) de l'Exemple I.

Exemple II

Trans-4-Z 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-

2-azétidinyll-3-oxo-butanoate de p-Nitrobenzvle.

Un mélange de 0,645 g ( 3,0 mmoles) d'acide

trans-3-( 2-méthyl-1,3,-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-

acétique, 0, 535 g ( 3,3 mmoles) de carbonyl diimidazole et ml de tétrahydrofurane anhydre, est agité à température ambiante, pendant 30 minutes, puis 0,825 g ( 3,3 mmoles) du sel de magnésium du malonate de pnitrobenzyle est ajouté au mélange et l'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant 2 heures Le mélange est laissé reposer 16 heures, puis évaporé sous vide Le résidu est secoué avec un mélange de 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'acide

chlorhydrique aqueux 0,5 N et la phase organique est séparée.

La phase aqueuse est extraite avec 25 ml de dichlorométhane.

Les solutions organiques sont combinées, lavées à deux reprises avec des portions de 10 ml d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate de sodium,' séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé On obtient 0,730 g ( 62,1 %), -1 IR (film): 3250, 1760, 1740, 1720 cm 1

du composé dont le nom est indiqué dans le titre.

Exemple III

(p-Nitrobenzyl) 2-diazo-4-trans-/3-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate 0,69 ml ( 5,0 mmoles) de triéthylamine et 0,985 g ( 5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solution de

1,962 g ( 5,0 mmoles) de trans-4-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl-4-oxo-2-azétidinyl 7-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle

de la façon décrite dans l'exemple II, dans 15 ml d'acé-

tonitrile anhydre sous refroidissement par de la glace.

Après 5 minutes, une substance cristalline se sépare Le mélange est agité pendant 20 minutes, puis les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et séchés On recueille

1,326 g ( 63,4 %) du produit recherché p f 163-164 C.

-1 IR (K Br): 3320, 2160, 1750, 1630 cm 1 H RMN: 6 = 1,41 (s, 3 H), 2,98 (dd) et 3,44 (dd,

2 H, J = 10 Hz et 4 Hz), 3, 18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 3,83-

4,15 (m, 5 H), 5,36 (s, 2 H), 6,0 (s, 1 H), /,54 (d) et 8,26

(d, 4 H, AB, J = 9 Hz) ppm.

Exemple IV

6-42-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3 j 7-dioxo-1 azabicvclo/I 2 O 07 heptane2-carboxylate de pnitrobenzy

0,050 g de tétraacétate de dirhodium Rh 2 (O Ac)4.

2THFl suspension de 1,673 g ( 1,4 mmoles) de 2-diazo-4-trans- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2 yl)-4-oxo-2-azétidinylj-3-oxo-

butanoate de (p-nitrobenzyl préparé selon l'Exemple III; dans 45 ml de benzène anhydre avec agitation et à ébullition Apres 10 heures d'ébullition, la substance de départ a complètement réagi Le mélange est refroidi, la substance séparée est dissoute dans du dichlorométhane et la solution est filtrée à travers un tampon de Celite Le filtrat est évaporé sous vide, le résidu est mis en suspension dans de l'éther et la suspension est filtrée On recueille 1,32 g ( 84,6 %) du composé dont le nom est indiqué dans

le titre: p f: 167 C.

-1 IR (K Br): 1760, 1735 cm 1 H RMN: 6 = 1,48 (s, 3 H), 2,47 (dd, 1 H, J = gem 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 2,92 (dd, 1 H, Jgem = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 3, 46 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 4,0-4,2 (m, 5 H), 4,75 (s, 1 H), ,30 (, 2 H, JB = 14 Hz), 7,53 et 8,23 (d, 4 H, JAB= 9 Hz) l B A ppm. Exem Dle V

Trans-4-/3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)4)oxo-2-

azétidinyl_-3-oxo-butaoate d'éthyle.

Un mélange de 2,15 g ( 10 mmoles d'acide ltrans-3-

méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 13-acétique, 1,82 g ( 11 mmoles) de carbonyl diimidazole à 98 % et 60 ml

de tétrahydrofurane anhydre est agité pendant 30 minutes.

On ajoute 1,58 g ( 11 mmoles) du sel de magnésium du malonate d'éthyle et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures Le mélange est évaporé sous vide, 180 ml de dichloraméthane et 180 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,5 N sont ajoutés au résidu et après quelques minutes

d'agitation, les deux phases sont séparés l'une de l'autre.

La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des portions de 30 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, lavées, lavées deux fois avec des portions de 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, séchées sur sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé à sec On recueille 2, 02 g ( 71 %)

du compose recherché; p f 65-68 C (éther).

IR (K Br): 3220, 1770, 1735, 1720 cm 1.

H RMN: 6 = 1,28 (t, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,77 (dd) et 3,10 (dd, 2 H, J = 9,4 Hz et 3,6 Hz), 3,11 (d, 1 H, J =

2,6 Hz), 3, 75-4,35 (m, 7 H), 6, 13 (s, 1 H)ppm.

Exemole VI

2-diazo-4-trans-i-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-)-4-

oxo-azétidinyl_ 7-3-oxo-butanoate d'éthyle 0,69 ml ( 5,0 mmoles) de trithyl amine et 0,986 g ( 5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solution de

1,426 g ( 5,0 mmoles) de trans-4-/3-2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate d'éthyle préparé selon l'exemple V, dans 15 ml d'acétronitrile anhydre avec refroidissement par de la glace La solution est agitée pendant 3 heures et pendant cette période, elle est laissée se réchauffer à la température ambiante La solution est évaporée à sec, le résidu est dissous dans du benzene et la solution est traitée par chromatographie sur colonne (adsorbant: 100 q de Kieselgel 60, O = 0,063 à 0,20 mm, agent éluant, mélange 7:2 du benzène et d'acétone) On recueille 1, 12 g ( 72 % du produit dont le nom est indiqué

dans le titre.

* IR (film): 3250, 2150, 1750, 1710, 1630 cm.

1 H RMN: 6 = 1,36 (t, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,96 (dd et 3,44 (dd, 2 H, J = 9,4 Hz et 3,6 Hz), 3,75-4,15 (m, 5 H)

4,33 (q, 2 H), 6,08 (s, 1 H) ppm.

Exem Dle Vii

6-( 2-méthvl-1,3-dioxolan-2-vl)-3,7-dioxo-1-azabi-

cyclo/3 2 O/heptane-2-carboxvlate d'éthyle.

Du tétraacétate de dirhodium /Ph 2 (O Ac)4,2THFl est ajoutétpar petites portions à une solution à ébullition

de 1,245 g ( 4,0 mmoles) de 2-diazo-4-trans a-( 2-méthyl-

1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj-3-oxo-butanoate d'éthyle dans 10 ml de benzène jusqu'à ce que la réaction

soit complète (il faut 0,03 g de tétraacétate de dirhodium).

La solution est filtrée à travers un tampon de Célite et le filtrat est évaporé On obtient 1,13 g ( 100 %) du produit

dont le nom est indiqué dans le titre; p f: 109 C.

-1 IR (K Br): 1750, 1735 cm H RMN: 6 = 1,30 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 3 H), 2,41 (dd, 1 H, Jgem = 19,5 Hz) Jvic = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1 H, gem vic Jgem = 19,5 Hz, Jvic = 7,0 Hz), 3,43 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 3,97-4,20 (m, 5 H), 4,24 (g, 2 H, J = 7,4 Hz), 4,63 (t, 1 H,

J = 0,6 Hz) ppm.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-

tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être

décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contrai-

re toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni-

cien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée,

de la présente invention.

Claims (15)

REVENDICATIONS

1 Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après:

H H

H 3 C a 0 cz O o ooo Q ( 1) dans laquelle Y et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonvle,de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et O est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il s'agit du 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-

1-azabicyclo Z 3 2 07 heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle.

3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il s'agit du 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-

1-azabicyclo/3 2 07 heptane-2-carboxylate d'éthyle.

4 Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (II) ci-après: \ /

1 H 30 C

H E To 1 _ %DON 2 0 O i (II) dans laquelle y 1 et Y représentent un qroupe détachable protecteur du radical carbony le, de préférence un groupe 39 cétal ou un thioanalogue de celui-ci; et Q est un groupe alkvle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué. Composé selon la revendication 4, caractérisé

en ce au'il s'agit du 2-diazo-4-trans ( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj-3-oxo-butanoate du p-nitrobenzyle. 6 Composé selon la revendication 4, caractérisé

en ce au'il s'agit du 2-diazo-4-trans-ZL-( 2-méthyl-1,3-

dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl-3-oxo-butanoate d'éthyle.

7 Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (III) ci-après: y 1 y 2 H H

HSO óI

H cc CH 2 COC 2000 o dans laquelle Y 1 et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe

cétal ou un thioanalogue de celui-ci.

8 Composé selon la revendication 7, caractérisé

en ce qu'il s'agit du trans-4-A-( 2-méthyl-1,3 dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl 7-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle.

9 Com Dosé selon la revendication 7, caractérisé

en ce qu'il s'agit de trans-4-/3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl-3-oxo-butanoate d'éthyle.

C omposé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (IV) ci-après, dans laquelle y 1 y 2

Y 25Y 3

H 3 C -C ff 41 C 2000 H

0 ' (IV)

dans laquelle Y 1 et Y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un grouse cétal

ou un thioanalogue de celui-ci.

11 Composé selon la revendication 10, caractérisé

en ce qu'il s'agit de l'acide %trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-

2-yl)-4-oxo-2-azétidinvll-acétique.

12 Procédé pour la préparation d'un composé bicy-

clique de formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce au'on élimine le groupe mobile X d'un composé de formule générale (V) ci-après

HC C-

4 CH 2 H Coo X (V) o y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et X est un

groupe estérifiant éliminable de façon sélective, de préfé-

rence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle, on active le groupe carboxy du composé résultant de formule générale (IV) ci-après, y 1 y 2 H 3 _ -^Cd

H H

1 i -, C 2 COOH E (Iv)

1 2

o Y et y 2 sont tels aue définis plus haut, et on le fait réagir alors avec un sel d'un hémiester maloniaue, dans lequel le comoosant alcool est un alcool aliphatique en C 1 à 5 ou un alcool benzyliaue substitué, on fait réagir le composé résultant de formule générale (III) ci-après, yi y 2

H 3 O C -

H H

Y:*< CH 200 CCH 2 COQ

(III) o O, Y et y 2 sont tels que définis plus haut, avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire, puis on soumet le composé résultant de formule générale (II), ci-après, y 1 y 2 H H ERI C -& 1 r CH 2 COCN 2000 q o j; (II) o 0, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, à une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium ou bien, un composé de formule générale (III), o Q y 1 et Y sont tels que définis plus haut est traité avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire et le composé résultant de formule générale (II) o Q, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture du cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou un composé de formule générale (II), o Q, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture du cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium; et le produit résultant de formule générale (I)

est séparé.

13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le groupe X représentant un groupe azylméthyle ou diazylméthyle d'un composé de formule générale (V) est

éliminé Dar réduction.

14 Procédé selon la revendication 12,, caractérisé en ce que le sel de magnésium du malonate d'éthyle ou de benzyle substitué est appliqué à titre de sel d'un hémiester malonique. 15 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que du tosylazide est appliqué à titre diazide sulfonique. 16 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que du tétraacétate de dirhodium est appliqué à titre

de sel de rhodium.

17 Procédé selon la revendication 12 pour la prépa-.

ration du 6 < 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo 1-

azabicyclo 4 à 2 O Ojheptane-2-carboxylate de 1 Dnitrobenzyle, caractérisé en ce qru'on élimine par réduction le groupe benzhioryle du útrans-3 ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-vl) -4- oxo-2-azétidinyll-acétate de benzhydryle, qu'on active

l'acide %lrans-3 ( 2-méthvl-1, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo 2-

azétidinylj-acéticrue résultant -puis qu'on le fait réagir avec le sel de magnésium du malonate de p-nitrobenzyle et queen traite le trans-4-/1-( 2méthyl-1,3-dîoxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinylj-4-c Dxo-butanoate de pnitrobenzyle

résultant avec-un azide sulfonique et soumet le 2-diazo-

4-trans/3 ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyil -3-oxobutanoate de p-nitrobenzyle résultant à une fermeture

de cycle, en présence d'un sel de rhodium.

18 Procédé selon la revendication 12, pour l a

préparation du L Erans-3 ( 2-méthvl-1,J-dioxolan-2-yl) -4-oxo-

2-azétidinyl 7-acétate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on

élimine -Dar réduction le groupe benzhydryle du % trans-3-

( 2-méthvl-1, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2 azétidinylj-acétate

de benzhydryle, qu'on active l'acide Z Erans-3-( 2-méthyl-

1, 3-dioxolan-2-yl) -4 oxo-azêtidinylj-acétique résultant et le traite avec le sel de magnésium du malonate d'éthyle,

qu'on fait réagir le trans-4-,/3-< 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-

vl) -4-oxo-2-azétidinvlj-3-oxo-butanoate d' éthyle résultant avec un azide sulfonicue et soumet à une fermeture de cycle

le 2-diazo-4-trans-1 ( 2-mnéthvl-1, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-

2-azétidinyll 7-3-oxo-butanoate d 'éthyle résultant, en

Drésence d'un sel de rhodium.