HU185491B - Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives - Google Patents

Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185491B
HU185491B HU814015A HU401581A HU185491B HU 185491 B HU185491 B HU 185491B HU 814015 A HU814015 A HU 814015A HU 401581 A HU401581 A HU 401581A HU 185491 B HU185491 B HU 185491B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
oxo
methyl
trans
Prior art date
Application number
HU814015A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Lempert
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Gyula Hornyak
Peter Huszthy
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
Kalman Harsanyi
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Gyoergy Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU814015A priority Critical patent/HU185491B/hu
Priority to AT0450882A priority patent/AT376982B/de
Priority to JP57235158A priority patent/JPS58118587A/ja
Priority to BE1/10679A priority patent/BE895492A/fr
Priority to SE8207478A priority patent/SE8207478L/xx
Priority to FR8221975A priority patent/FR2519001B1/fr
Priority to LU84569A priority patent/LU84569A1/fr
Priority to GB08236914A priority patent/GB2114124A/en
Priority to NL8205067A priority patent/NL8205067A/nl
Priority to ZA829596A priority patent/ZA829596B/xx
Priority to PL23988882A priority patent/PL239888A1/xx
Priority to CA000418742A priority patent/CA1190931A/en
Priority to GR70187A priority patent/GR77070B/el
Priority to ES518723A priority patent/ES518723A0/es
Priority to FI824520A priority patent/FI824520L/fi
Priority to IT8225063A priority patent/IT1210970B/it
Priority to DE19823248676 priority patent/DE3248676A1/de
Publication of HU185491B publication Critical patent/HU185491B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/18—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új azabicikio[3.2.0]heptáh-származékok előállítására — ebben a képletben Y1 és Y2 eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén 25 ketál-csoport vagy tioanalogonja, és Q nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport.
Az előállított új vegyületek racém módosulatok, melyek a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. 30
A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 sz. német szövetségi köztársaságbeü 35 nyilvánosságrahozatali irat).
Célul tűztük ki egy olyan szintézis-úi kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinon-váz és az α-hidroxí-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kia- 40 lakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy rokonvegyületévé való feldolgozását.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védett amino)-malonát]-ot diketénnel acilezünk, majd az acilezett terméket alkálifém-aíkoho- 45 láttál és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (XII) általános képletű, c-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre alkalmas.
A (XII) általános képletben R aminocsoportot 50 védő szubsztituens, mely egy vagy több 1-4-szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport lehet és Z 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent. 55
A (XII) általános képletü intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük.
Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (XII) álta- 60 lános képletű vegyület C-acetil-oldalláncában a ketoncsoportot a thienamycinné vagy rokonvegyületévé való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalogonjával megvédeni. Fő- 65 ként etilénglikollal, vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etiién-ketál-, vagy hemitiokeíál védőcsoportot. A kapott (XI) általános képletü vegyületet - melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése a már megadott — piridinben vagy hasonlóben, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk. így egy (X) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R, Y' és Y2, valamint Z jelentése a már megadott.
A (X) általános képletű vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (Xa) általános képletü transz izomert elhidrolizáljuk és a kapott (IX) általános képletü transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-észter hidrolizál).
A továbbiakban a (IX) általános képletü transzkarbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánnal reagáltatjuk, s az így kapott (Vili) általános képletü vegyületet a Wolff-féle diazo-keton átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében, Ekkor kapjuk a (VII) általános képletü vegyületeket, melyeket az R csoport jelentésétől függően különbözőképpen alakítunk az (V) általános képletű vegyületekké, melyek a jelen találmány kiindulási anyagai.
A (X), (Xa), (IX), (Vili), (VII) és (V) általános képletekben Y1 és Y2, valamint R jelentése a már megadott és az (V) általános képletben X jelentése Benzhidril-csoport.
Az R helyén dimeloxi-benziícsoporlot vagy metoxi-feniiesoportot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületet először difenil-diazometánnal reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletü vegyületből - ahol X, Y1 és Y2 jelentése a már megadott és R dimetoxi-benzií-, vagy metoxi-fenilcsoportot jelent — az R védőcsoportot lehasítjuk. A védőcsoportot oxidációs módszerekkel lehet eltávolítani. A dimetoxi-benzilcsoport eltávolítására a peroxi-diszulfátok, a metoxi-fenilcsoport eltávolítására sav jelenlétében a cérium(IV)-sók voltak a legalkalmasabbak. A védőcsoport eltávolítása után az (V) általános képletü vegyületeket kapjuk.
Az R helyén fenilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületet először nitráljuk, majd redukáljuk, amikoris a (Vlla) általános képletű vegyületeket kapjuk - ahol Y' és Y2 a már megadott jelentésű és A jelentése nitro-, majd aminocsoport.
Az A helyén aminocsoportot tartalmazó (Vlla) általános képletű vegyületet ezután a difenii-diazometánnal reagáltatjuk, majd a kapott (Via) általános képletü vegyületből - ahol Y1 és Y2 jelentése a fenti és A aminocsoportot jelent — az aminofenil-védőcsoportot valamely oxicádiós módszerrel eltávolítjuk és a kapott (V) általános képletű vegyületet kinyerjük. Az amino-fenil-védőcsoport eltávolítására legalkalmasabbnak a jégecetes krómtrioxidot (CrO3) találtuk.
A (XI) általános képletü új vegyületek egy részét
-2185 491 saját korábbi (T/22925) bejelentésükben, a többi (XI) általános képletű új vegyületeket, valamint a (X) - (V) általános képletű új vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentéseinkben védjük.
Az előbbiek szerint előállított (V) általános képletű vegyületek thienamycinné, vagy rokonvegyületévé történő tox'ábbalakítását vizsgálva azt találtuk, hogy az X csoportot reduktíve lehasítva a (IV) általános képletű új vegyületeket kapjuk, melyből valamely maionsav-féiészier sójával a (!!!) általános képletű új vegyületek, majd szulfonsavazid hatására a (II) általános képletű, gyürüzárásra alkalmas új vegyületek nyerhetők. A (II) általános képletű vegyületek cikiizáiásánál előnyösen valamely ródium-sót alkalmazunk katalitikus mennyiségben.
A találmány tárgya tehát eljárás az (í) általános képletű új azabiciklo[3.2.0jheptán-származékok előállítására - ebben a képletben
V1 és Y2 eltávolítható, katboniicsoportot védő szubsztituensként etilén-ketal-csoport vagy tioanalogonja, és
Q 1-5 nitrocsoporttal szubsztituált benzilesöpört oly módon, hogy a,) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol
Y1 és Y2 jelentése a fenti és X benzhidril-csoportkatalitikusan hidrogénezünk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Y’ és Y2 jelentése a fenti - karbonil-diimidazollal, majd valamely malonsav-félészter sójával, mely félészterben az alkohol-komponens nitro-csoporttaí szubsztituált benzilalkohol lehet, reagáltatjuk és a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol Y1 és Y2 jelentése a már megadott és Q jelentése az 1 általános képletnél megadott - tercier amin jelenlétében valamely aromás szulfonsav-aziddal reagáltatjuk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol Y1 és Y2, valamint Q jelentése a fenti - ciklizáljuk, előnyösen valamely ródium-só jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük, vagy a2) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahoi
Y1 és Y2 jelentése a fenti - karbonil-diimidazollal, majd valamely malonsav-félészter sójával, mely félészterben az alkohol-komponens nitrocsoporttai szubsztituált benzilalkohol lehet, reagáitatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében valamely aromás szulfonsavaziddal reagáltatjuk, és a kapott (Π) általános képletű vegyületet - a (111) és (II) általános képletekben Y’ és Y2, valamint Q a fenti jelentésű - ciklizáljuk, előnyösen ródium-só jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük, vagy a3) egy (III) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében valamely aromás szulfonsavaziddal reagáltalunk, és a kapóit íl!) általános képletű vegyületet - a (111) és (1!) általános képletekben Y! és Y2, valamint Q a fenti jelentésű — ciklizáljuk, előnyösen valamely ródiumsó jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük, vagy a4) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y‘ és Y2, valamint Q jelentése a fenti - ciklizálunk, előnyösen valamely ródium-só jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük,
A találmány szerinti eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületből az X-csoportot kataliíik js hidrogénezésse! hasítjuk le.
A kapott (ÍV) általános képletű új vegyületeket először karboxilcsoportján aktiváljuk. Aktivátornak alkalmas bármely a β-laktám-gyürüvel kompatibilis aktiválószer, melyek közül legmegfelelőbbnek a karbonil-diimidazolt találtuk. Az aktivált (IV) általános képletű vegyületeket ezután malansav-félészter sójával reagáltatjuk. Előnyösen nitrocsoporttal szubsztituált benzíl-malonát sóját, célszerűen magnéziusóját alkalmazzuk.
A kapott új (IIí) általános képletű vegyületeket eztuán valamely aromás szulfonsav-aziddal, előnyösen tozil-aziddal reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű új vegyületeket ciklizáljuk. A ciklizálást célszerű valamely ródium-sóval elősegíteni. Legalkalmasabbnak a diródium-telraacelátot találtuk, katalitikus mennyiségben.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
I. példa [transz-3-(2-Metil-l,3-dioxoIán2-ü)-4-oxo-2-azetidir.il]ecetsav
3,80 g (10 mmól) Benzhidril - {[transz -3-(2metil - ! ,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil]
- acélát], 0,4 g száraz csontszenes, 8 % palládiumot tartalmazó katalizátor és 50 ml vízmentes etanol keverékét hidrogén atmoszférában keverjük. Két óra alatt a hidrogénfogyasztás leáll. A katalizátort szűrjük, 10 ml vízmentes etanollal mossuk. A szürletet 30-40 °C-os vízfürdőn bepároljuk és a maradékot háromszor 20 ml éterrel mossuk, dekantáíjuk.
Kitermelés: 2,02 g (94 %) cím szerinti vegyület. Op.: 126-9 °C
Elemanalízis a C9H13NO5 (215,20) összegképletre: számított %: N 6,5!; talált %: N 6,34.
fR(KBr): 3500-2300, 3350, 2900, 1730, 1700 cm ‘1.
A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő R helyén 2,4--dimetoxi-bcnzil-védőcsoportot tartalmazó vegyületből:
a) 109,8 g (0,66 mól) 2,4-dimeloxi-benzaldehidet és 72 mí (0,66 mól) benzilamint 660 mi metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben s/iiszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jegesvizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) iiátnum|tetrah drido-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz.
A reakció lefutása után, melyet vékonyrélegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztöe egy : benzol: aceton = 9 : 1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres
185 491 fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietilamint adunk. A reakeióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristáiyosítunk.
Kitermelés: 197 g (72 %) dietil - [N - benzil - N - (2,4
- dimetoxi - benzil) - amino - malonát].
Op.: 62-63 ’C (etanol)
IR(KBr): 1750/1725 cm*1, d.
b) 61,7 g (0,149 mól) az la példa szerint előállított dietil - [N - benzil - N - (2,4 - dimetoxi - benzil) amino - malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk.
A katalizátort szűrjük, a szürletet bepároljuk.
Kitermelés: 47,1 g (97 %) dietil - [(2,4 - dimetoxi benzil - amino) - malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk.
HCl-só: op.: 122-124’C (EtOAc).
Elemanalízis a C16H24C1NO6 (361,82) összegképletre:
számított %: C 53,11; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87;
talált %: C 52,51; H 6,77; Cl 10,30; N 4.09.
ÍR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm'1. Ή-NMR (CDCI3): δ 1,3 (t, 6H)- 3,78 (s, 3H), 3,82 (s 3H); 4,21 (q, 4H); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m, 2H)-1-7,3-7,55 (m, 1H);
7,7 (sz, s, 1H),
c) 39,6 g (0,122 mól) az lb példa szerint előállított dietil - [(2,4 - dimetoxi - benzil - amino) - malonát]ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ^desztilláljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az anyagot és petroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk.
Kitermelés; 29,6 (60%) dietil - [N - (2,4 - dimetoxi
- benzil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 pirrolidin - dikarboxilát] és/vagy tautomerie.
Op.: 106-107’C.
Elemanalízis a C20H27NO8 (409,43) összegképletre:
számított %: C 58,67; H 6,65; N 3,42;
talált %: C 58,79; H 6,33; N 3,34.
IR (KBr): 3400; 2950, 2850, 1730 (1749 v), 1710 cm-1.
’H-NMR (CDC13): δ 1,1 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,52 (s, ~3H); 2,8 (< 0, 1H); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H); 3,8-4,15 (m 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25 - 6,45 m +7,0-7,25 (m, 3H).
d) 20,5 g (50 mmól) az Ic példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk 4 és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérböl egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet válaszíótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist elválasztjuk és még 2 * 100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 c) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 10,9 g (54 %) dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4
- dimetoxi - benzil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin dikarboxilát],
Op.: 84 — 85 ’C (2-propanol).
Elemanalízis a C20H25NO8 (407,41) összegképletre:
számított %: C 58,96; H 6,19; N 3,44;
talált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57.
IR(KBr): 2900; 1780, 1740, 1710 cm-'. >H-NMR(CDC!3): δ 1.12 (t, 3H); 1,21 (t, 3H); 2,31 (s. 3H); 3,76 (s, 6H); 3,8-3,4 (m, 4H); 4,53 (d, 1H); 4,63 (d, lH);4,69(s, IH); 6,3-6,4 (m, . 2H) + 7,07 (d, 1H).
e) 179 g (0,484 mól) az Id példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 4
- oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát] és 107 m! (1,936 mól; 120 g) etilénglikol 500 ml vízmentes dioxános oldatához erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 179 ml (1,452 mól; 206 g) bórtrífiuoriddietíl-élerátot csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 1 napig — időnkét keverve — állni hagyjuk. Lassan, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 415 g (1,452 mól) nátrium-karbonát-v:z (l/10)-et adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Ezután 1 liter étert és i liter vizet adunk az elegyhez és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 33,9 g (0,58 mól) nátriumkloridot, 17,4 ml (0,968 mól) vizet és 220 ml dimetil-szulfoxidot adunk és az elegyet 180’C-os olajfürdőn keverjük, míg a reakció végbemegy (kb. 15 óra, vékonyrétegkromatográfiás követés; adszorbens; Kieselgel G; Stahl szerint, kifejlesztő elegy: benzol-eti!-acelál = 6 : 4). A reakeióelegyet 1100 ml telített vizes nálrium-klorid oldalra öntjük és egyszer 1000, majd kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist csoníszénnel derítjük, magnézium-szulfáttal vízmeniesíljük, majd a szűrtelel annyira bepároljuk, hogy kb. 200 ml éter maradjon. Ezután az oldatot jeges-vízzel lehűtjük.
Kitermelés: 59 g (35%) transz - etil - [l - (2,4 dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin - karboxilát],
Op.; 95’C.
f) 0,5 g (1,2 mmól) az Id példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 4 oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilátj-ot 3 ml vízmen-41
185 491 tes tetrahidro-furánban 0,53 g (3,6 mmól) merkapto-etanollal 4 órán át forralunk, majd 10 mi vizet és 10 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmeutesítjük, szűrjük, majd a szűrletből preparatív vékonyrétegkromatográfiás feldolgozással (adszorbens: Kieselgel 60; PF2M + 366’ kifejlesztő elegy : toluol : aceton = 8 : 2) a terméket kinyerjük.
Kitermelés: 0,30 g (53 %) dietil - [1 - (2,4 - dimetoxí
- benzil) -3-(2- metil - 1,3 - oxatiolan - 2 - il) 4 - oxo - 2,2 - azclidin - dikarboxiláfj.
Ή-NMR (CDC13): δ 0.8-1,55 (m, 611);
1,72+ 1,77 (d, 3H), 2,9 -3,4 (m,2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (ni, 2H) + 7,1 (d, 1H).
g) 41,2 g (0,109 mól) az le példa szerint előállított transz - éti![ 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil
- 1,3 - dioxolan - 2 - il)4 - oxo - 2 - azetidinkarboxilát] 50 ml etanolos szuszpenziójához keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mól) nátriurn-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldathoz ezután 100 ml vizet adunk, és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH — 1-ig, majd gyorsan 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmenlesiljük, szüljük és a szürletet bepároljuk. A maradék olajat toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 35 g (92 %) transz - 1 - (2,4 - dimetoxi
- benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4
- oxo - 2 - azeíidin - karbonsav.
Op.: 117 — 118 °C (toluol).
Elemanaiízis a C(7H2,NÖ7 (351,35) összegképletre:
számított %: C 58,11; H 6,03; N 3,99;
talált %: C 58,17; H 6,30 ; N 4,24.
IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm-'. 'H-NMR(CDCE) : δ 1,39 is, 3H), 3,50 (d, 1H
J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz). 3,86 (m, 4H), 4,21+4.56 (d, 2H, JA„= 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J=10 Hz), 7,58 (sz, s, 1H).
h) 17,6 g (50 mól) az lg példa szerint előállított transz - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil
- 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmól) trietilamint adunk, majd az elegyhez jeges hűtés közben 5,0 ml (52,5 mmól) etii-(klór-formiát)-oi adagolunk. Az elegyet
- 15 °C-ra hütjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőmérsékleten argon gáz atmoszférában a képződött irietilamin-sót kiszűrjük. A szürlethez 150 mmól diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A barna, sürü ma .szát 20 ml benzolban feloldjuk és oszlopkromatog afáljuk. (adszorbens: 150 g Kieselgel 60, ),063-(),200 mm, eluálószer: benzol-aceton
7: 7).
Kitermelés: 12,0 g (64 %) transz - 4- (diazo - acelii)
- 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 dioxolan - 2 - il) - 2 - azetidinon.
Elemanalízis a C,8H2IN ,O6 (375,37) összegképletre:
számított %: C 57,59; H 5,64;
tahik C 57,78; H 5,39.
IRtKBr): 2900, 2110, 1760 cm’1 ij 2,25 g (6 mól) az íh példa szerint előállított tra isz - 4 - (diazo - acelii) - 1 - (2,4 - dimetoxi berzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 2 azetidinon, 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán és 0 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőiámpás pyiex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re beszűkítjük és a maradék vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldathoz 2,4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH = 2-ig savanyítjuk, A savas oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal ex’raháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, szűrjük.
Kitermelés: 1,82 g (83 %) [transz - ! - (2,4 - dimetoxi
- benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - ii) - 4
- exo - 2 - azetidinii] - ecetsav.
Op.: 124 °C (éter).
Elemanaiízis a CjKíl23NO7 (365,37) összegképlet re: .
számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83;
talált %: C 59,22; H 6,49; N 4,04.
IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm’1.
i) 5,48 g (15 mmól) az íi példa szerint előállított [transz - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil -1.3- dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinii] ecetsav 50 mi diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,05 g (15,75 m nól) difenil-diazometánt adagolunk. A nitrogénfejődés megszűnése után a maradék difenil-diazometánt néhány csepp ecetsavva! elreagáltatjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot (6,77/g) 84 ml acetonitriiben oldjuk. Az oldathoz 16,20 g (63 mmól) kálium-peroxi-diszulfátot (K2S2O8), 21,60 g (120 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát monohidrátot (Na2HPO4 · H2O) és 54 ml vizet adunk, majd az elegyet 4 órán át intenzíven keverjük, forraljuk, és végül lehűtjük. A hideg reakcióeIc.’yel szűrjük és a kétfázisú szürletet elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 30 ml etilacetáttal extrahal juk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék benzolos oldatát oszlopkroiralográliásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kieselgél 60, 0 0,050-0,200 mm; eluens: benzolaceton = 7:2).
-5185 491
Kitermelés: 2,68 g (47 %) benzhidril - {transz - [3 (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo azetidinil-j - acelátj
Op.: 130 °C (etanol)
Elemanalizis a C22H23NO5 (387,41) összegképletre:
számított %: C 69,27; H 6,08; N 3,67;
talált %: C 69,15; H 6,20; N 3,55.
IR(KBr): 3250, 2900, 1740 cm-'.
•H-NMR(CDC1.,): 8 1,39 s (3H), 2,63 dd (211,
J = 4,4 Hz) és 2,89 dd (2H,
J = 9,1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s(lH), 6,9s(lH), 7,28s(10H).
Az 1. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő R helyén 4-metoxi-fenil-védöcsoportot tartalmazó vegyületből:
A) 24,6 g (0,2 mól) 4-metoxi-anilint és 23,9 g (17 ml, 0,1 mól) dietil-(bróm-malonát)-ot 2 napig szobahőmérsékleten keverünk. A kapott anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a kivált 4-metoxi-anilin-hidrogénbromidot kiszűrjük, és a szűrön kevés dietil-éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot híg ecetsav hozzáadásával kristályosítjuk.
Kitermelés: 13,2 g (47%) dietil - (4 - metoxi anilino) - malonál.
Op.: 64-65’C (etanol).
Elemanalizis a C14H19NO5 (281,31) összegképletre:
számított %: C 59,77; H 6,81; N 4,99;
talált %: C 59,99; H 6,97; N 5,25.
IR(KBr): 3300, 1775, 1725 cm’1.
’H-NMR(CDCh): δ 1,23 (t, 6H, J » 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, ÍH), 4,1-4,5 (sz, s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H), (AA'BB', J = 9 Hz).
Β) 11,2 g (0,04 mmól) az IA példa szerint előállított dielil-(4-metoxi-anilino)-malonátot 15 ml jégecetben 4 g (3,7 ml, 0,048 mól) diketénnel fél órán át forralunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük.
Kitermelés: 10,5 g (72 %) dietil - [1 - (4 - metoxi fenil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 pirrolidin - dikarboxiláí] és/vagy tautomerje.
Op.: 136- 137 ’C (etilacetát).
Elemanalízis a C-ieH23NO7 (365,38) összegképletre:
számított %: C 59,17; H 6,39; N 3,83;
talált %: C 58,98; H 6,90; N 4,04.
IR(KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm’1. 'H-NMR(CDCl3): δ 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, IH), 3,76(s,3H), 4,1 (q,2H,J - 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7.2 Hz),
6,7 (2H) + 7,0 (2H), (AA'BB', J = 9 Hz).
C) 9,1 g (0,025 mól) az IB példa szerint előállított dietil - [1 - (4 - metoxi - fenil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin - díkarboxilátj-ot 50 ml vízmentes dielil-cterben szuszpendálunk, és erős keverés és külső jeges hűtés közben egyidejűleg hozzácsepegletjük 1,72 g fém nátrium 30 ml vízmentes etanollal készült oldatát, valamint 6,35 g (0,025 mól) jód 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és 2 g náírium-hidrogénszu Ifi tót, valamint 2 ml jégecetet adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 3 x 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. Az olajos maradék 2-propanollal eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 6,2 g (68 %) dietil - [3 - acetil -1-(4metoxi - fenil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát].
Op.: 70-72°C (etanol).
Elemanalizis a C,8H21NO7 (363,38) összegképletre:
számított %: C 59.50; H 5,82; N 3,85;
talált %: C 59,04; H 5,84; N 4,08.
ÍR(KŐr). 1760, 1735, 1720 cm’1.
;H-NMR(CDC13): δ 1,20 (t, 3H, J = 7,2 H7), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, IH), 6,7 „ (2H) + 7,31 (2H), (AA'BB', J - 9 Hz).
D) 6 g (0,0165 mól) az IC példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo
- 2,2 - azetidindikarboxilát]-ot 20 ml vízmentes dioxánban és 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mól) etilénglikolban oldunk. Az oldathoz külső jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mól) bórtrifiuorid-dietil-éterát komplexet, majd a reakcióelegyet szobahőfokon keverjük még 2 órát. Az oldat kémhatását telített vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosra állítjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá és háromszor 50 m! dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradék éterrel eklörzsölve kristályosodik.
kitermelés: 6 g (89 %) dietil - [3 - (2 - metil - 1,3 dioxolan - 2 - il) - I - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo
- 2,2 - azetidin - dikarboxilát].
Cp.: 82-83 ’C (etanol).
Elemanalízis a C20H25NO8 (407,43) összegképletre:
számított %: C 58,96; H 6,18; N 3,44;
talált %: C 58,70; H 5,68; N 3,63.
IR(KBr): 1749 cm’1 (széles).
>H-NMR(CDCI3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,25 (t, 3H,J - 7,2 Hz), I,5(s,3H),
3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H), (AA'BB', J = 9 Hz).
E) 11 g (0,0245 mól) az ID példa szerint előállított dietil - [3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) l - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin dikarboxilátj-ot 20 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 1,72 g (0,0295 mól) nátrium-klorid, valamint 0,9 ml (0,049 mól) víz hozzáadása után
-61ÖP 4 ,· 1
175°C-on keverjük, amíg a reakció, melyet vékonyrétegkromatográfiásan követünk, végbemegy. (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-etilacetát — 6:4). Lehűlés után a reakcióelegyet 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 50 m! dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott 6 g olajos maradékot 25 ml 96 %-os etilalkoholban oldjuk, és az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben 0,72 g (0,018 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd félórái keverés után 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk és pH 1 érték elérése után háromszor 25 ml diklór-metánnal exíraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olaj benzolból kristályosodik.
Kitermelés: 4 g (54 %) transz -3-(2- metil - 1,3
- dioxolán - 2 - il) - 1 - (4 - metoxi - feni!) - 4 - oxo
- 2 - azetidin - karbonsav.
Elemanalizis a C35H17NOe (307,32) összegképletre:
számított %: C 58,63; H 5,57; N 4,56;
talált %: C 58,40; H 5,80; N 4,66.
IR(KBr): 3400-2700, 1750 cm1 (széles). ’H-NMR(CDC13: δ 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, IH, J = 2,5
Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, JH, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H), (AA'BB',
J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H0.
F) 3 g (0,01 mól) az IE példa szerint előállított vegyületet 20 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk és hozzáadunk 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mól) vízmentes trietil-amint. Az oldatot lehűtjük
- 15 °C-ra és állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mól) etÍl-(klór-formíát)ot. Húsz perc múlva a kivált sót nitrogén atmoszfé rában kiszűrjük, majd a szűrlethez szobahőfokon
4,8 g (0,025 mól) diazometán dietlléteres oldatát adjuk. Két órás keverés után a feleslegben lévő diazometánt ecelsavval megbontjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból a termék kikristályosodik.
Kitermelés: 3 g (90%) transz - 4 - (diazo - acetil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) -1 - (4 - metoxi
- fenil) - 2 - azeíinon.
Op.: 95 — 96 °C (benzol-éter).
IR(KBr): 2200, 1760, 1640 cm'.
»H-NMR(CDC13): δ 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, IH, J = 2.6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), <31 (d, IH), J = 2,6 Hz), 5,47 (s, IH), 6,85 (2H) + 7,30 (2H), (AA'BB', J = 9 Hz).
G) 3,3 g (0,01 mól) az IE példa szerint előállított transz - 4 - (diazo - acetil) -3-(2- metil - 1,3dioxolan - 2 - il) - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 2 azetidinont 50 ml víz és 100 ml tetrahídrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában nagynyomású higanygőzlámpával fotoreaktorban besugározzuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük. (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy benzol-aceton = 7: 1). A reakció lejátszódása után az oldatból vákuumban iedesztiliáljak a tetrahidrofuránt, majd a maradékot 20 %os v izes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és háromszor 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval megsavanyitjuk (pH = ! - 2) és kirázzuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk
Kitermelés: 1,6 g (50 %) [transz -3-(2- metil - 1,3
- dioxolán - 2 - ií) - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo
- 2 - azetidinil] - ecetsav.
Elemanalizis a C16H,9NO6 (321,33) összegképletre:
számított %: C 59,80; H 5,96; N 4,36;
talált %: C 59,60; H 5,76; N 4,08.
IR (film): 3500-2500, 1760- 1700 cm’1.
H) 1,0 g (3,12 mmól) az IG példa szerint előállítót vegyületet 10 ml diklórmetánban oldunk és szobahöfokon keverés mellett hozzácsepegtetjük 0,5 3 g (3,12 mmól) difenil-diazometán 10 ml diklórmetánnal készült oldatát. A gázfejlődés megszűnése után az oldatot vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 1,45 g (98 %) ben/hídril - {transz - [3 (2 meti! - 1,3 - dioxolán - 2- il) - 1 - (4 - metoxi
- fenil) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acetát}.
Elemanalizis a C29H29NO6 (487,55) összegképletre:
számított %: C 71,44; H 5,99; N 2,87;
tahit %: C 71,13; H 6,21; N 2,93.
’H NMR(CDC13): δ 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m,
2H), 3,38 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H). 3,8-4,1 (m, 4H), 4,1-4,5 lm, IH), 6,85 (s, IH), 6,7-7,4 (m, !4H).
.') 0,28 g (0,65 mmól) az IH példa szerint előállított benzhidril - {transz - [3 - (2 - metil - 1,3 diexolan - 2 - i!) - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo
- 2 - azetidinil] - acetát}-ot 2 ml acetonban oldunk. Szobahőfokon keverés közben hozzácsepegtetjük 0,9 g (1,6 mmól) cérium(IV)-ammóünium-nitrát [Ce(NH4)2(NO3)(,] 2 ml 5 %-os vizes kénsavban készült oldatát. Az adagolás után a reakcióelegyet még kél percig keverjük, majd óvatosan 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Háromszor 4 ml eíiíaceíáitai extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vizmentesitjiik, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, az IJ példa szerint tisztítjuk.
Kitermelés: 0,06 g (30 %) benzhidril - {transz - [3 (2 - metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azetidinil] - acetát}, melynek fiziai állandói azonosak az IJ példában megadottakkal.
A példa kiindulási anyagát a következőképpen áll tjük elő R helyén fenilcsoportot tartalmazó kiindu-ási anyagból:
g (0,152 mól) dietil - (anilino - malonát)-ot 7
185 491 [R. Blank: Bér. 31, 1815 (1898)] 38 ml jégecetben
15,3 g (13,9 ml; 0,182 mól) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztiHáljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
Kitermelés: 36,5 g (72 %) dietil - (N - fénil - 3 hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin dikarboxilát) és/vagy tautomerje.
Op.: 98 — 99 °C (etil-acetát-petroléter).
Elemanalízis a C17H2,NO6 (335,35) összegképletre:
számított %: C 60,88; H 6,31; N 4,18;
talált0/: C 60,83; H 6,15; N 4,43.
IR(KBr): 3350, 2950, 1760+ 1750 d, 1700 cm1. ‘H-NMR(CDC13): δ 1,02 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,8 (s, 2H); 3,6 (sz, s, 1H); 4-4,45 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
2. 10,2 g (0,447 mól) fém nátriumot 250 ml vízmentes etanolban oldunk és először 50 g (0,149 mól) az 1/1. példa szerint előállított dieti! - (N - fénil
- 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin
- dikarboxilát)-ot, majd erős keverés közben 37,9 g (0,149 mól) jód 200 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Miután a reakció végbement, 8,5 ml (8,9 g; 0,149 mól) jégecelet, 200 ml vizet és 100 ml étert adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük, a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 31 g (62 %) dietil - (3 - acetii - 1 - fénil
- 4 - oxo - 2,2 - azelidindikarboxilal).
Op.: 55-56’C (2-propanol).
Elemanalízis a C17H19NO6 összegképletre: számított %: C 61,25; H 5,75; N 4,20;
talált %: C 61,38; H 5,89; N 4,24.
IR(KBr): 1770, 1740, 1720 cm1.
’H-NMR(CDC13): δ 1,12 (t, 6H); 2,3 (s, 3H); 4,25 (q, 4H); 4,75 (s, IH); 7,0-7,6 (m, 5H).
3. 28,5 g (0,085 mól) az 1/2. példa szerint előállított dietil - [l - fénil - 4 - oxo - 3 - acetii - 2,2 azetidindikarboxiláíj-ot 90 ml vízmentes dioxán és 21 g (18,8 ml, 0,34 mól) vízmentes elilénglikol keverékében oldunk, majd külső jeges-vizes hűtés és erős keverés mellett hozzácsepegtetünk 36,5 g (31,5 ml, 0,235 mól) bórtrifluorid-dietil-élerál komplexet. Szobahőfokon két órát kevertetjük az oldatot, majd telített vizes nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmenlesítjük, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék éterben eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 28,5 g (90%) dietil - [1 - fénil - 3 - (2
- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2,2 azetidindikarboxilát]
Op.: 59 — 61 ’C (benzin)
Elemanalizis a C,9H23NO7 összegképletre: számított C 60,47; H 6,14; N 3,71;
talált0,,: C 60,74; H 6,21; N 3,79.
IR(K Br): 1770, 1740 cnC1.
>H-NMR(CDC13): δ 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H. J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H),
7,2 (m, 5H).
4. 28,5 (0,075 mól) az 1/3. példa szerint előállított dietil - [1 - fénil - 3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolán - 2
- il) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát]-ot 44 ml dimetil-szulfoxid 5,6 g (0,1 mól) nátrium-klorid és 3,05 ml (0,17 mól) víz elegyében 175 °C-on keverünk a reakció lejátszódásának végéig, A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük. (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; benzol: etilacetát = 6 : 4) Az oldatot 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 150 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 16,4 g olajos maradékot 100 ml etilalkoholban oldjuk, majd jeges-vizes hűtés és keverés mellett hozzáadjuk 2,15 g (0,054 mól) nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát. Fél órás keverés Után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk és háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz tömény vizes sósavat adunk erősen savas kémhatásig (pH = 1) és háromszor 50 ml diklör-metánnal exlraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az olajos termék benzolból kristályosodik.
Kitermelés: 12 g (56 %) transz - 1 - fénil -3-(2me(i! - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin
- karbonsav.
Op.: 165 ’C (benzol)
Elemanalízis a C14H, SNS (277,27) összegképletre:
számítolt %: C 60,64; H 5,45; N 5,05;
talált %: C 60,64; H 5,72; N 4,99.
IR(KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm'1 >H-NMR(CDCI3): δ 1,5 (s, 3H). 3,69 (d, 1H,
J = 3Hz), 4,0 (m, 4H). 4,42 (d, IH, J | 3Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
5. 13,8 g (0,05 mól) az 1/4. példa szerint előállított transz - 1 - feni! -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2
- il) - 4 - oxo - 2 - azetidinkarbonsavat 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és -15’Con 5,55 g (7,7 níl, 0,055 mól) etil-(klór-formiát)-ot adunk az oldathoz. Húsz perces keverés után a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szürlethez keverés közben 22,6 g (0,15 mól) diazometán dietil-éteres oldatát adjuk. A gázfejlődés megszűnése után a diazometán felesleget jégeceltel megbontjuk és az oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsölve a termék kristályosodik.
Kitermelés: 11,5 (77 %) transz - 4 - (diazo - acetii)
- 1 - fénil -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) 2 - azetidinon.
-8185 49 ί
Op.: 96 — 97 °C (benzol-éter).
IR(KBr): 2150, 1760, 1635 cm' ’H-NMR(CDC13): δ 1,50 s (3H), 3,5 d (IH.
J = 2,6 Hz), 3,50 m (4H), 4,34 d(lH,J = 2,6 Hz), 5,45 s(lH),
7,25 m (5H).
6. 3,8 g (0,0126 mól) az 1/5. példa szerint előállított transz - 4 - (diazo - acetil) - 1 - fenil -3-(2metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 2 - azetidinon-t 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában fotoreaktorban nagynyomású higanygőzlámpával besugározzuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan Kieselgel G, Stahl szerinti adszorbensen, benzol-aceton = 7:1 követjük. A reakció lejátszódása után a tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk és kirázzuk háromszor 15 ml diklór-metánnal. A vizes fázist tömény vizes sósavval pH 1—2 20 eléréséig megsavanyitjuk, majd extraháljuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesíljük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik. 25
Kitermelés: 1,8 g (50%) [transz - 1 - fenil - 3 - (2
- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) 4 - oxo - 2 - azetidinil] _ pcpfcuv
Op.: 128—129’C (etanol). 30
Elemanalízis a C, 5H17N5 (291,29) összegképletre:
számított %: C 62,00; H 5,88; N 4,28;
talált %: C 61,75; H 5,86; N 5,08. ,
IR(KBr): 1760, 1740 cm' 35 ’H-NMR(CDCI3): δ 1,48 s (3H), 2,65 dd (IH,
Jgcm =15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 dd (IH, Jgcm- 15 Hz, Jvic = 4 Hz), 3,47 d (IH, ,θ J = 2,5 Hz); 3,98 m (4H), 4,4 m (IH), 7,3 m (5H), 9,33 sz s (IH).
7. 0,81 ml tömény salétromsavat (δ = 1,5) állandó keverés és külső jeges hűtés közben hozzácse- 45 pegtetünk 3 ml ecetsavanhidridhez úgy, hogy az oldat hőmérséklete + 5 ’C fölé ne emelkedjen. Az így készített nitráló keveréket beleesepegtetjük
- 5 °C-on, keverés közben az 1/6. példa szerint előállított 2,9 g (0,01 mól) [transz - 1 - fenil -3-(2- 5Ű metil - 1,3-dioxolán-2-i!)-4 - oxo - 2 - azetidinil]
- ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldalába. Egy órai keverés után az 50 ml oldatot jeges vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal extrahál- gg juk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal vízmentesíljük, szűrjük cs a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 1,95 g (58 %) [transz -3-(2- metil -1,3 60
- dioxolán - 2 - il) - 1 - (2 - nitro - fenil) - 4 - oxo
- 2 - azetidinil] - ecetsav.
Op.: 175— 176’C (etanol)
Elemanaüzis a CI5H,6N2O7 (336,33) összegképjelre:
számított %: C 53,57; H 4,79; N 8,33;
talált %: C 53,31; H 4,68; N 8,21.
lR(KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm8 0,336 g (1 mmól) az 1/7. példa szerint előállítóit [transz -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) -1-(2- nitro - fenil) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] ece’savat 15 ml metanolban oldunk és 0,05 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 24 órát keverjük 0,17 g (1 mmól) difenil-diazometánnal. Az oldatot bepároljuk.
Kitermelés: 0,4 g (90%) benzhidril - [transz - [1 (2 - aino - fenil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il - (4 - oxo - 2 - azetidinil] - acélát}.
IR(KBr): 1740, 1720 cm'
MS: m/z 472 (M+)
9. 0,45 g (1 mmól) benzhidril - [transz - [1 - (2 amino - fenil) -2-(2- metil - 1.3 - dioxolán - 2 il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - acelát}-ot 2 ml jégecetben oldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten 0,2 g (2 mmól) króm(VÍ)-oxid (CrO3) 2 ml jégecet és 3,2 ml víz elegyével készült oldatát csepegtetjük. A? oldatot 3 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml etilacelátba öntjük és végül 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát .oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumba bepároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékenyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (adszorbens: Kieselgel 60 PF:54+Wl; kifejlesztő elegy: benzol: aceton = 7 : 3).
K termelés: 0,09 g (30 %) benzhidril - (transz - [3 (2 - metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azetidinil] - acélát}, melynek fizikai állandói azonosak az Ij példában megadottakkal.
11. Példa (p-Nitro-benzil)-[lransz-4[3-(2-melil-l,3-dioxolán-2-il)-4-oxo2-azetidinil]-3-oxo-butanoát}
0,645 g (3,0 mmól) az I. példa szerint előállított [transz -3-(2- Metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - ecetsav, 0,535 g (3,3 mmól) k.ϊrbonil-di-imidazol és 15 ml vízmentes letrahidrofi rán elegyét szobahőlbkon 30 percig keverjük, majd az elegyhez 0,825 g (3,3 mmól) magnézium(p-nilro-benzil)-malonálot adunk és a keverést két ó án át szobahöfokon folytatjuk. Az elegyet egy cjjel állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml 0,5n v zes sósavoldattal összerázzuk. A vizes fázist még 25 ml diklór-metánnal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml 3 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a s'.ürletet bepároljuk.
-9185 49!
Kitermelés: 0,730 g (62,1 %) cím szerinti vegyület IR (film): 3250, 1760, 1740, 1720 cm’'.
111. példa (p-N itro-benzil)-{ transz-2-diazo-4[3-(2-metil-1,3-dioxo!án-2-il)4-oxo-2-azetidinil]-3-oxo-butanoátJ
1,962 g (5,0 mmól) a II. példa szerint előállított (p - nitro - benzil) - (transz -4-(3-(2- metil - 1,3
- dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - 3 - oxo
- butanoát} 15 ml vízmentes aeetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,69 ml (5,0 mmól) trietilamint és 0,985 g (5,0 mmól) íozil-azidot adunk. Öt perccel az összemérés után kristályos anyag vált ki. Húsz perc keverés után a kivált anyagot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 1,326 g (63,4%) cím szerinti vegyület Op.: 163 —4°C.
ÍR(KBr): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm'. ’H-NMR: δ 1,41 s (3H), 2,98 dd és 3,44 dd (2H,
J = 10 Hz és J = 4 Hz), 3,18 d (!H, J = 2,4 Hz), 3,83-4.15 m (5H), 5,36 s (2H), 6,0 s (1H), 7,54 d és 8,26 d (4H, AB, J = 9 H).
IV. példa (p-Nitro-benzil)-6-(2-mclil-1,3dioxolán-2-i!)3,7-dioxo-lazabicikio[3.2.0]heptán-2-karboxilát 1,673 g (4,0 mmól) a ÍII. péida szerint előállított (p - nitro - benzil) - (transz - 2 - diazo - 4 - [3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azetidinil)] - 3 - oxo - butanoát 1 45 mi vízmentes benzollal készített szuszpenzióját forralás közben keverjük és több részletben 0,050 g diródium-telraacetátoí [Rh(0Ac)4 · 2THF] adunk hozzá. 10 óra forralás után a kiindulási anyag elreagál. Az elegyet lehűtjük, a kivált anyagot diklórmetánban oldjuk és celiten szűrjük az oldatot. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel szűrőre víszszük.
Kitermelés: 1,32 g (84,6%) cím szerinti vegyület Op.: 167’C.
IR(KBr): 1760, 1735 cm '1.
Ή-HMR: 1,48 s (3H), 2,47 dd (1H. = 19 Hz.
,Iiic = 8 Hz), 2,92 dd (111, = 19 ! Íz,
Jlíc = 8 Hz), 3,46 d (111, .1 = 2.4 Hz). 4,0-4,2 m (5H), 4.75 s (IH), 5,30 d (2H, JAB - 14 Hz), 7,53 és 8,23 d (4H, Ja« - 9 Hz).

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű új azabiciklo(3.2.0]-heptán-származékok előállítására — ebben a képletben
Y1 és Y2 eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituenskénl etilén keíál-csoporí vagy tioanalogonja, és
Q nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport — azzal jellemezve, hogy a,) egy (V) általános képletű vegyületet — ahol Y' és Y2 jelentése a fenti és X benzhidrilcsoport katalitikusán hidrogénezünk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Y* és Y2 jelentése a fenti - karbonil-diimidazollal, majd valamely malonsav-félészler sójával, mely félészterben az alkohol-komponens nitrocsoporttal szubsztituált benzilalkohol lehet, reagáltatjuk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol Y1 és Y2, valamint Q jelentése a már megadott — tercier amin jelenlétében valamely aromás szulfonsav-aziddal reagáltatjuk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol Y' és Yz, valamint Q jelentése a fenti - ciklizáljuk, előnyösen valamely ródium-só jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük, vagy a,) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Y1 és Y2 jelentése a fenti — karbonil-diimidazollal, majd valamely malonsav-félészter sójával, mely félészterben az alkohol-komponens nitrocsoporttal szubsztituált benzilalkohol lehet, reagáltatunk, és a kapott (111) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében valamely aromás szulfonsavaziddal reagáltatjuk, és a kapott (ii) általános képletű vegyületet - a (Ül) és (11) általános képletekben Y1 és Y2, valamint Q a fenti jelentésű, ciklizáljuk, előnyösen ródium-só jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük vagy a3) egy (III) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében valamely aromás szulfonsavaziddal reagáltatunk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet - a (ÍII) és (II) általános képletekben Y' és Y2 valamint Q a fenti jelentésű - ciklizáljuk, előnyösen valamely ródiumsó jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük, vagy a4) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y' és Y2, valamint Q jelentése a fenti - ciklízáíunk, előnyösen valamely ródium-só jelenlétében, és a kapott terméket kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy aromás szulfosavazidkéni tozil-azidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy ródium-sóként diródium-tetraacetátot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja (p - űitro - benzil) -6-(2- metil - 1,3 dioxolán - 2 - i!) - 3,7 - dioxo - 1 - azabiciklo[3.2.0]hep(án - 2 - karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy benzhidril - {[transz -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] 10
-101
185 491 acetát}-ot katalitikusán hidrogénezünk és a kapott [transz -,3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - i!) - 4 oxo - 2 - azetidinil] - ecetsavat karbonil-di-imidazollal, majd magnézium - (p - nitro - benzil) malonáttal reagáltatjuk, majd a kapott (p - nitro - 5 benzil) - {transz -4-(3-(2- metil - 1,3 - dioxolán
- 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - 3 - oxo - butanoát}ot -’alamely aromás szulfonsav-aziddal reagáltatjuk és a kapott (p - nitro - benzil) - {transz - 2 diazo - 4 - [3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) 4 - oxo - 2 - azetidinil] - 3 - oxo - butanoát]-ot rád umsó jelenlétében ciklizáljuk.
HU814015A 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives HU185491B (en)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814015A HU185491B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
AT0450882A AT376982B (de) 1981-12-30 1982-12-10 Verfahren zur herstellung von neuen bicyclischen verbindungen
JP57235158A JPS58118587A (ja) 1981-12-30 1982-12-28 新規な二環式化合物
BE1/10679A BE895492A (fr) 1981-12-30 1982-12-28 Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer
SE8207478A SE8207478L (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Nya bicykliska foreningar samt forfarande for framstellning derav
FR8221975A FR2519001B1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer
LU84569A LU84569A1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux composes bicycliques et un procede pour les preparer
GB08236914A GB2114124A (en) 1981-12-30 1982-12-30 Bicycle compounds
NL8205067A NL8205067A (nl) 1981-12-30 1982-12-30 Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.
ZA829596A ZA829596B (en) 1981-12-30 1982-12-30 New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
PL23988882A PL239888A1 (en) 1981-12-30 1982-12-30 Process for preparing novel esters of trans-3-/3-/2-methyl-1,3-dioxolan-2-ylo/-4-oxo-2-azetidinyl/-3-oxoalkanocarboxylic acid
CA000418742A CA1190931A (en) 1981-12-30 1982-12-30 Thienamycin intermediates
GR70187A GR77070B (hu) 1981-12-30 1982-12-30
ES518723A ES518723A0 (es) 1981-12-30 1982-12-30 Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-oxo-2-acetidinil-butanoato.
FI824520A FI824520L (fi) 1981-12-30 1982-12-30 Nya bicykliska foereningar och foerfarande foer deras framstaellning
IT8225063A IT1210970B (it) 1981-12-30 1982-12-30 Composti biciclici e procedimento per la loro preparazione.
DE19823248676 DE3248676A1 (de) 1981-12-30 1982-12-30 Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung (i)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814015A HU185491B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185491B true HU185491B (en) 1985-02-28

Family

ID=10966521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU814015A HU185491B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS58118587A (hu)
AT (1) AT376982B (hu)
BE (1) BE895492A (hu)
CA (1) CA1190931A (hu)
DE (1) DE3248676A1 (hu)
ES (1) ES518723A0 (hu)
FI (1) FI824520L (hu)
FR (1) FR2519001B1 (hu)
GB (1) GB2114124A (hu)
GR (1) GR77070B (hu)
HU (1) HU185491B (hu)
IT (1) IT1210970B (hu)
LU (1) LU84569A1 (hu)
NL (1) NL8205067A (hu)
PL (1) PL239888A1 (hu)
SE (1) SE8207478L (hu)
ZA (1) ZA829596B (hu)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
DE3248676A1 (de) 1983-07-07
FI824520A0 (fi) 1982-12-30
SE8207478L (sv) 1983-07-01
JPS58118587A (ja) 1983-07-14
AT376982B (de) 1985-01-25
NL8205067A (nl) 1983-07-18
ES8501747A1 (es) 1984-12-16
ES518723A0 (es) 1984-12-16
FR2519001A1 (fr) 1983-07-01
PL239888A1 (en) 1984-01-02
CA1190931A (en) 1985-07-23
IT1210970B (it) 1989-09-29
IT8225063A0 (it) 1982-12-30
FR2519001B1 (fr) 1985-10-25
GR77070B (hu) 1984-09-05
SE8207478D0 (sv) 1982-12-29
FI824520L (fi) 1983-07-01
ZA829596B (en) 1983-10-26
ATA450882A (de) 1984-06-15
LU84569A1 (fr) 1984-10-22
BE895492A (fr) 1983-06-28
GB2114124A (en) 1983-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6242985A (ja) β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法
Jackson et al. A New Approach to the Synthesis of. beta.-Hydroxy-. alpha.-amino Acids Using (Arylthio) nitrooxiranes
Alcaide et al. Preparation of. alpha.-Methylene and. alpha.-Ethylidene. beta.-Lactams via the Ester Enolate-Imine Condensation Using. beta.-(Dialkylamino) Esters as Starting Materials: Scope and Synthetic Applications
Jayaraman et al. Application of (+)-(1S, 2S)-2-amino-1-phenylpropan-1, 3-diol in the formal total synthesis of carbapenems, novel 4-cyano-β-lactams and β-hydroxy aspartates
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
HU185493B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
US20040127703A1 (en) Process for the manufacture of 3-amino-pyrrolidine derivatives
HU184495B (en) Process for preparing new azetidinone-acetic acids
HU185492B (en) Process for producing new azetidinyl-butanoates
JP3224584B2 (ja) ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
US6388083B2 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
EP0038661B1 (en) Process for the preparation of beta-lactams
HU184496B (en) Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives
HU187424B (en) Process for preparing new azetidinyl-acetic acids
KR100283608B1 (ko) 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법
HU188913B (en) Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters
HU185081B (en) Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives
JPS6254310B2 (hu)
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
JPH09124630A (ja) カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法
HU184494B (en) Process for producing new azetidinone-caraoxylic acids
HU183488B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group
HU187186B (en) Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids
HU186986B (en) Process for preparing azetidinone-acetylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee