CH655927A5 - Heterocyclische carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Heterocyclische carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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CH655927A5
CH655927A5 CH7603/82A CH760382A CH655927A5 CH 655927 A5 CH655927 A5 CH 655927A5 CH 7603/82 A CH7603/82 A CH 7603/82A CH 760382 A CH760382 A CH 760382A CH 655927 A5 CH655927 A5 CH 655927A5
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methyl
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Gabor Dr Doleschall
Jozsef Dr Fetter
Gyula Dr Hornyak
Peter Dr Huszthy
Jozsef Dr Nyitrai
Gyula Dr Simig
Karoly Dr Zauer
Tibor Gizur
Kalman Dr Harsanyi
Gyoergy Dr Fekete
Laszlo Dr Szporny
Gyoergy Dr Hajos
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Carbonsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen 45 entsprechen der allgemeinen Formel (I)
H3C
ï1 ï2 \ / — C —
(COOZ),
50
h3C
\
Y2
(III),
S
<
1 ■:
î
•COOH
(I)
worin die Bedeutung von Y1, Y2 und R die gleiche wie oben ist und Z für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, in Pyridin oder Chinolin oder aber in wässrigem Dime-thylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid umsetzt und die erhaltene, als cis-trans-Gemisch vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (II)
COOZ
55
60
(II) ,
65
worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder deren Thioketalgruppe stehen und
R eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen. Sie sind in erster Linie zur Herstellung des Thienamycins und seiner Analogen als Intermediäre verwendbar. Eine Möglichkeit zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu nützlichen Endprodukten ist in dem beiliegenden Reaktionsschema gezeigt.
Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem
3
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Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OS Nr. 2 751 597) hergestellt.
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die a-Hydroxyäthyl-Sei-tenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbaren Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden, und die erhaltene Schlüsselverbindung dann zu Thienamycin oder seinen Analogen aufgearbeitet werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass beim Acylieren eines in der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonates mit Dike-ten und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Alkali-alkoholat und Jod ein eine a-Acetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (IV) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.
V
(cooz ).
(IV)
In der allgemeinen Forme] (IV) hat die Schutzgruppe R die gleiche Bedeutung wie oben und Z steht für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Intermediären der allgemeinen Formel (IV) und ihre Herstellung werden im Beispielteil behandelt.
Es wurde ferner gefunden, dass es zweckmässig ist, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analogen die Keto-gruppe in der a-C-Acetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch eine später abspaltbare Ketalgruppe oder deren Thioketalgruppe, zu schützen. Insbesondere ist es zweckmässig, mit Athylenglycol oder einem seiner Thioanalogen, zum Beispiel Mercaptoäthanol, eine Äthylen-ketal- beziehungsweise Hemithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)
H3C
_ c -
Ï2
(cooz),
(III)
worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketal- oder Thioketalgruppe, vorzugsweise für die Äthylenketalgruppe oder deren Thioanalogen, stehen und die Bedeutung von R und Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder einem ähnlichen Lösungsmittel oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid umgesetzt. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten h
h h3c
cooz
(II)
0
\
R
worin die Bedeutung von Y1, Y2 und Z die gleiche wie oben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind die Gemische der eis- und trans-Isomeren. Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunter-schieden voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Isomer der allgemeinen Formel (IIa)
(IIa)
wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Form der Verbin-10 dung der allgemeinen Formel (I) erhalten.Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte Isomergemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur das trans-Isomere hydrolysiert).
Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formeln 15 (III), (II) und (IIa), in denen R für Dimethoxybenzylgruppe, Y1 und Y2 zusammen für Äthylenketal oder Hemithioketal und Z für Äthylgruppe steht, sind Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung (veröffentlichte ungarische Patentanmeldung Nr. 2263/80). Ihre Herstellung ist im Beispiel teil an ent-20 sprechender Stelle beschrieben. Die übrigen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (II) und (IIa) sind neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)-(IV) liegen in Form von Racematen vor.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Her-25 Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Diese werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y', Y2, R und Z die gleiche wie oben ist, in Pyridin oder Chinolin oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit 3o einem Alkalihalogenid umsetzt und die erhaltene, als cis-trans-Gemisch vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y1, Y2, R und Z die gleiche wie oben ist, in ihre Komponenten auftrennt und das trans-Isomere der allgemeinen Formel (IIa) hydrolysiert und das er-35 haltene trans-Produkt isoliert.
Sie können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin Z für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit einer zum vorübergehenden Schutz der Carbonylgruppe geeigneten Verbindung, vorzugsweise mit einem Ketalbildner oder dessen Thioanalogen, in Gegenwart einer die Reaktion fördernden Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y1, Y2, R und Z die gleiche 45 wie oben ist, in Pyridin, Chinolin oder einem Homologen dieser Verbindungen oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid umsetzt und die erhaltene, als cis-trans-Gemisch vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y1, Y2, R und Z die gleiche so wie oben ist,
a) selektiv hydrolysiert oder b) in ihre Komponenten auftrennt und das trans-Isomere hydrolysiert und das gemäss a) oder b) erhaltene trans-Pro-dukt der allgemeinen Formel (I) isoliert.
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Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden zuerst die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) gebildet. Als Reagens wird ein Ketalbildner oder dessen Thio-6o analogon verwendet. Es ist zweckmässig, die Reaktion mit einer geeignet gewählten Verbindung, zum Beispiel mit Bortri-fluorid-diäthyl-ätherat oder einer Arylsulfonsäure, wie p-To-luolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure usw., zu fördern.
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, 65 zweckmässig in Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder ähnlichem, bei einer zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur vorgenommen.
40
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Im ersten Schritt des erfmdungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Pyridin, Chinolin, den Homologen dieser Verbindungen oder Gemischen der genannten Substanzen oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Natriumoder Lithiumchlorid, zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt.
Gewünschtenfalls können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch ohne die zwischenzeitliche Isolierung der Intermediären der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) liegen als Isomerengemische vor, von denen die trans-Komponente zur Herstellung des Thienamycins oder seiner Analogen verwendet werden kann.
Das Isomerengemisch der allgemeinen Formel (II) kann durch basische Hydrolyse selektiv zu dem trans-Produkt der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert werden. Dabei wird die Base in moläquivalenter Menge oder einem sinnvollen Über-schuss eingesetzt.
Gewünschtenfalls kann das Isomerengemisch der allgemeinen Formel (II) in seine Komponenten aufgetrennt werden. Die als Substituenten R zum Beispiel eine 2,4-Dimetho-xybenzylgruppe, als Substituenten Z eine Äthylgruppe und als Schutzgruppe Y1 + Y2eine 1,3-DioxoIanylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können chromatographisch in ihre Isomeren aufgetrennt werden, wobei als Adsorbens Kieselgel 60 (0,063-0,200 mm) und als Elu-tionsflüssigkeit zuerst Benzol und dann ein Benzol-Aceton-Gradient verwendet werden; der Acetongehalt des letzteren steigt bis zu einem Benzol-Aceton-Verhältnis von 9:1 kontinuierlich an. Die Trennung kann auch auf Grund von Lös-lichkeitsunterschieden vorgenommen werden: in Äthern, insbesondere in Diäthyläther, lösen sich nur die cis-Ester.
Nach der Trennung der Isomeren wird das trans-Isomer der allgemeinen Formel (IIa) zu dem trans-Produkt der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- di-oxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carbonsäure
Zu der Suspension von 41,2 g (0,109 Mol) trans-Äthyl-[l-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] in 50 ml Äthanol wird unter Rühren und Eiswasserkühlung die Lösung von 5,21 g (0,130 Mol) Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt (etwa 20 Minuten). Die Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und dann mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann schnell mit 100 ml, danach noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther kristallisiert. 35 g (92%) trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 117-118 °C (Toluol).
Elementaranalyse für C17H21NO7 (M = 351,35) berechnet, %:C 58,11 H 6,03 N3,99 gefunden, %:C 58,17 H 6,30 N4,24 IR (KBr): 3500-2500,2900,1760,1720 cm"1.
'H-NMR (CDCI3): 5 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,58 (b, s, 1H).
Das Ausgangsmaterial des Beispiels wird in folgender Weise hergestellt.
a) 109,7 g (0,66 Mol) 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 ml (0,66 Mol) Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt (aus der anfänglichen Suspension wird eine klare Lösung). Zu der Lösung werden unter äusserlicher Eiswasserkühlung 13,2 g (0,33 Mol) Natrium [tetrahydroborat(III)] in kleinen Portionen gegeben.
Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatogra-phisch verfolgt (Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol:Aceton = 9:1). Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und anschliessend werden zu der ätherischen Lösung 112 ml (0,66 Mol) Diäthylbrommalonat und 93 ml (0,66 Mol) Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2-3 Tage lang gerührt. Das ausgeschiedene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Äthanol umkristallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus 400 ml Äthanol umkristallisiert wird.
197 g (72%) Diäthyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxyben-zyl)- amino-malonat] werden erhalten, das bei 62-63 C schmilzt (Äthanol).
IR (KBr): 1750/1725 cm"1, d.
b) 61,7 g (0,149 Mol) des gemäss Beispiel la) erhaltenen Diäthyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxy-benzyl)- aminomalo-nat]es werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladiumaktivkohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
47,1 g (96%) Diäthyl-[(2,4-dimethoxy-benzylamino)-ma-lonat] werden erhalten. Dieses kann gewünschtenfalls zum Hydrochlorid umgesetzt werden. Schmelzpunkt des HCl-Sal-zes: 122-124 C(EtOAc).
IR (Film): 3250,2900,2850, 1730, 1720 cm-' Elementaranalyse für C|(lH^4ClNOf, fM = 361,82) berechnet, %:C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N 3,87 gefunden, %:C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N 4,09 'H-NMR (CDC10: § 1.3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (b, s, 1H).
c) 39,6 g (0,122 Mol) Diäthyl-[(2,4-dimethoxy-benzylami-no)-malonat] (hergestellt gemäss Beispiel 1 b) werden in 80 ml Eisessig mit 12,3 g(l 1,2 ml; 0,146 Mol) Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand durch Verreiben niit 150 ml Wasser kristallisiert. Das Produkt wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und durch Zusatz von Petroläther erneut kristallisiert. 29,6 g (60%) Diäthyl- [N-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- hydroxy -3- methyl -5-oxo-2,2-pyrrolidindi-carboxylat] und/oder dessen Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 106-107 C.
Elementaranalyse für C2oH27N08 (M = 409,43) berechnet, %:C 58,67 H 6,65 N3,42 gefunden, %:C 58,79 H 6,33 N3,34.
IR (KBr): 3400,2950,2850,1730/1740 Sch./, 1710 cm"1 'H-NMR (CDCI3): 5 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s, ~ 3H), 2,8 (<0,1 H), 2,65 (b., s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (b, s, 2H), 6,25-6,45 m + 7,0-7,25 (m, 3H).
d) 20,5 g (50 mMol) des gemäss Beispiel le) hergestellten Produktes werden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert.
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5
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Zu der Suspension werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig schnell die Lösung von 3,45 g (150 mMol) metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 12,7 g (50 mMol) Jod in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben. Zu dem Gemisch wird unter Rühren die mit 200 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung bereitete Lösung von 5 g Natriumhydrogensulfit gegeben. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gefüllt, und das Ausfallen anorganischer Salze wird durch Zusatz von 60 ml Wasser verhindert. Die organische Phase wird über'Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (18,5 g) wird aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert. 10,9 g (54%) Diäthyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy-benzyl) -4- oxo-2,2-aze-tidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 84-85 (2-Propanol).
Elementaranalyse für C20H25NO8 (M = 407,41) berechnet, %:C 58,96 H 6,19 N3,44 gefunden, %: C 58,99 H 6,04 N3,57
benzyl) -3- (2-methyl -1,3- oxathiolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azeti-din- dicarboxylat] werden erhalten.
'H-NMR (CDC13): § 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H).
'H-NMR (CDC13):S 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H),2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H),
4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H), + 7,07 (d, 1H)
e) Zu der mit 500 ml wasserfreiem Dioxan bereiteten Lö-
Beispiel 2
trans-1- (4-Methoxy-phenyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-io 2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carbonsäure
,11g (0,0245 Mol) Diäthyl- [l-(4-methoxy-phenyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin- di-carboxy-lat] werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 1,72 g (0,0295 Mol) Natriumchlorid und 0,9 ml C 15 (0,040 Mol) Wasser versetzt und bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion, die dünnschichtchromatographisch verfolgt wird_(Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4), abgelaufen ist.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 20 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (6 g) wird in 25 ml 96%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird von aussen sung von 179 g (0,484 Mol) Diäthyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimeth- 25 mit Eiswasser gekühlt und mit der Lösung von 0,72 g (0,018 oxy-benzyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] (hergestellt ge- Mol) Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemäss Beispiel ld) und 107 ml (1,936 Mol, 120 g) Äthylengly- misch wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann mit 50 ml col werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eiswas- Wasser verdünnt und mit 2 x 25 ml Dichlormethan extra-serkühlung 179 ml (1,452 Mol, 206 g) Bortrifluorid-äthyl- hiert. Die wässrige Phase wird mit wässriger konzentrierter ätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3 x 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. 4 g (54%) der im Titel genannten Verbindung werden erhal-35 ten. Schmelzpunkt: 131-132 °C (Benzol).
Elementaranalyse für C15H17NOf)(M = 307,32)
unter zeitweiligem Umrühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen. In das Gemisch lässt man langsam, unter Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 415 g (1,452 Mol) Natriumcarbonat-dekahydrat einfliessen. Dann versetzt man das Gemisch mit einem Liter Äther und einem Liter Wasser und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 2 x 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird mit 33,9 g (0,58 Mol) Natriumchlorid, 17,4 ml (0,968 Mol) Wasser und 220 ml Dimethylformamid versetzt, und das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180 ÜC bis zur Beendigung der Reaktion gerührt (etwa 15 Stunden; die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei als Adsorbens Kieselgel G nach Stahl, als Entwickler ein Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4 verwendet wird). Das Reaktionsgemisch wird in 1100 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen und dann einmal mit 1000 ml, anschliessend noch zweimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren so weit eingedampft, dass noch etwa 200 ml Äther verbleiben. Dann wird die Lösung mit Eiswasser gekühlt. 59 g (35%) trans-Äthyl- [1-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3-(2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 95 "C.
f) 0,5 g (1,2 mMol) Diäthyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy-benzyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] (hergestellt gemäss Beispiel ld) werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zusammen mit 0,53 g (3,6 mMol) Mercaptoäthanol 4 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencar-bonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Adsorbens Ä: Kieselgel PF254 + 366, Entwickler: Toluol und Aceton im Verhältnis 8:2) isoliert. 0,30 g (53%) Diäthyl- [l-(2,4-dimethoxy-
berechnet, %:C 58,63 H 5,57 N4,56 gefunden, %:C 58,40 H 5,80 N4,66 IR (KBr): 3400-2700,1750 cm-' (breit)
40 'H-NMR (CDCI3): 5 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, IH, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H), AA'BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H).
Die Ausgangssubstanz wird folgendermassen hergestellt.
a) Ein Gemisch aus 24,6 g (0,2 Mol) 4-Methoxyanilin und 45 23,9 g (17 ml, 0,1 Mol) Diäthyl-(brommalonat) wird bei
Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Die erhaltene Substanz wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben, das ausgeschiedene 4-Methoxy-anisidin-hydrobromid wird abfiltriert und auf dem Filter mit wenig Diäthyläther gewaschen. Die Mut-50 terlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Zusatz verdünnter Essigsäure kristallisiert. 13,2 g (47%) Diäthyl-(4-methoxy-anilino)- malonat werden erhalten. Schmelzpunkt: 64-65 °C (Äthanol).
Elementaranalyse für Ci4Hi9N05(M = 281,31) berechnet. %: C 59,77 H 6,81 N 4,99 gefunden, %:C 59,99 H 6,97 N 5,25 IR (KBr): 3300,1775,1725 cm-'
'H-NMR (CDCI3): 5 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 60 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (b, s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H), AA'BB', J = 9 Hz).
b) 11,2 g (0,04 Mol) des gemäss Beispiel 2a) hergestellten Diäthyl- (4-methoxy-anilino)- malonates werden in 15 ml Eisessig zusammen mit 4 g (3,7 ml; 0,048 Mol) Diketen eine
65 halbe Stunde lang gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und filtriert. 10,5 g (72%) Diäthyl-[l-(4-methoxy-phe-nyl) -3- hydroxy-3-methyl -5- oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxy-
55
655 927
lat] und/oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 136-137 °C (Äthylacetat).
Elementaranalyse für C18H23NO7 (M = 365,38)
berechnet, %:C 59,17 H 6,39 N3.83 gefunden, %:C 58,98 H 6,90 N4,04 IR (KBr): 3600-3000,1760,1740,1685 cm"1 'H-NMR (CDCI3): 5 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H), AA'BB'J = 9 Hz).
c) 9,1 g (0,025 Mol) Diäthyl- [l-(4-methoxy-phenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo -2,2- pyrrolidin-dicarboxylat] (hergestellt gemäss Beispiel 2b) werden in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert. Gleichzeitig werden unter starkem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von
1,72 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 6,35 g (0,025 Mol) Jod in 50 ml wasserfreiem Dibutyläther zugetropft. Das Gemisch wird in 100 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und dann mit 2 g Natriumhydrogensulfit und 2 ml Eisessig versetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 3 x 50 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit 2-Propanol kristallisiert. 6,2 g (68%) Diäthyl- [3-acetyl-l-(4-methoxy-phenyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 70—71 "C (Äthanol).
Elementaranalyse für C^H-^NOy (M = 363,38)
berechnet, %: C 59,50 H 5,82 N 3,85 gefunden, %:C 59,04 H 5,84 N4,08 IR (KBr): 1760,1735,1720 cm-'.
■H-NMR (CDCI3): 5 1,20 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H), AA'BB'J = 9 Hz).
d) 6 g (0,0165 Mol) Diäthyl- [3-acetyl-l-(4-methoxy-phe-nyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] (hergestellt gemäss Beispiel 2c) werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Dioxan und 4,1 g (3,75 ml, 0,066 Mol) Äthylenglycol gelöst. Die Lösung wird gerührt, von aussen mit Eis gekühlt und mit 7,1 g (6,3 ml, 0,05 Mol) Bortrifluoriddiäthyl-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt, dann wird die Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren einge-_ dampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 6 g (89%) Diäthyl- [3-(2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 82-83 °C (Äthanol).
Elementaranalyse für C2oH->5N08 (M = 407,43)
berechnet, %:C 58,70 H 6,18 N3,44 gefunden, %:C 58,70 H 5,68 N3,63 IR (KBr): 1740 cm"' (breit)
"H-NMR (CDCI3): 5 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 6H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H), AA'BB', J = 9 Hz).
Beispiel 3
trans- l-Phenyl-3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carbonsäure
28,5 g (0,075 Mol) Diäthyl- [l-phenyl-3- (2-methyl -1,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] werden in einem Gemisch aus 44 ml Dimethylsulfoxyd, 5,6 g (0,1 Mol) Natriumchlorid und 3,05 ml (0,17 Mol) Wasser bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reaktionsverlauf wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Lösung wird in 200 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und mit 3 x 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand (16,4 g) wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Eis Wasserkühlung und ständigem Rühren mit der Lösung von 2,15g (0,054 Mol) Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser versetzt und mit 3 x 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure stark angesäuert (pH = 1) und mit 3 x 50 ml Dichlor-methan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. 12 g (56%) des im Titel genannten Produktes werden erhalten. Schmelzpunkt: 165 °C (Benzol).
Elementaranalyse für CI4H15N05(M = 277,27)
berechnet, %:C 60,64 H 5,45 N5,05 gefunden, %:C 60,64 H 5,72 N4,99 IR (KBr): 3500-2700,1770,1730 cm-'
'H-NMR (CDC13): 5 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, IH, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, IH, j = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
Die Ausgangsverbindung wird auf folgende Weise hergestellt.
a) 38 g (0,152 Mol) Diäthyl-(anilino-malonat) (R. Blank: Ber. 31,1815/1898/) werden in 38 ml Eisessig mit 15,3 g (13,9 ml, 0,182 Mol) Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad imVakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 36,5 g (72%) Diäthyl- (N-phenyl-3-hydroxy -3- me-thyl-5-oxo -2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) und/oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 98-99 °C (Äthylace-tat/Petroläther).
Elementaranalyse für C17H2iN06(M = 335,35) berechnet, % : C 60,88 H 6,31 N 4,18 gefunden, %:C 60,93 H 6,15 N4,43 IR (KBr): 3350,2950,1760,1750 d, 1700 cm-'
'H-NMR (CDCI3): 8 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 3,6 (b, s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).
b) 10,2 g (0,447 Mol) metallisches Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden zuerst 50 g (0,149 Mol) Diäthyl- (N-phenyl-3-hydroxy -3- methyl-5-oxo -2,2- pyrrolidin-dicarboxylat) (hergestellt gemäss Beispiel 3a) und danach unter kräftigem Rühren die Lösung von 37,9 g (0,149 Mol) Jod in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, werden zu dem Reaktionsgemisch 8,5 ml (8,9 g, 0,149 Mol) Eisessig, 200 ml Wasser und 200 ml Äther gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 50 ml 2-Propanol umkristallisiert. 31 g (62%) Diäthyl- (3-acetyl-l-phenyl -4- oxo-2,2-aze-tidin- dicarboxylat) werden erhalten. Schmelzpunkt:
55-56 °C (2-Propanol).
Elementaranalyse für Ci7H|9N06 berechnet, %:C 61,25 H 5,75 N4,20 gefunden, %:C 61,38 H 5,89 N4,24 IR (KBr): 1770,1740,1720 cm"'
'H-NMR (CDCI3): 8 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H).
c) 28,5 g (0,085 Mol) Diäthyl- (3-acetyl-l-phenyl -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat) werden in einem Gemisch aus 90 ml wasserfreiem Dioxan und 21 g (18,8 ml, 0,34 Mol) wasser6
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50
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55
freiem Äthylenglycol gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren und Eiswasserkühlung von aussen tropfenweise 36,5 g (31,5 ml, 0,255 Mol) Bortrifluorid-diäthyl-ätherat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumcar-bonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach'dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther.
7 655 927
28,5 g (90%) Diäthyl- [l-phenyl-3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 59-61 C (Benzin).
Elementaranalyse für C19H23NO7 5 berechnet, %:C 60,47 H 6,14 N3,71 gefunden, %:C 60,74 H 6,21 N 3,79 IR (KBr): 1770,1740 cm-'
'H-NMR (CDCI3): § 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, ,o 5H).
C
1 Blatt Zeichnungen

Claims (10)

  1. 655 927
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    worin die Bedeutung von Y1, Y2, R und Z die gleiche wie oben ist, in ihre Komponenten auftrennt und das trans-Iso-mere der allgemeinen Formel (IIa)
    COOH
    (I)
    A /
    c
    -t
    • COOZ
    (IIa)
    10
    worin
    Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und
    R eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet.
  2. 2. trans-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- di-oxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. trans-l-(4-Methoxy-phenyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxo-lan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. trans-1-Phenyl -3-(2-methyl -l,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azetidin- carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
    ï1 .ï2 H
    \ / C
    f
    1
    'COOH
    (I) ,
    S
    worin
    Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und
    R eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    hydrolysiert und das erhaltene trans-Produkt isoliert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von, auf die Verbin-
    15 dung der allgemeinen Formel (II) bezogen, der äquivalenten Menge einer Base oder in Gegenwart eines Überschusses einer Base vornimmt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Trennung der Isomeren das trans-Isomer
    20 durch Auflösen in einem Äther von dem ätherunlöslichen cis-Isomer abtrennt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-
    25 2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-Äthyl- [l-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -3-(2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carboxylat] hydrolysiert.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von trans-1- (4-Methoxy-phenyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-Äthyl- [l-(4-methoxy-phenyl) -3-(2-methyl -l,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin- carboxylat] hydrolysiert.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von trans-1-Phenyl -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-Äthyl-[1-phenyl -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azeti-din- carboxylat] hydrolysiert.
    40
    30
    35
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