LU84569A1

LU84569A1 - Nouveaux composes bicycliques et un procede pour les preparer

Info

Publication number: LU84569A1
Application number: LU84569A
Authority: LU
Inventors: Laszlo Dr Szporny; Karoly Dr Lempert; Gabor Dr Doleschall; Jozsef Dr Fetter; Gyula Dr Hornyak; Jozsef Dr Nyitrai; Karoly Dr Zauer; Kalman Dr Harsanyi; Gyoergy Dr Fekete; Gyoergy Dr Hajos; Guyla Dr Simig
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-12-30
Filing date: 1982-12-29
Publication date: 1984-10-22
Also published as: DE3248676A1; FI824520A0; SE8207478L; JPS58118587A; AT376982B; NL8205067A; ES8501747A1; ES518723A0; FR2519001A1; PL239888A1; CA1190931A; IT1210970B; IT8225063A0; FR2519001B1; GR77070B; SE8207478D0; HU185491B; FI824520L; ZA829596B; ATA450882A

Description

* 1 k

La présente invention est relative à de nouveaux composés bicycliques représentés par la formule générale (I) ci-après, H H . 0 H5C-C-J-(I) 0,si -Njooq *1 10 dans laauelle : 1 2 I et Y représentent ensemble un groupe détachable, protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et IQ est un radical alkyle en C1 ^ ^ ou benzyle substitué, 15 ainsi qu'à un procédé pour les préparer. a L'invention est aussi relative à de nouveaux pré curseurs des composés de formule générale (I) et à des procédés pour les préparer. Ces nouveaux précurseurs correspondent aux formules générales (II) , (III) et (IV) ci-20 après, dans lesquelles Y*, Y^ et Q sont tels que définis plus haut.

Y^· TT TT

V X r g^CHgCOCNpCOOQ

H?c “c ] (H) 30 0 J-

H C T \ CH2COCH2COOQ

I 35 3 .ZZlïï <ΙΠ> a 0

iYl γ2 g CH-C00H

H,C - C --X 2 , , 5 (IV) -ks 2 f λ *

Les nouveaux composés représentés par les formules ci-dessus sont formés par des mélanges racémigues, Parmi les nouveaux composêx ci-dessus, ceux qui comprennent lin groupe alkyle en L „ K sont des inhibiteurs de la (3- lactamase, 5 tandis que les autres représentants de formule générale (I) peuvent être appliqués comme intermédiaires dans la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues. La conversion des nouveaux composés de formule générale (I) en composés analogues . pharmaceutiquement actifs de la thiénamycine/ est illustrée 10 dans le Schéma (A).

Sehe na (A) ; i,-'......

v..--3Q

O^i-a-V COOQ

1. O-acylation 2* + formation du sel 20 ' 5· de mercaptan ï1 ï2 H H . SR" H,C - C -1- 25 0^ S C00Q>

Dans ces formaules, Y*1 et Y2 représentent.

; un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, Q est un arouDe alkvle en C, .. c ou benzvle substitué, ~ - i a d - · 30 Q1 est un groupe alkyle en C ζ, un groupe benzyle substitué 1 a o un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin, et : R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthyle.

La thiénamycine, un antibiotique à large spectre d ' activité, a d1 abord été préparée par voie microbioloqique 35 (brevet US N° 3 950 357) puis, en suite par synthèse chimique 3 -

K

l (Demande de brevet allemand 2 751 597) .

La présente invention a pour but de fournir "une nouvelle vole pour la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la 5 chaîne α-hydroxyêthyle latérale ou une chaîne latérale qui peut être facilement convertie en groupe a-hydroxyéthyle, / sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et 1'intermédiaire-clé résultant est converti alors en produit final recherché.

, 10 On a constaté qu'en acvlant un malonate de dialkyle dont le groupe amino est protégé, avec du dicétène, puis en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé azétidinone représenté par la formule générale (XII) 15 ai-après :

P

H^C - Ê —-(C00Z)2 " (XII) 20 contenant une chaîne α-acétyl latérale, qui peut être utilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse.

Dans la formule ci-dessus, R représente un groupe 25 détachable protecteur du radical amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alkoxy en ^ ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alkoxy,et Z est un groupe alkyle en C, . c.

' 1 a 5 I 30 Les nouveaux intermédiaires de formule générale ; : (XII) et leur préparation sont décrits en détail dans la [ demande de brevet hongrois précédente de la demanderesse N° 2262/80. La préparation de ces nouveaux intermédiaires est également décrite dans les exemples de la présente inven-35 tion.

Ik

On a également observé, qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (XII) en thiénamycine ou en ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaîne α-C-acétyle latérale avec un groupe, 5 en particulier un groupe cêtal ou un thioanalogue de celui-ci , qui peut être enlevé dans une étape ultérieure de la synthèse. L'éthylène-glycol ou un thioanalogue de celui-ci, comme le mercapto-éthanol, peut-être appliqué de façon » particulièrement préférée pour former un groupe éthylène-. 10 cétal ou hémithiocétal de protection. Le composé résultant est représenté par la formule générale (XI) ci-après : Y1 Y2 ïï*c -Υ:--|(C00Z) 15 (*E)

où Y* et Y2 forment ensemble un groupe pour la protection temporaire de la partie carbonyle, de préférence un groupe 20 éthylènecétal ou un thioanalogue de celui-ci et R et Z

sont tels que définis plus haut, et on le fait réagir alors avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthylsulfoxyde aqueux pour obtenir un composé représenté par la formule générale 25 (X) ci-après :

\ / ? ? COOZ

H^C - C---— ; r * » 5 1 2 dans laquelle R, Y et Y et Z sont tels que définis plus haut.

Le composé résultant de formule générale (X) est un mélange d'isomères cis et trans. Les isomères 5 peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou grâce à leur solubilité différente. L'isomère trans séparé représenté par la formule générale (Xa) ci-après:

γΐ γ2 ττ TT

10 HO , V y- cooz HÿJ - 0 (Xa)

^ R

15 peut être converti en l'acide trans-carboxylique représenté par la formule générale (IX) ci-après :

ï* ï2 H H

£ g C _ c<-S-V000H

7 20 Ο-J-N. (ΙΣ) par hydrolyse. Il est plus avantageux, cependant, de soumettre le mélange isomère lui-même à l'hydrolyse, puis-25 que la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif.

L'acide trans-carboxylique séparé de formule générale (IX) est d'abord traité avec un activateur i - ' ' 30 pour le groupe carboxy, puis avec du diazométhane et le composé résultant représenté par la formule (VIII) ci- après ï -i 0

r· Y2 H H

! H3C -"c -ï_y C00™2 ,s „J—J '«=> I Xa .

r------- } * 6 » est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau. Les composés résultants de formule générale (VII) ci-après : Y1 Y2

5 H5C -V_ _i- CH2COOH

. (VH)

0^'-N

x K

10 peuvent être convertis en composés de formule générale (V) ci-après :

ï1 ï2 H H

H^C - θ'---Y CH2C00X

15 ·. 0J—_ L (v> gui constituent les substances de départ pour le procédé conforme à la présente invention, réalisé de diverses ? 20 façons en fonction de la nature du substituant R.

Dans les formules générales (X),(Xa), (IX), (VIII), VII) et (V), R, Y1 et Y2 sont tels que définis plus haut tandis que X représente un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe 25 arylméthyle ou diarylméthyle.

Conformément à une méthode, on fait réagir un composé de formule générale (VII), dans laquelle R est un radical diméthoxybenzyle ou méthoxyphényle, avec un composé qui fournit le groupe X estérifiant, de préfé-30 rence avec le phényl ou diphényl ou diphényl diazométhane, _ . puis l'on détache le groupe protecteur R du composé résultant représenté par la formule générale (VI) ci-après ;

r} Ύ2 H H

H,c -Y_S_V^h2coox 35 5 (VI)

oJ-V

' I

(1 2 où X, Y et Y sont tels que définis plus haut et R représente un groupe diméthoxybenzyle ou méthoxyphênyle. Le groupe protecteur peut être enlevé par des méthodes oxydantes. Le groupe diméthoxybenzyle peut être détaché 5 de préférence avec un peroxydisulfate, tandis que le groupe méthoxyphênyle peut être enlevé avec un sel de cérium (iv) , en présence d'un acide. De cette façon, on obtient un composé de formule générale (V).

Conformément à une autre méthode de la présente 10 invention, on nitre·un composé représenté par la formule générale (VII), où R est un groupe phényle, puis on le réduit pour obtenir un composé de formule générale (Vlla) ci-après : γΐ y2 Η,Ο -V_?— i 1 0J-{nl3) 1 2 où Y et Y sont tels que définis plus haut et A est un 25 groupe nitro, puis amino. Le composé résultant de formule générale (Vlla) est estérifié ensuite avec un agent esté-rifiant approprié, après quoi le groupe aminophényle protecteur du composé résultant, représenté par la formule générale (Via) ci-après : h5c VI—I-4-CH2C00z 20 O J_1 \ <TOa) Ό * ' 30 8 if % 1 2 où A, Y et Y sont tels que définis plus haut, est éliminé par .oxydation. On préfère dans ce but utiliser du trioxyde de chrome en présence d’acide acétique glacial. Ensuite, le composé résultant de formule générale (V) est séparé.

5 Certains des nouveaux composés représentés par la formule générale (XI) sont décrits dans la demande de brevet hongrois antérieure de la Demanderesse N° 2263/80 . Les autres composés de formule générale (XI) ainsi que les composés de formule générale (X) à (V) sont 10 décrits en détail dans d'autres demandes de brevet de la demanderesse.

Lorsqu'on convertit un compose de formule générale (V) en thiénamycine ou l'un de ses analogues, on élimine d'abord le groupe X estérifiant,de préférence par 15 réduction, on fait réagir le composé résultant de formule générale (IV) avec un sel d'un hémiester malonique et traite le composé résultant de formule générale (III) avec un azide sulfonique. Ensuite, le composé résultant de formule générale (II) est soumis à une fermeture du cycle, 20 de préférence en présence d'une quantité catalytique d'un sel de rhodium, pour obtenir le composé bicyclique désiré de formule générale (I).

A partir de ces données, la présente invention est relative à un procédé pour la préparation d'un nouveau 25 composé de formule générale (I) dans laquelle : 12.

Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et 0 est un groupe alkvle en ^ 5 ou un groupe benzyle subs-- - 30 titué, selon lequel, on élimine un groupe X mobile d'un composé 12 de formule générale (V), où Y et Y sont tels que définis plus haut et X est un groupe estérifiant détachable de 1 façon sélective, de préférence un groupe arylméthyle ou 1 35 diarylméthyle , |iii· rfiiiii rta>P—aMi—— i li * 9 on active le groupe carboxy du composé résultant de 1 2 formule générale (XV) où Y et Y sont tels que définis plus haut, puis on le fait réagir avec un sel d'un hémiester malonique, dans lequel le composant alcool est 5 un* alcool aliphatique en C. ^ ^ ou un alcool benzylique substitué, on fait réagir le composé résultant de. formule générale 1 2 (III), où Q, Y et Y sont tels que définis plus haut avec un azide sulfonique en présence d'un amine tertiaire 10 et l-'on soumet à une fermeture de cycle, le composé 1 2 résultant de formule générale (II) où Q, Y et Y sont tels que définis plus haut, de préférence en présence d'un sel de rhodium ; ou bien, on active le groupe carboxy d'un composé de formule géné-1 2 115 raie (IV), où Y et Y sont tels que définis plus haut, puis on le fait réagir avec un sel d'un hémiester malonique dans lesquel le composant alcool est un alcool aliphatique ; en C, ^ r ou un alcool benzylique substitué, l'on fait réagir le composé résultant de formule générale 20 (III), où Q, Y1 et Y2 sont tels que définis plus haut, avec un azide sulfonique en présence d'un amine tertiaire et l'on soumet ä une fermeture du cycle le composé résultant de formule générale (II),où Q, Y* et Y2 sont tels que définis plus haut, en présence d'un sel de rhodium ; 25 ou bien on fait réagir un composé de formule générale (III), où Q, Y"1 et Y2 sont tels que définis plus haut avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire et l'on soumet à une fermeture de cycle le composé résultant de 30 formule générale (II) où Q, Y1 et Y2 sont tels que définis ; plus haut, de préférence en présence d'un sel de rhodium; ou bien, on soumet ä une fermeture de cycle un composé de formule générale (II) , où Q, Y* et Y2 sont tels que définis plus 35 haut, de préférence en présence d'un sel de rhodium ; 110 et l'on Sépare le produit résultant de formule générale (I).

Dans la première étape de la Méthode a), on élimine le groupe estérifiant X d'un composé de formule générale (V).Les groupes estérifiants préférés, c'est-à-dire les 5 groupes arylméthyle et diazylméthyle peuvent être enlevés par réduction. On préfère utiliser, dans ce but, une hydrogénation catalytique.

Les composés résultants de formule générale (IV) sont d'abord activés sur le groupe carboxy. Un quelconque 10 agent activateur compatible avec le cycle ß-lactame peut être utilisé à ce propos, parmi lesquels le .carbonyl diimidazole s'avère particulièrement intéressant. Ensuite, on fait réagir le dérivé activé avec un sel d'un hémiester ‘ malonique. On utilise de préférence comme réactif, un 15 sel de malonate d'éthyle ou de malonate de benzylesubstitué, en particulier leur sel de magnésium respectif.

Les composés résultants de formule générale (III) sont alors traités avec un azide sulfonique, de préférence du tosylazide en présence d'une amine tertiaire et les 20 composés formés de formule générale (II) sont soumis alors à une fermeture de cycle. Cette dernière réaction est réalisée de préférence en présence d'un sel de rhodium, en particulier d'une quantité catalytique du tétraacétate de dirhodium.

25 Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre et gui se réfère à des 30 exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente . invention qui n'ont aucun caractère limitatif.

* 11 ¥

Exemple 1

Acide /trans-3-(2-Mëthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azétidinvl? acétique

Un mélange de 3,80 g ( 10 mmoles)'de trans-/3-5 {2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-acétate de benzhydryle, de catalyseur anhydre constitué de 8 % de palladium sur du charbon et 50 ml d’éthanol anhydre est agité sous atmosphère d'azote. La prise d'hydrogène s'arrête après 2 heures. Le catalyseur est filtré, puis 10 lavé avec 10 ml d'éthanol anhydre.

Le filtrat est évaporé sur un bain d'eau à 30-40°C, le résidu est lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther et le liquide est décanté. On recueille 2,02 g (94 %) du composé recherché ; p.f.: 15 126-129°C.

Analyse :

Valeurs calculées pour C9H13N05 (215,20) : N: 6,51 % ;

Valeurs trouvées : N: 6,34 %.

IR (KBr): 3500-2300, 3350- 2900, 1730, 1700 cm-1.

20 La substance de départ utilisée dans l'Exemple I

est préparée de la façon suivante à partir d'un composé dans lequel R est un groupe 2,4-diméthoxybenzyle.

a) Un mélange de 109,8 g (0,66 mole) de 2,4-dimétho-xybenzaldéhyde, 72 ml (0,66'mole) de benzylamine et 660 ml 25 de méthanol est agité à la température ambiante pendant . 20 minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension. La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g (0,33 mole ) d'hydrure borosodique.

. " - 30 Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide. Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther.

35

H

I Les solutions ëthërëes sont réunies, séchées sur sulfate de I magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml I (0,66 mole) de triëthylamine. Le mélange réactionnel est .5 agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours. Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé ä l'éther. La ligueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol. Le produit brut résultant I (210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol I 10 et fournit 197 g (72 %) de N-benzyl-N- (2,4-diméthoxybenzyl) - I . amino-malonate de diéthyle; D.f. : 62-63°C (éthanol).

I IR (KBr): 1750/1725 cm"1, d.

I b) 61,7 g (0,149 mole) de N-benzyl-N-(2,4-dimétho- xybenzyl)-aminp-malonate de diéthyle, préparé selon le point i5 a) décrit dus haut, sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol I sous pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de I catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le cata- lyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On recueille 47,1 g (97 %) de (2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de 9 20 diéthyle. Le produit peut être converti en son chlorhydrate 9 par réaction avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate 9 fond à 122-124°C après recristallisation dans l'acétate 9 d'éthyle.

9 Analyse : 9 25 Valeur calculées pour C^gK^ClNOg (361,82) ; 9 C: 53,11 % ; H: 6,69 %, Cl: 9,80 %; N: 3,87 %; 9 " trouvées : 9 . C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl: 10,30 %; N: 4,09 %.

1 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-1.

· ; · 1H RMN (CDC13) : δ = 1,3 (s, 6H), 3,78 (s, 3H) , 3,82 η (ε, 3H), 4,21 (g, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 S " ' (m, 1H), 7,7 (large ε, 1H) ppm.

1 c) Un mélange de 39,6 g (0,122 mole) (2,4-diméthoxy- 3 benzylamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) Λ 35 décrit plus haut, 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 a ! 1(11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure . Le solvant, l'acide acétique glacial est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau. La substance cristalline 5 résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole. On recueille 29,6 g (60 %) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl- 5-oxo-2,,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son ‘ tautomere,p.f. : 106-107°C.

10 Analyse :

Valeur calculées pour C20H27NOg (409,43) : C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; " trouvées : C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.

15 IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm"1.

XH RMN (CDC13): 6 = 1.1 (t, 3H), 1,17 (t,3H), 1,52 (s,v3H), 2,8 (<0.1 H), 2;65 (large ε, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (large ε, 2H), 6,25-6,45 (m) + 7,0-7,25 (m, 3H) ppm.

20 d) On met 20,5 g (50 mmoles)du produit préparé de la façon décrite dans le point c) décrit.! plus haut-en suspension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément une solution de 3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g 25 (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d’éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome, à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée. Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

30 Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés.

La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu I huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 35 2-propanol. On obtient : 10.9 g (54 %) de 3-acétyl-l-(2,4- 14 .

diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxÿlate ae diëthyle ; p.f. ï 84-85°C (2-propanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour C20H2^NOg (407,41): 5 C: 58,96 %f H: 6,19 %r N:' 3,44 %; " trouvées : C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %.

1H RMN (CDC13): δ = 1,12 (t, 3H) , 1,21 (t, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 3,76 (s, 6H) , 3,8-3,4 (m, 4H) , 4,53 (d, 1H) , 4,63 10 (d, 1H), 4,69 (s, 1H) , 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.

e) On ajoute goutte à goutte 179 ml (206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution, rigoureusement agitée de 179 g (0,484 mole) de 3-acëtyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine- 1- dicarboxylate de diéthyle et 107 ml (120 g, 1,936 moles) d'éthylène glycol dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis qu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel 20 il est agité de temps en temps. Ensuite, on ajoute lentement 415 g (1,452 mole) de NaCO^, 10H2O au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase 25 aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé.

Le résidu est additionné de 33,9 g (0,58 mole) de chlorure de sodium, 17,4 ml (0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl . = - 30 sulfoxyde ët le mélange est agité sur un bain d'huile à 180°C.

Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (absorbant : Kieselgel G selon Stahl, solvant ! révélateur : mélange 6:4 de bemzène et d'acétate d'éthyle).

A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, ^ le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée !

Il I de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec I 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthyligue. les solutions éthérées sont combinées, décolorées I avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le I 5 filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml. Cette I " solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée I et fournit 59 g (35 %) de trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)- I 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo~2-azêtidine-carboxylate I d'éthyle ; P.f. : 95°C.

I 10 f) UN mélange de 0,5 g (1,2 mmole) de 3-acétyl- I 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azëtidine-dicarboxylate de I diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g (3,6 mmoles) de I mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, I 15 puis 10 mï d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction. La phase organique est séparée, I lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide I de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et I le produit est séparé du filtrat par chromatographie prépa- I 20 rative sur couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 ^254+3661 I mélange révélateur : mélange 8:2 de toluène et d'acétone.

On obtient : I 0.30 g (53 %) de 1-(2,4-dimëthoxybenzyl)-3- I (2-méthyl-l,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétddine- 25 dicarboxylate de diéthyle.

I RMN (CDC13) : 6 = 0.8-1,55 (m, 6H) , I lr12 + 1,77 (d, 3H), 2,9 -3,4. (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4. (m, 2H) + 7^1 (d, 1H) ppm.

B·."'* g) Une solution de 5,21 g (0,130 mole) d'hydroxyde 30 de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de - 41,2 g (0.109 mole) de trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2- I méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle S préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous II agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et I 35 1 'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution 16

B

claire (environ 20 minutes). On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis 5 deux fois avec des portions de 50 ml de dichloromëthane.

Les solutions dichloromëthaniques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.

Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g (92 %) ; 10 d'acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique ; p.f. : 117-118°C (toluène).

Analyse :

Valeurs calculées pour (351.35) : 15 C: 58.11 %, H: 6.03 %, N: 3.99 % ;

Valeurstrouvées : C: 58.17 %, H: 6.30 %, N: 4.24 % IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1.

1H RMN (CDC13): δ = 1.39 (s,3H), 3.50 (d, 1H, 20 J=2.5 Hz), 3.77 (s, 3H , 3.79 (s,3H), 3.86 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAB= 15 Hz), 6.44 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J=10 Hz), 7.58 (large s, lH)ppm.

h) 7,3 ml (52,5 mmoles) de triéthyl amine sont ajoutés à une solution de 17.6 g (50 mmoles) d'acide trans-25 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis 5,0 ml (52,5 mmoles) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace. Le mélange est 30 refroidi ä -15°C, agité à cette température pendant 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à la j même température sous atmosphère d"argon. Une solution de i 150 mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique jj froid est ajoutée au filtrat. Le mélange est agité, laissé

Il 35 se réchauffer à la tenmérature ambiante et après 2 heures i f 17 d'agitation, évaporé à sec. Le résidu brun épais est dissous dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chromatographie sur colonne {adsorbant ; 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent êluant : mélange 7:2 de benzène 5 et d'acétone), On recueille : 12.0 g (64 %) de trans-4-(diazoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone.

Analyse : Valeur calculées pour ci8H21N3°6 (375.37): 0:57,59 %, H: 5,64 %; . ^ Valeurs trouvées 0:57,78 %, H: 5,39 %.

• * « IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm-1.

i) Un mélange de 2,25 g (6 mmoles) de trans-4- (diazoacétyl) -1- (2,4-diméthoxybenzyl) -3- (2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point h) ci-15 dessus, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures, avec une lampe à mercure à haute pression (HPX 125) , plongée dans un réacteur en Pyrex, sous atmosphère d'argon. La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le 20 concentrât est dilué avec de l'eau à 130 ml. On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et le mélange alcalin est lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane.

Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée à pH = 2 à l'aide ^ d'acide chlorhydrique aqueux concentré. La solution acide est extraite â trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnési\im/filtrés et le filtrat est évaporé à eec. Le résidu est cristallisé dans l'éther. On recueille ^ 1,82 g (83 %) d'acide /trans-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3- ( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_7-acétique ; p.f.: 124°C (éther).

} ; Analyse :

Valeurs calculées pour C^gl^gNO^ (365,37): 35 · C:59,17 %, H: 6,34 %, H: 3,83 % ; 18 I r

Valeurs trouvées 0:59,22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %.

IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1.

j) 3,05 g (15.75 mmoles) de diphényl diazomëthane sont ajoutés à la température ambiante à une solution 5 agitée de 5.48 g (15 mmoles) d'acide /trans-1-(2,4-dimé- thoxybenzyl)-3-(2-mëthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azétidinylJ7-acétique, préparé selon le point i) décrit plus haut, dans 50 ml de dichlorométhane. Lorsque le « dégagement d'azote s'arrête, quelques gouttes d'acide 10 acétique sont ajoutées au mélange pour détruire l'excès de diphényl-diazomêthane. La solution est évaporée à sec et le résidu, pesant 6,77 g est dissous dans 84 ml \ d'acétonitrile. Cette solution est additionnée de 16,20 g (60 mmoles) de peroxydisulfate de potassium (K2S20g), 15 21,60 g (120 mmolesJ de phosphate acide disodique monohydraté (Na2HP0^, H^O) et 54 ml d'eau ; le mélange est agité vigoureusement pendant 4 heures, porté à ébullition puis refroidi. Le mélange de réaction froid est filtré et les deux phases du filtrat sont séparées l'une de 20 l'autre. La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des portions de 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous . dans du benzène et la solution est envoyée dans une 25 colonne de chromatographie (adsorbant : Kieselgel 60, 0 = 0,05 à 0,200 mm, agent éluant : mélange 7:2 de benzène et d'acétone)pour obtenir 2,68 g (47 %) de trans-^/~"3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl_7-acétate de benzhydryle ; p.f.: 130°C (éthanol).

30 IR (KBr): 3250, 2900, 1760, 1740 cm"1.

1H RMN (CDC13): δ = 1,39 (ε, 3H), 2,63 (dd, 2H, J = 4;4 Hz), 2,89 (dd, 2H, J = 9.1 Hz), 3,97 (m, 5H) , 6,12 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.

! -- 9 19

Analyse :

Valeurs calculées pour ^22^23^5 (387,41) : C: 69,27 %, H: 6,08 %, N: 3,67 %; Valeurs trouvées C: 69,15 %, H: 6,20 %, N: 3,55 %.

5 La substance de départ utilisée dans l'Exemple (I) peut aussi être préparée ä partir d’un composé dans lequel R est un groupe 4-mêthoxy-phênyle, selon la procédure suivante : A) Un mélange de 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxy-10 aniline -et 23,9 g (17 ml, 0,1 mole- de bromomalonate de diéthyle est agité à la température ambiante pendant 2 heures. La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthy-lique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique.

15 La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l’acide acétique dilué. On obtient 13,2 g (47 %) de (4-méthoxyanilino)-malonate de diéthyle : p.f.: 64-65°C (éthanol).

Analyse : 20 Valeurs calculées pour Cj^H gNO^ (281,31) : C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 % ; Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.

IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm“1.

1H RMN (CDC13) : δ = 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 25 (s, 3H), 4,2 (q, 4h, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (large s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

B) Un mélange de 11,2 g (0,04 mole de (4-méthoxy-anilino-malonate de diéthyle, préparé selon le point A, décrit plus haut, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g (3,7 30 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté ä ébullition pendant 0,5. heure. La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide est filtré et séparé. On recueille 10,5 g (72 %) de 1—(4— I méthoxyohényl)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine- 35 dicarboxylate de diéthvle et/ou son tautomere ; p.f. : 20 r 136°-137°C (acétate d'éthyle).

Analyse :

Valeurs calculées pour cigH23N07 (365,38) î C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %; 5 Valeurs trouvées C: 58,98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %.

IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1.

1H RMN (CDClg): δ =1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H) , 2,76 (s, 2H) , 3,64 (ε, 1H), 3,76 (s, 3H), 4, 1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4, 27 (q, 2H, J = 7, 2 10 Hz), 6,7 (2H) et 7,0 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.

C) 9,1 g (0,025 mole) de 1-(4-méthoxyphényl)-3-hÿdroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point B) décrit plus haut, sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diëthylique anhydre et une 15 solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g (0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée et refroidie avec de la glace. Ensuite, le mélange est versé 20 dans 100 ml,d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés. La phase ëthérée est séparée et la phase auqueuse est extraite à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique. Les phases éthërées sont 25 combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6.2g (68 %) de 3-acéty1-1-(4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin ; p.f.: 70-71°C (éthanol).

30 Analyse :

Valeurs calculées pour C2gH21N07 (363.38): ; C: 59.50 %, H: 5.82 %, N: 3.85 % ;

Valeurs trouvées C: 59.04 %, H: 5.84 %, N: 4.08 %, IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"1.

35 1H RMN (CDClg): ô= 1.20 (t, 3H, J = 7.2. Hz), 1.22

i I

« 21 « (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33 (ε, 3H), 3.7 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H, J = 7.2. .Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (ε, 1H), 6.7 (2H) + 7.31 (2H, AA', BB', J = 9 Hz) ppm.

D) 6 g (0.0165 mole) de 3-acëtyl-l-(4-méthoxyphényl)-5 4-oxo-2,2-azëtidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) décrit, olus haut , sont dissous dans 20 ml de dioxane sec et 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mole) d’éthylène glycol.

On ajoute goutte à goutte 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle a la 10 solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante. La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à trois 15 reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g (89 %) de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphënyl) 20 -4-OXO-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin ; p.f.: 82-83°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour C20H25N°8 ^07,.43) : C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3^44 %; 25 Valeurs trouvées C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.

IR (KBr): 1740 cm * (large) 1H RMN (CDC13): δ = 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,26 (t, 3H) , J = 7,2.Hz), 1,5 (s, 3H) , 3,7 (ε, 3H) , 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA', BB', J = 30 s Hz) ppm.

E) 11 g (0,0245 mole) de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolane- i = 2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-OXO-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point D) 3'êcrit plus haut, sont dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g 155 (0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0,9 ml (0,049 mole) 122 d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175°C jusqu'à achèvement de la réaction. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant. :

Kieselgel G selon Stiihl; solvant révélateur : mélange 6:4 de 5 benzène et d'acétate d'éthyle).

Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthyligue. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magné-in sium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux résultant, pesant 6 g. est dissous dans 25 ml d'éthanol, à 96%, puis additionné d'une solution de 0,72 g (0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement par de l'eau glacée. Le mélange est agité pendant 0,5 heure , 15 puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré acrueux , puis extraite à trois reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, 20 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène.

On recueille 4 g (54 %) d'acide trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolar -2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azëtidine-carboxylique. Analyse : 25 Valeurs calculées pour Ο^,-Η^ΝΟ^ (307.32) : C: 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %;

Valeurs trouvées - C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.

IR (KBr): 3400-2700, 1750 (large) cm _1* RMN (CDC13) : δ = 1,5 (s, 3H), 3y7 (d, 1H, J= 2,5 30 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA', BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm.

F) 1,11 g (1.56 ml, 0.011 mole) de triëthyl amine anhydre, est ajouté à une solution de 3 g (0,01 mole) d’un composé préparé selon le point E) décrit plus haut t dans 35 20 ml de tétrahydrofurane anhydre . La solution est refroidie ; r' 23 < i à -15°C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g (lf06 ml, . 0,011 mole) de chloroformate d'éthyle avec agitation. Après 20 minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmosphère d'azote et une solution de 4,8 g (0,025 mole) de 5 diazométhane dans de l'éther diëthylique est ajoutée au filtrat à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation, l'excès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide. Le résidu huileux cristallise lentement. On obtient 3 g (90 %) 10 de trans-4-fdiazoacëtyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -1-(4-méthoxyphényl)-2-azétidinone ;p.f.; 95-96°C (benzène et éther) .

IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm-1.

1H RMN (CDC13): 6 = 1.50 (ε, 3H), 3.51 (d, 1H, 15 J = 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 4H), 4.31 (d, 1H J = 12.6 Hz), 5.47 (ε, 1H), 6.85 (2H) + 7.30 (2H, AA', BB', J = 9 Hz) ppm.

G,) 3,3 g (0.01 mole) de trans-4-(diazoacétyl )-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azë-20 tidinone préparée selon le point F) décrit' plus haut, sont dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et.100 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photorëacteur sous atmosphère d'azote (la réaction est réalisée à la température 25 ambiante) et le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur . : mélange 7:1 de benzène et d'acétone). Lorsque la réaction est terminée, le tétrahydro-^ . furane est distillé sous vide, le résidu est alcalinisé 30 avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et m - la solution est lavée ä deux reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à Î™ dH = 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à -Çrois reprises avec des portions de 20 ml 35 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, r- 24 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. On obtient 1,6 g (50%) d’acide /trans-3- (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2-azétidinyl^7-acétique.

5 Analyse :

Valeurs calculées nour C,_HlON0c (321,33): 16 i9 o C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %,

Valeurs trouvées C: 59,60 %, H: 5,76 %, N: 4,08 %.

IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm-1.' H.) On dissout 1,0 g (3,12 mmoles) du composé préparé selon le point G ) décrit plus haut , dans 10 ml de dichloro-méthane et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,53 g (3,12 mmoles) de diphényl diazométhane dans 10 ml de dichlo-rométhane en agitant, à la température ambiante. Lorsque le 15 dégagement de gaz s'arrête, la solution est évaporée sous vide. On obtient 1.45 g (98 %) de trans-^*3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-mëthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinvl7 -acétate de benzhydryle.

Analyse : 20 Valeurs calculées pour CnnHonNOc (487,55): 2 9 29 b C: 71,44 %, H: 5,99 %, N: 2,87 %;

Valeurs trouvées C: 71,13.%, H: 6,21 %, N: 2,93 %.

1H RMN -(CDC13): δ = 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 2H) , 3,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 4H) , 25 4,1-4,5 (m, 1H), 6,85 (ε, 1H), 6,7-7,4 (m, 14H) ppm.

J) 0,28 g (0,65 mmole) de trans-/^3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-y!)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinvl_7-‘ acétate de ben hydrile, préparé selon le point H ) décrit plus haut , est dissous dans 2 ml d’acétone et une solution 30 de 0,9 g (1,6 mmole) de nitrate cérique d'ammonium , fCe(NH^)2(NO^)^7 dans 2 ml d’acide sulfurique aqueux à 5 % est ajoutée goutte à goutte â la solution agitée à la température ambiante. Le mélange de réaction est agité pendant 2 minutes supplémentaires, puis neutralisé avec précau-35 tion avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de » 25 sodium. Ensuite le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 4 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu 5 huileux est purifié par chromatographie préparative en couche mince (adsorbant ; Kieselgel 60, 0 = 0,050 à 0,200 mm, agent éluant ; mélange 7:2 de benzène et d'acétone) pour obtenir 0,06 g (30 %) de trans-/-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétate de benzhydryle.

10 Ce composé est identique à celui qui est préparé selon la procédure j) de l'Exemple I.

La substance de départ pour l'Exemple I peut aussi être préparée à partir d'un composé dans lequel R est un croupe ohényle, selon la procédure suivante : 15 1) Un mélange de 38 g (0,152 mole) d'anilino- malonate de diéthyle ^R. Blank: Ber. 2Q, 1815 (1898_^, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mole) de dicétêne, est porté à ébullition pendant 0,5 heure-.

L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain 20 d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 36,5 g (72 %) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere ; p.f.: 98-99°C (acétate d'éthyle et éther de pétrole).

25 Analyse :

Valeurs calculées pour ci7H21N06 (335,35) : C: 60r88 %, H: 6y31 %, N: 4,18 %; Valeur trouvées C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.

IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750, (d), 1700 cm“1. a 30 ^ RMN (CDClg) : δ = 1,02 (t, 3H) , 1 y3 (t, 3K) , 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (large ε, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (ε, 5H) ppm.

!2) 50 g (0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé 35 selon le point 1) décrit plus haut, sont ajoutés à une » )» 26 solution, de 10,2 g (0,4 47 mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37,9 g (0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée sous agitation vigoureuse. Lorsque la réaction est terminée, 5 on ajoute au mélange 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther ; la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées • sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.

10 Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol pour obtenir 31 g (62 %) de 3-acétyl-l-phényl-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p.f.; 55-56°C (2-propanol) Analyse :

Valeurs calculées pour : 15 C: 61,25 %, H: 5r75 %, N: 4.,20 %; Vâleurs trouvées C: 61,38 %, H: 5,89 %, .N: 4,24 %.

IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1.

1H RMN (CDC13): δ = 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 4725 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H) ppm.

20 3) 28^,5 g (0,085 mole) de 3-acétyl-l-phényl-4- oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point 2) ci - dessus , sont dissous dans un mélange de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g (18,8 ml, 0,34 mole) d’éthylène glycolanhydre,puis 36,5 g(31,5 ml, 0,255 Mole) de complexe 25 de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée. La solution est agitée pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neutralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de 30 sodium. La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthyligue. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous Γ ! 27 « vide. Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 28,5 g (90 %) de l-phényl-3-(2-mëthyl- 1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diëthyle ; p. f.59- 61°C (essence) .

5 Analyse :

Valeurs calculées pour cigH23N07 : C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %,

Valeurs trouvées C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.

IR (KBr): 1770, 1740 cm“1.

10 1H RMN (CDC13) : 6 = 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1, 51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H) , 4,3 (m, 5H) , 7,2 (m, 5H) ppm.

‘4) Un mélange de 28,5 g (0,075 mole) de 1-phényl-3- (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy-Ί5 late de diéthyle, préparé selon le point 3 ) décrit plus' .

haut,44 ml de diméthyl sulfoxyde, 5,6 g (0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml (0,17 mole) d'eau est agité à 175°C jusqu'à ce que la réaction se termine. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince 20 (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur *, mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). La solution est versée dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des portions de 150 ml d'éther diéthyligue. Les phases organi-25 ques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux (16,4g) résultant est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution de 2,15 g (0,054 mole·)· d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un 30 bain d'eau glacée. Après 0,5 heure d'agitation, le mélange i · est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diéthyligue. La phase aqueuse est acidifiée à pH=l avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux et extraite alors à trois reprises avec des 35 portions de 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques

! I

* 28 * ' ~.....

sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans du benzène pour obtenir 12 g (56 %) d'acide trans-1-phënyl-3-(2-méthyl-l,3- àioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidüne-5 carboxylique ; p.f-: 165°C (benzène).

Analyse :

Valeurs calculées pour C^H^NO^ (277*27); C; 60164 %, H; 5,45%, N; 5,05 %, Valeurs trouvées C; 60,64 %, H: 5,72 %, N; 4,99 %.

10 IR (KBr); 3500-2700, 1770, 1730 cm“1.

1H RMN (CDC13); δ = 1,5 (s, 3H) , 3,69 (d, 1H , J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H); 7,55 (s, 1H) ppm.

5) 13,8 g (0,05 mole) d'acide trans-l-phényl-3-15 (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point 4) décrit plus haut , sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 5,55 g (7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés à . , la solution à -15°C. Après 20 minutes d'agitation, le sel 20 séparé est filtré sous atmosphère d'azote et une solution éthérée de 22,6 g (0,15 mole) de diazométhane est ajoutée au filtrat sous agitation.

Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé par de l'acide acétique 25 glacial et la solution est évaporée. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11.5 g (77 %) . de trans-4-fdiazoacétyl)-l-phényl-3- (2-mëthyl-l ,3-dioxolan- 2-yl)-azétidinone cristalline ; p.f.: 96-97°C (benzène et * · éther).

2° IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm“1.

! I

1H RMN (CDC13) : δ = 1,50 (ε, 3H), 3,5 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,,50 (m, 4H) , 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H) , 7,25 (m, 5H) ppm.

r » { 29 ♦ \ 6) 3,8 g (0,0126 mole) de trans-4-(diazo ' .tyl)- l-phënyl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azëtidinone préparée selon le point 5;) décrit ulus haut, sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 50 ml 5 d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à mercure à haute pression, dans un photoréacteur à la température . ambiante, sous atmosphère d'azote. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie *en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 10 7:1 de benzène et d'acétone)A__la fin de la réaction, le tétrahydrofurane est évaporé sous vide, puis le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase 15 aqueuse est acidifiée à pH=l-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques v sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré 20 avec de l'éther pour obtenir 1,8 g (50%)d'acide /”trans-l-phényl-3- (2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl_J7-. acétique cristallin ; p.f. : 128-129°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour C^H^NO,. (291.29): 25 C: 62,00 %, H: 5T88 %, N: 4,82 %;

Valeurs trouvées C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5/08 %.

IR (KBr): 1760, 1740 cm-1.

1H RMN (CDC13): 6 = 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, I. - JgenT 15 Hz' Jvic= 8 Hz) + 3/12 <dd' 1H' Jgem= 15 Hz' 30 Jvic= 8 Hz) ' 3/47 (d' 1H' J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H) , 4,4.

(m, 1H) , 7,3 (m, 5H) , 9,33 (large s, 1H) ppm.

7)j On ajoute goutte à goutte 0,81 ml d'acide nitrique concentré (P =1,5), sous agitation constante et avec refroidissement par de la glace, à 3 ml d'anhydride 35 acétique, de telle sorte que la température du mélange ne 30 s'élève pas au delà de + 5°C. Le mélange nitrant résultant est ajouté goutte à goutte^à -5°C, à une solution agitée de 2,9 g (0,01 mole) d'acide brans-l-phényl-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-y3)-4-oxo-2-azétidiny l__7~acétique, préparé 5 selon le point f) de la Méthode III, dans 20 ml de dichlo-rométhane anhydre. Après une heure d'agitation, la solution est versée sur de l'eau glacée et les phases sont.-séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est extraite à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. Les 10 phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 1,95 g /58 %) d'acide ^"trans-3-(2-méthy1-1,3-dioxolan-2-yl) -1-(2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinyl_7-acétique cristallin ; 15 p.f.: 175-176°C (éthanol).

Analyse :

Valeurs calculées pour (336.33): C: 53.57 %, H: 4.79 %, N: 8.33 %; Valeurs trouvées C: 53.31 %, H: 4.68 %, N: 8.21 %.

20 IR (KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm-1.

8) 0,336 g(lmmole) d'acide /f"trans-3-(2-méthy 1-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (2-nitrophényl ) -4-oxo-2-azétidinyl_7-acétique préparé selon le point 7) décrit plus haut, est dissous dans 15 ml de méthanol et la solution est hydrogénée sous pression 25 atmosphérique, en présence de 0,05 g d'un catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est dissous dans 10 ml de dichlorométhane, 0,17 g (Immole) de diphényl diazo-méthane est ajouté et le mélange est agité pendant 24 heures. 30 Ensuite, le mélange est évaporé pour obtenir 0.4 g (90 %) de trans-^/ 1-(2-aminophényl)-3-(2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl^/-acétate de benzhydryle.

r— * 31 IR (KBr); 1740, 1720 cm“1.

Spectre de masse : m/z : 472 (M+).

9) 0,45 g (1 mmole) de trans- /1-(2-aminophényl) -3- (2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl_J7-5 acétate de benzhydryle est dissous dans 2 ml d'acide acétique glacial et une solution de 0,2 g (2 mmoles) de trioxyde de chrome dans 2 ml d'acide acétique glacial et 0,2 ml d'eau, est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-desus, à la température ambiante. Le mélange est 10 agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filt-rat est évaporé 15 ©ous vide. Le résidu est purifié par chromatographie préparative .en; couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 PF ^254+366' solvant révélateur : mélange 7:3 de benzène et d'acétone). On obtient 0,09 g (30 %) de trans-/~3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylJ7_ac^tate de 20 benzhydryle. Les constantes physiques de ce composé sont identiques à celles qui sont déterminées pour le produit préparé selon le point j) âe l'Exemple I.

Exemple II

Trans-4-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-25 2-azëtidinyl/-3-oxo-butanoate de p-Nitrobenzyle.

Un mélange de 0,645 g (3,0 mmoles) d'acide /trans-3-(2-méthyl-l,3,-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-acétique, 0, 535 g (3,3 mmoles) de carbonyl diimidazole et . - 15 ml de tëtrahydrofurane anhydre, est agité à température 130 ambiante, pendant 30 minutes, puis 0,825 g (3,3 mmoles) du sel de magnésium du malonate de p-nitrobenzyle est ajouté au mélange et l'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est laissé reposer 16 heures, puis évaporé sous vide. Le résidu est secoué 35 avec un mélange de 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'acide

1 I

» 32 .

chlorhydrique aqueux 0,5 N et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite avec 25 ml de dichlorométhane. Les solutions organiques sont combinées, lavées à deux reprises avec des portions de 10 ml d'une solution aqueuse 5 a 3 % de carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. On obtient 0,730 g (62,1 %) , IR (film): 3250, 1760, 1740, 1720 cm"1, du composé dont le nom est indiqué dans le titre.

10 Exemple III

(p-Nitrobenzy1) 2-diazo-4-trans-/3-(2-mëthy1-1,3-- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate .

0,69 ml (5,0 mmoles) de triéthylamine et 0,985 g (5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solution de 15 1,962 g (5,0 mmoles) de trans-4-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan- 2-yl-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de p- nitrobenzyle de la façon décrite dans l'exemple II, dans 15 ml d'acé-tonitrile anhydre sous refroidissement par de la glace.

Après 5 minutes, une substance cristalline se sépare. Le 20 mélange est agité pendant 20 minutes, puis les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. On recueille 1,326 g (63,4 %) du produit recherché, p.f. 163-164°C.

IR (KBr): 3320, 2160, 1750, 1630 cm"1.

1H RMN : δ = 1,41 (ε, 3H), 2,98 (dd) et 3,44 (dd, 25 2H, J = 10 Hz et 4 Hz), 3, 18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,83- 4,15 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), /,5¾ (d) et 8,26 (d, 4H, AB, J = 9 Hz) ppm.

Exemple IV

6--(-2-méthyl-l· ,3-dioxolan-2-yl) -3 ,-7-dioxo-l-30 azabicvclo/3.2.0.Î7heptane-2-carboxylate de p-tnitrobenzyle 0,050 g de tëtraacétate de dirhodium /Rl^iOAc)^. 2THF7 suspension de 1,673 g (1,4 mmoles) de 2-diazo-4-trans-/3- (2-méthyl-l,3-dioxolan-2yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de (p-nitrobenzyl préparé selon l'Exemple III; 35 dans 45 ml de benzène anhydre avec agitation et à ébullition i f— 33

Après 10 heures d'ébullition/ la substance de départ a complètement réagi. Le mélange est refroidi, la substance séparée est dissoute dans du dichlorométhane et la solution est filtrée à travers un tampon de Celite. Le filtrat est 5 évaporé sous vide, le résidu est mis en suspension dan's de l'éther et la suspension est filtrée. On recueille 1,32 g (84,6 %) du composé dont le nom est indiqué dans le titre : p.f.: 167°C.

IR (KBr) : 1760, 1735 cm“1.

10 *Η RMN : 6 = 1,48 (s, 3H), 2,47 (dd, 1H, Jg0m = 19 Hz, J . =8 Hz), 2,92 (dd, 1H, J =19 Hz, J . = 8 Hz), 3,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,0-4,2 (m, 5H), 4,75 (s, 1H), 5,30 (, 2H, J1D = 14 Hz), 7,53 et 8,23 (d, 4H, J = 9 Hz) JLd Ad ppm.

15 Exemple V

Trans-4-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)4)oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butaoate d'éthyle.

Un mélange de 2,15 g (10 mmoles d'acide /trans-3-mêthvl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny]^-acétique, 20 1,82 g (11 mmoles) de carbonyl diimidazole à 98 % et 60 ml de tétrahydrofurane anhydre est agité pendant 30 minutes.

On ajoute 1,58 g (11 mmoles) du sel de magnésium du malonate d'éthyle et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est évaporé sous vide, 180 ml 25 de dichloraméthane et 180 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,5 N sont ajoutés au résidu et après quelques minutes d'agitation, les deux phases sont séparés l'une de l'autre.

La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des 4 portions de 30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques 30 sont réunies, lavées, lavées deux fois avec des portions 4

Ide 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, séchées sur sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé à sec. On recueille 2, 02 g (71 %) du compose recherché ; p.f. 65-68°C (éther).

35 | r-·" » 34 IR (KBr): 3220, 1770, 1735, 1720 cm-1.

1H RMN : δ = 1,28 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,77 (dd) et 3,10 (dd, 2H, J = 9,4 Hz et 3,6 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3, 75-4,35 (m, 7H), 6, 13 (s; lH)ppm.

5 Exemple VI

2-diazo-4-trans-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-)-4-oxo-azëtidlnyl7~3-oxo-butanoate d * éthyle 0,69 ml (5,0 mmoles) de trithyl amine et 0,986 g (5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solution de 10 1,426 g (5,0 mmoles) de trans-4-/3-2-méthyl-l,3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate d'éthyle préparé selon l'exemple V, dans 15 ml d'acétronitrile anhydre avec refroidissement par de la glace. La solution est agitée pendant 3 heures et pendant cette période, elle est laissée 15 se réchauffer à la température ambiante. La solution est évaporée à sec, le résidu est dissous dans du benzène et la solution est traitée par chromatographie sur colonne (adsorbant : 100 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,20 mm, agent éluant, mélange 7:2 du benzène et d'acétone). On 20 recueille 1, 12 g (72 % du produit dont le nom est indiqué dans le titre.

IR (film): 3250, 2150, 1750, 1710, 1630 cm-1.

1H RMN: 6 = 1,36 (t, 3H), 1,42 (ε, 3H), 2,96 (dd et 3,44 (dd, 2H, J = 9,4 Hz et 3,6 Hz), 3,75-4,15 (m, 5H) 25 4,33 (q, 2H), 6,08 (s, 1H) ppm.

Exemple VII

_ - 6-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabi-* cyclo/3.2.0/heptane-2-carboxylate d1 éthyle.

Du tétraacétate de dirhodium (OAc)^,2THF/ v " 30 est ajouté par petites portions à une solution à ébullition de 1,245 g (4,0 mmoles) de 2-diazo-4-trans-/5-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate d'éthyle dans 10 ml de benzène jusqu'à ce que la réaction soit complète (il faut 0,03 g de tétraacétate de dirhodium). 35 La solution est filtrée à travers un tampon de Célite et le t***.......

* 35 filtrat est évaporé. On obtient 1,13 g (100 %) du produit dont le nom est indiqué dans le titre; p.f. : 109°C.

IR (KBr): 1750, 1735 cm"1.

1H RMN: 6 = 1,30 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (,s, 3H) , 5 2,41 (dd, 1H, J = 19,5 Hz) J . = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1H, u6iu v 1 v J = 19,5 Hz, J . = 7,0 Hz), 3,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz),

* y Glu V1C

3,97-4,20 (m, 5H), 4,24 (g, 2H, J = 7,4 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 0,6 Hz) ppm.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-10 tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, 15 de la présente invention.

* % i

Claims

36

1. Y Ύ2 H tt H^C -V--γ CH2C00ïï oj- ΜΗ (IV) 1 2 20 ou Y et Y sont tels que définis plus haut, et on le fait réagir alors avec un sel d’un hémiester malonique, dans lequel le comoosant alcool est un alcool aliphatique en Ci à 5 ou un alco°l benzylique substitué, on fait réagir le composé résultant de formule générale (III) ci-après, 25 Y1 Y2 H H H c V T, cïï2coch2cooq 5 ~ Γ (m) oJ-HH 30 1 2 où O, Y et Y sont tels que définis plus haut, avec un azide sulfonique en présence d’une amine tertiaire, puis on soumet le composé résultant de formule générale (II) , ci-après, 35 | » 39 b I* y2 jj H G -V—4_V* CH^COCNgCOOQ J_L . · <“) ^ 1 2 ou Q, Y et Y sont tels que définis plus haut, a une fermeture de cycle, de préférence en présence d'un sel de 9 10 rhodium ou bien, un composé de formule générale (III), 12 ^ où Q, Y et Y sont tels que définis plus haut est traité avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire et le composé résultant de formule générale (II) où Q, Y^ 2 et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à une 15 fermeture du cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium, ou 1 2 un composé de formule générale (II), où Q, Y et Y sont tels que définis plus haut, est soumis à une fermeture du cycle, de préférence en présence d'un sel de rhodium ; 20 et le produit résultant de formule générale (I) est séparé.

1 P Tl 1 H H 2s HjC _V-!-y CHÿ0CK2C00Q

0 J-œ (II) 1 2 - dans laquelle Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe - ~ 36 cétal ou un thioanalogue de celui-ci ; et 0 est un groupe alkyle en C, 5 °u un groupe benzyle t X 3 D H A ; substitué.

1 W ^ 000¾ 1 2 10 dans laquelle Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle,de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et O est un groupe alkyle εη » 5 ou un groupe benzyle substitué.

1. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après : V1 v2 5. l h H -s. H^C - G-ü-γ

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 6-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo- 1-azabicyclo/3.2.0/ heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 6-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo- 20 1-azabicyclo/3.2.07 heptane-2-carboxylate d'éthyle.

4. Composé caractérisé en ce qu’il est représenté par la formule générale (II) ci-après :

5 H*0 - C-3-γ 2 h W 0^'-BH 1 2 où Y et Y sont tels que définis plus haut et X est un 10 groupe estërifiant éliminable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylmêthyle, on active le groupe carboxy du composé résultant de formule générale (IV) ci-après,

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé Ien ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-/3-(2-méthyl-l,3-35 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate du I I 37

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-diazo-4-trans-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azé±idinyl7-3-oxo-butanoate d'éthyle.

7. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté 5 par la formule générale (III) ci-après : Y1 Y2 H H H,0 -Y-î-5-CH2COCH2COOQ nJ-ira (ni) 10 0 ' 1 2 dans laquelle Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci.

8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit du trans-4-/3-(2-méthyl-l,3- dioxolan-“ 2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle.

9. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de trans-4-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan- 20 2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butanoate d'éthyle.

10. C omposé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (IV) ci-après, dans laquelle y1 y2 H H h,c -V_î-rCH2000H 25 5

0 J-HH (ÏV) 1 2 „ dans laquelle Y et Y représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ^ - 30 ou un thioanalogue de celui-ci.

11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide /trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétique.

12. Procédé pour la préparation d'un composé bicy-35 cliaue de formule générale (I), selon la revendication 1, ' 38 Γ caractérisé en *ce qu’on élimine le groupe mobile X d’un composé de formule générale (V) ci-après Y1 Y2 H H N ^ m : CHoCOOX

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le groupe X représentant un groupe azylméthyle ou diazylméthyle d'un composé de formule générale (V) est 25 éliminé par réduction.

14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le sel de magnésium du malonate d'éthyle ou de benzyle substitué est appliqué à titre de sel d'un hémiester r malonique.

15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que du tosylazide est appliqué à titre d'azide sulfonique.

16. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que du tétraacétate de dirhodium est appliqué à titre 35 de sel de rhodium. 140

17. Procédé selon la revendication 12 pour la préparation du 6-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabicvclo/3.2.O/heptane-2-carboxylate de penitrobenzyle, caractérisé en ce qu'on élimine par réduction le groupe 5 benzb/dryle du /trans-3- (2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl7-acëtate de benzbydryle , qu'on active 1'acide /trans-3-(2-méthvl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-acêtique résultant puis qu'on le fait réagir , avec le sel· de magnésium du malona'te de p-nitrobenzyle 10 et qu'•en traite le trans-4-/3- (2-méthyl-l ,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinylJ^-4-axo-butanoate de p-nitrobenzyle résultant avec un azide sulfonique et soumet le 2-diazo- 4-trans/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7 -3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle résultant à une fermeture 15 de cycle, en présence d'un sel de rhodium.

18. Procédé selon la revendication 12, pour la préparation du /trans-3-(2-méthvl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on élimine par réduction le groupe benzhydryle du /trans-3-20 (2-mêthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-acétate de benzhydryle, qu'on active l'acide /trans-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidinyl/-acétique résultant et le traite avec le sel de magnésium du malonate d'éthyle, qu'on fait réagir le trans-4-^3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-25 vl)-4-oxo-2-azétidinyl7-3-oxo-butanoate d'éthyle résultant avec un azide sulfonicue et soumet à une fermeture de cycle le 2-diazo-4-trans-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-, 2-azétidinyl/-3-oxo-butanoate d'éthyle résultant, en présence d'un sel de rhodium.