CH655926A5 - Heterocyclische essigsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH655926A5
CH655926A5 CH7602/82A CH760282A CH655926A5 CH 655926 A5 CH655926 A5 CH 655926A5 CH 7602/82 A CH7602/82 A CH 7602/82A CH 760282 A CH760282 A CH 760282A CH 655926 A5 CH655926 A5 CH 655926A5
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Gabor Dr Doleschall
Jozsef Dr Fetter
Gyula Dr Hornyak
Peter Dr Huszthy
Jozsef Dr Nyitrai
Gyula Dr Simig
Karoly Dr Zauer
Tibor Gizur
Kalman Dr Harsanyi
Gyoergy Dr Fekete
Laszlo Dr Szporny
Gyoergy Dr Hajos
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Essigsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
H3C c
Ï2
II ?
.CH2C00H
(I),
s
30
ch.cooh
L. (Di
35
50
worin die Bedeutung von Y', Y2 und R die gleiche wie oben 55 ist, in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlage-rung unterzieht und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Diazo-Keton-Umlagerung durch Bestrahlen mit eo UV-Licht auslöst.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von [trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxo-lan-2-yl) -4- oxo-2-azetidinyl]- essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-4- (Diazo-acetyl) -1 - (2,4-dimetho- 65 xy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -2- azetidinon in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht.
worin
Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und
R eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, bedeutet.
Die Azetidinessigsäuren der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen. Sie sind in erster Linie zur Herstellung des Thienamycins und seiner Analogen als Intermediäre verwendbar. Eine Möglichkeit zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu nützlichen Endprodukten ist in dem beiliegenden Reaktionsschema gezeigt.
Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OS Nr. 2 751 597) hergestellt.
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die a-Hydroxyäthyl-Sei-tenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbaren Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden, und die erhaltene Schlüsselverbindung dann zu Thienamycin oder seinen Analogen aufgearbeitet werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass beim Acylieren eines in der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonates mit Dike-ten und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Al-kalialkoholat und Jod ein eine a-Acetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.
h3c
(COOZ),
(VI)
In der allgemeinen Formel (VI) hat R die gleiche Bedeutung wie oben und Z steht für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und ihre Herstellung werden im Beispielteil behandelt.
Es wurde ferner gefunden, dass es zweckmässig ist, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analogen die Keto-gruppe in der a-C-Acetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) durch eine später abspaltbare Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe, zu schützen. Insbesondere ist es zweckmässig, mit Äthylenglycol oder einem seiner Thio-analogen, zum Beispiel Mercaptoäthanol, eine Äthylenketal-beziehungsweise Hemithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)
J 655 926
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (IV) und (IVa) sind Gegenstand des ungarischen Patentes Nr. 180 608. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI)—(III) ist im Beispielteil an entsprechender Stelle 5 beschrieben.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem Carboxylgruppenaktivator und anschliessend mit Diazomethan umgesetzt, so entstehen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
10
h3c
(ccoz).
C0CI1ÎL
(II)
worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine 20 Thioketalgruppe, vorzugsweise für die Äthylenketalgruppe oder deren Thioanalogen, stehen und die Bedeutung von R und Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid um- 25 gesetzt. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten.
JCOZ
30
(IV),
35
worin die Bedeutung von Y1, Y2 und Z die gleiche wie oben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind die Gemische der eis- und trans-Isomeren. Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunter-schieden voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Isomer der allgemeinen Formel (IVa)
40
45
cooz
(IVa)
wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) erhalten.
50
55
COOK
60
(III).
65
Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte Isomergemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur das transisomere hydrolysiert)..
die in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Diazo-Keton-Umlagerung) unterworfen werden, wobei die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)-(VI) liegen in Form von Racematen vor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y1, Y2 und R die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit Diazomethan umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y1, Y2 und R die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y1, Y2 und R die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) isoliert.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III ist im Beispielteil näher beschrieben.
Die Azetidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (III) werden zuerst an der Carboxylgruppe aktiviert. Dazu kann jeder Carboxylgruppenaktivator verwendet werden, der mit dem ß-Lactamring kompatibel ist. Es ist zweckmässig, ein gemischtes Anhydrid zu bilden. Für diesen Zweck ist das Äthyl-(chlorformiat) am geeignetsten. Die Bildung des gemischten Anhydrids wird in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines tertiären Amins, vorgenommen. Das Salz des tertiären Amins scheidet sich aus und wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Die an der Carboxylgruppe aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird anschliessend mit Diazomethan umgesetzt. Dieses wird zweckmässig aus N-Methyl-N-nitro-socarbamid hergestellt und in Form einer ätherischen Lösung zugesetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird der Überschuss des Diazomethans zweckmässig mit Essigsäure zersetzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und notwendigenfalls zum Beispiel säulenchromatographisch gereinigt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird dann in an sich bekannter Weise der Wolff-Umlagerung unterzogen, wobei die a-Diazo-Keton-Seitenkette zuerst unter Stickstoffverlust zum Keten und dann mit dem vorhandenen Wasser zu den substituierten Azetidinessigsäuren der allgemeinen Formel (I) reagiert.
655 926 4
Die Wolff-Umlagerung kann durch einen Katalysator, 197 g (72%) Diäthyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxyben-
durch UV-Bestrahlung, durch Wärmeeinwirkung oder eine zyl)- amino-malonat] werden erhalten, das bei 62-63 "C Kombination dieser Möglichkeiten ausgelöst werden. Von schmilzt (Äthanol).
den genannten Möglichkeiten erwies sich die UV-Bestrahlung IR (KBr) 1750/1725 cm-1, d.
als am vorteilhaftesten. Die Bestrahlung kann zum Beispiel in 5 b) 61,7 g (0,149 Mol) des gemäss Beispiel 1 a) erhaltenen einem Photoreaktor unter Schutzgasatmosphäre in Gegen- Diäthyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxy-benzyl)- amino-malo-wart von Wasser und gegebenenfalls in Gegenwart eines iner- nat] es werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladiumaktiv-ten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. kohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hy-
Das erhaltene Produkt wird durch Eindampfen und/oder driert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat einge-wiederholter Verteilung zwischen zwei Phasen aus dem Reak- io dampft.
tionsgemisch abgetrennt und notwendigenfalls zum Beispiel 47,1 g (97%) Diäthyl- [(2,4-dimethoxy-benzylamino)-
durch Umkristallisieren weiter gereinigt. malonat] werden erhalten. Dieses kann gewünschtenfalls zum
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausfüh- Hydrochlorid umgesetzt werden. Schmelzpunkt des HCl-Sal-rungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Bei- zes: 122-124 (EtOAc).
spiele beschränkt. is IR (Film): 3250,2900,2850,1730,1720 cm"'
Elementaranalyse für Ci6H24C1N06(M = 361,82)
Beispiel 1 berechnet, %: C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N 3,87
[trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxo- gefunden, %: C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N4,09
lan-2-yl) -4- oxo-2-azetidinyl]-essigsäure 'H-NMR (CDC13): § 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s,
2,25 g (6 mMol) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- (2,4-dimetho- 20 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 xy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (m, lH),7,7(b,s, 1H).
wird in einem Gemisch aus 100 ml peroxydfreiem Tetrahy- c) 39,6 g (0,122 Mol) Diäthyl- [(2,4-dimethoxy- benzyl- .
drofuran und 50 ml Wasser unter Argonatmosphäre in einem amino)- malonat] (hergestellt gemäss Beispiel 1 b) werden in Pyrexapparat mit einer eintauchbaren Lampe, deren Licht- 80 ml Eisessig mit 12,3 g ( 11,2 ml; 0,146 Mol) Diketen eine quelle eine Quecksilberdampf-Hochdrucklampe (HPK 125) 25 halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Was-ist, etwa 4 Stunden lang bestrahlt. Dann wird die Lösung im serbad im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand Vakuum auf 50 ml eingeengt und der Rest mit Wasser auf 130 durch Verreiben mit 150 ml Wasser kristallisiert. Das Pro-ml verdünnt. Zu der wässrigen Lösung werden 2,4 ml 10%ige dukt wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und durch Zusatz von wässrige Natronlauge gegeben. Die alkalische Lösung wird Petroläther erneut kristallisiert, 29,6 g (60%) Diäthyl- [N-mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Dann wird die wäss- 30 (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- hydroxy-3-methyl -5- oxo-2,2-pyr-rige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert rolidindicarboxylat] und/oder dessen Tautomeres werden er-und mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte halten. Schmelzpunkt: 106-107 ' C.
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Fil- Elementaranalyse für C2oH27N08 (M = 409,43)
trieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus berechnet, %: C 58,67 H 6,65 N3,42
Äther kristallisiert. 1,82 g (83%) der obigen Verbindung wer-35 gefunden, %: C 58,79 H 6,33 N3,34
den als weisses, kristallines Produkt erhalten. Schmelzpunkt: IR (KBr): 3400,2950,2850,1730/1740 Sch./1710 cm _ 1 124 °C (Äther). 'H-NMR (CDC13): 8 1,1 (t,3H), 1,17 (t,3H), 1,52 (s, ~
Elementaranalyse für QgH^NOy (M = 365,37) 3H),2,8(< 0,1H), 2,65 (b,s,2H), 3,75 (s,6H), 3,8-4,15 (m,
berechnet, %: C 59,17 H 6,34 N3,83 4H), 6,7 (b, s, 2H), 6,25-6,45 m + 7,0-7,25 (m, 3H).
gefunden, %: C 59,22 H 6,49 N 4,0740 d) 20,5 g (50 mMol) des gemäss Beispiel lc) hergestellten
IR (KBr): 3500-2300,2900,1730,1700 cm-1. Produktes werden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert.
Die Ausgangsverbindung des Beispiels 1 wird auf fol- Zu der Suspension werden unter intensivem Rühren und äus-gende Weise hergestellt. serlicher Eiswasserkühlung aus zwei Tropftrichtern gleichzei-
a) 109,7 g (0,66 Mol) 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 tig schnell die Lösung von 3,45 g (150 mMol) metallischem ml (0,66 Mol) Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei 45 Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt (aus der anfing- 12,7 g (50 mMol) Jod in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben, liehen Suspension wird eine klare Lösung). Zu der Lösung Zu dem Gemisch wird unter Rühren die mit 200 ml gesättigwerden unter äusserlicher Eiswasserkühlung 13,2 g (0,33 ter wässriger Kochsalzlösung bereitete Lösung von 5 g Natri-Mol) Natrium[tetrahydroborat(III)] in kleinen Portionen umhydrogensulfit gegeben. Das Gemisch wird in einen Schei-gegeben. 50 detrichter gefüllt, und das Ausfallen anorganischer Salze wird durch Zusatz von 60 ml Wasser verhindert. Die organische Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatogra- Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem phisch verfolgt (Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand BenzokAceton = 9:1). Nach Beendigung der Reaktion wird (18,5 g) wird aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert. 10,9 g(54%) das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der 55 Diäthyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy-benzyl) -4- oxo-2-azeti-Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml din-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 84-85 "C Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch zweimal (2-Propanol).
mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Elementaranalyse für C,0H,5NO8 (M = 407,41)
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, berechnet, %: " C 58,96 H 6,19 N3,44
und anschliessend werden zu der ätherischen Lösung 112 ml 60 gefunden, %: C58'99 H 6^04 N 3*57
(0,66 Mol) Diäthylbrommalonat und 93 ml (0,66 Mol)Tri- 'H-NMR (CDC13): 5 1,12 (t, 3H), 1,21 (t,3H)2 31 (s
äthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raum- 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), temperatur 2-3 Tage lang gerührt. Das ausgeschiedene 4 59 (s> j H), 6,3-6,4 (m, 2H), + 7,07 (d, 1H).
Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und mit Äther ge- e) Zu der mit 500 ml wasserfreiem Dioxan bereiteten Löwaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt und es sung von 179 g (0,484 Mol) Diäthyl- [3-acetyl-l - (2,4-dime-eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Äthanol umkri- thoxy-benzyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] (hergestellt stallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus 400 ml gemäss Beispiel ld) und 107 ml (1,936 Mol; 120 g) Äthylen-Äthanol umkristallisiert wird. glycol werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eis-
5 655 926
Wasserkühlung 179 ml (1,452 Mol; 206 g) Bortrifluoriddi- 4H), 4,21 +4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15
äthylätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch (d, IH, J = 10 Hz), 7,58 (b, s, 1H).
wird unter zeitweiligem Umrühren bei Raumtemperatur eine h) Zu der Lösung von 17,6 g (50 mMol) trans-1- (2,4-Di-
Stunde lang stehen gelassen. Zu dem Gemisch gibt man unter methoxy-benzyl) -3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-
Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung 415 g (1,452 Mol) 5 azetidin-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel lg) in 150 ml
Natriumcarbonat-dekahvdrat. wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml Triäthylamin
Dann versetzt man das Gemisch mit einem Liter Äther gegeben. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 5,0 und einem Liter Wasser und trennt die Phasen. Die wässrige mi (52,5 mMol) Äthyl-(chlorformiat) versetzt, auf -15 °C gePhase wird mit 2 x 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die kühlt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Bei ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. 10 der gleichen Temperatur wird unter Argonatmosphäre das Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird eingedampft, gebildete Triäthylaminsalz abfiltriert. Zu dem Filtrat wird die Der Rückstand wird mit 33,9 g (0,58 Mol) Natriumchlorid, kalte Lösung von 150 mMol Diazomethan in 230 ml Diäthyl-17,4 ml (0,968 Mol) Wasser und 220 ml Dimethylformamid äther gegeben. Man rührt die Lösung und lässt die Temperaversetzt, und das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180 °C bis tur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach zwei Stunden wird zur Beendigung der Reaktion gerührt (etwa 15 Stunden; die 15 das Gemisch zur Trockne eingedampft. Die braune, zähe Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wo- Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und säulenchromatogra-bei als Adsorbens Kieselgel G nach Stahl, als Entwickler ein phisch gereinigt (Adsorbens: 150 g Kieselgel 60,0 Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4 ver- 0,063-0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verwendet wird). Das Reaktionsgemisch wird in 1100 ml gesät- hältnis 7:2). 12,0 g (64%) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- (2,4-di-tigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen und dann einmal 20 methoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2- azetidi-mit 1000 ml, anschliessend noch zweimal mit je 500 ml Di- non werden erhalten.
äthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Ak- Elementaranalyse für Ci8H21N306 (M = 375,37)
tivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach berechnet, %: C 59,59 H 5,64
dem Filtrieren so weit eingedampft, dass noch etwa 200 ml gefunden, % : C 57,78 H 5,39
Äther verbleiben. Dann wird die Lösung mit Eiswasser ge- 25 IR (KBr): 2900,2110,1760cm-1.
kühlt. 59 g (35%) trans-Äthyl- [1-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3-
(2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carboxylat] Beispiel 2
werden erhalten. Schmelzpunkt: 95 °C. [trans-3- (2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphe-
f) 0,5 g (1,2 mMol) Diäthyl- [3-acetyl-l- (2,4-dimethoxy- nyl) -4- oxo-2-azetidinyl]- essigsäure benzyl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] (hergestellt gemäss 30 3,3 g (0,01 Mol) trans-4- (Diazo-acetyl) -3- (2-methyl-1,3-Beispiel 1 d) werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu- dioxolan-2-yl) -1 - (4-methoxyphenyl) -2- azetidinon werden sammen mit 0,53 g (3,6 mMol) Mercaptoäthanol 4 Stunden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 100 ml Tetrahydro-
lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml furan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Wasser und 10 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase Raumtemperatur in einem Photoreaktor mit einer Quecksil-
wird abgetrennt, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencar- 35 berdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Ablauf der Reak-
bonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrock- tion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsor-
net und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mittels bens: Kieselgel G nach Stahl; Entwickler: Benzol und Aceton präparativer Dünnschichtchromatographie (Adsorbens: Kie- im Verhältnis (7:1). Nach Beendigung der Reaktion wird aus selgel PF254+366, Entwickler: Toluol und Aceton im Verhält- dem Gemisch das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, nis 8:2) isoliert. 0,30 g (53%) Diäthyl- [l-(2,4-dimethoxy-ben- 40 der Rückstand wird mit 20%iger wässriger Natronlauge al-
zyl) -3- (2-methyl -1,3- oxathiolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin- kaiisch gemacht und dann mit 3 x 15 ml Dichlormethan ex-
dicarboxylat] werden erhalten. trahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger
'H-NMR (CDCI3): S 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72+1,77 (d, Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und mit 3 x 20 ml Dichlor-
3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, methan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Ma-
2H) + 7,1 (d, 1H). 45 gnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren einge-
g) Zu der Suspension von 41,2 g (0,109 Mol) trans-Athyl- dampft. 1,6 g (50%) Produkt werden erhalten. [1-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) Elementaranalyse für CI6HI9N06 (M = 321,33)
-4- oxo-2-azetidin-carboxylat] in 50 ml Äthanol wird unter berechnet, %: C 59,80 H 5,96 N4,36
Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von gefunden, %: C 59,60 H 5,76 N4,08
5,21 g (0,130 Mol) Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gege- 50 IR (Film): 3500-2500,1760-1700 cm"'.
ben. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine klare Lö- Die Ausgangsverbindung des Beispiels 2 wird folgender-
sung vorliegt (etwa 20 Minuten). Die Lösung wird mit 100 ml massen hergestellt.
Wasser versetzt und dann mit 100 ml Äther ausgeschüttelt.
Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salz- a) Ein Gemisch aus 24,6 g (0,2 Mol) 4-Methoxyanilin und säure auf pH 1 angesäuert und dann schnell mit 100 ml, da- 55 23,9 g (17 ml, 0,1 Mol) Diäthyl-(brommalonat) wird bei nach noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüt- Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. Die erhaltene Sub-telt. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat stanz wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben, das ausgeschie-
getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige dene 4-Methoxy-anisidin-hydrobromid wird abfiltriert und
Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und Petrol- auf dem Filter mit wenig Diäthyläther gewaschen. Die Mutäther kristallisiert. 35 g (92%) trans-1 (2,4-Dimethoxy-benzyl) 60 terlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Zusatz
-3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidin-carbon- verdünnter Essigsäure kristallisiert, 13,2 g (47%) Diäthyl-
säure werden erhalten. Schmelzpunkt: 117-118 °C (Toluol). (4-methoxy-anilino)- malonat werden erhalten. Schmelz-
Elementaranalyse für C,7H2|N07 (M = 351,35) punkt: 64-65 °C (Äthanol).
berechnet, %: C 58,11 H 6,03 N 3,99 Elementaranalyse für C14Hi9N05 (M = 281,31)
gefunden, %: C 58,17 H 6,30 N 4,24 es berechnet, %: C 59,77 H 6,81 N4,99
IR (KBr): 3500-2500,2900, 1760,1720 cm-'. gefunden, %: C 59,99 H 6,97 N5,25
'H-NMR (CDClj): 5 1,39 (s,3H), 3,50 (d, 1H,J = 2,5 Hz), IR (KBr): 3300, 1775,1725 cm-'
3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 'H-NMR(CDC13): 5 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s,
655 926 6
3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (b., s, 1H), J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 6H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz). 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz).
b) 11,2 g (0,04 Mol) des gemäss Beispiel 2a) hergestellten e) 11 g (0,0245 Mol) Diäthyl- [3-(2-methyl -1,3- dioxolan-Diäthyl- (4-methoxy-anilino)- malonates werden in 15 ml Eis- 2-yl) -1 - (4-methoxyphenyl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxy-essigzusammen mit 4 g (3,7 ml; 0,048 Mol) Diketen eine s lat] (hergestellt gemäss Beispiel 2d) werden in 20 ml Dirne-halbe Stunde lang gekocht. Die Lösung wird im Vakuum ein- thylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 1,72 g (0,0295 Mol) gedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrie- Natriumchlorid und 0,9 ml (0,049 M ol) Wasser versetzt und ben und filtriert, 10,5 (72%) Diäthyl- [l-(4-methoxy-phenyl) bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion, die dünn-
-3- hydroxy-3-methyl -5- oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] schichtchromatographisch verfolgt wird (Adsorbens: Kiesel-und/oder sein_Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: io gel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Ver-136—137 °C (Äthylacetat) hältnis 6:4), abgelaufen ist.
IR (KBr): 3600-3000,1760,1740,1685 cm"1.
Elementaranalyse für C,8H23N07 (M = 365,38) Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150
berechnet, % : C 59,17 H 6,39 N 3,83 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und gefunden, %: C 58,98 H 6,90 N 4,0415 mit; 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase
'H-NMR (CDC13): 8 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz),ì,28 (t, 3H, wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrie-J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, ren eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (6 g) wird in 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 25 ml 96%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird von aussen (2H) + 7,0 (2H), AA',BB', J = 9 Hz). mit Eiswasser gekühlt und mit der Lösung von 0,72 g (0,018
c) 9,1 g (0,025 Moì) Diäthyl- [1-(4-methoxyphenyl) -3- hy- 20 Mol) Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Das Ge-droxy-3-methyl -5-oxo-2,2-pyrrolidin- dicarboxylat] (herge- misch wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann mit 50 ml stellt gemäss Beispiel 2b) werden in 50 ml wasserfreiem Di- Wasser verdünnt und mit 2 x 25 ml Dichlormethan extra-äthyläther suspendiert. Gleichzeitig wird unter starkem Rüh- hiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger ren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 1,72 g Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3 x 25 ml Di-metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Äthanol und die 25 chlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Ma-Lösung von 6,35 g (0,025 Mol) Jod in 50 ml wasserfreiem Di- gnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren einge-äthyläther zugetropft. Das Gemisch wird in 100 ml gesättigte dampft. Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und dann mit 2 g 4 g (54%) trans-3- (2-Methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -1 - (4-me-Natriumhydrogensulfit und 2 ml Eisessig versetzt. Die ätheri- thoxyphenyl) -4- oxo-2-azetidin- carbonsäure werden erhal-sche Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 3 x 50 ml 30 ten. Fp.: 131-132 °C (Benzol)
Diäthyläther ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Elementaranalyse für C15H17N06 (M = 307,32)
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem berechnet, %: C 58,63 H 5,57 N4,56
Filtrieren wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand gefunden, %: C 58,40 H 5,80 N4,66
wird durch Verreiben mit 2-Propanol kristallisiert. 6,2 g IR (KBr): 3400-2700,1750cm-' (breit)
(68%) Diäthyl- [3-acetyl-l- (4-methoxyphenyl) -4- oxo-2,2- 35 'H-NMR (CDC13): 8 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1 H, J = 2,5 Hz),
azetidin- dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H)
70-71 °C (Äthanol). + 7,26 (2H, AA'BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H).
0 3 g (0,01 Mol der gemäss Beispiel 2e) hergestellten Ver-Elementaranalyse fur Ci8h21N07 (M — 363,38) bindung werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ge berechnet, %: C 59,50 H 5,82 N 3,85 40 ]pSt Zu der Lösung werden 1,11 g (1,56 ml, 0,011 Mol) was-
gefunden,/o: C 59,04 H 5,84 N4,08 serfreies Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird auf —15 °C
IR (KBr): 1760,1735,1720 cm . abgekühlt und unter ständigem Rühren tropfenweise mit
1 NMR (CDCI3): 8 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, 1,2 g (1,06 ml; 0,011 Mol) Äthyl-(chIorformiat) versetzt. J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2Hz), Nach 20 Minuten wird das ausgeschiedene Salz unter Stick-4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H), 45 Stoffatmosphäre abfiltriert. Zu dem Filtrat werden bei Raum-AA ,BB J = 9 Hz). temperatur 4,8 g (0,025 Mol) Diazomethan, gelöst in Diäthyl
äther, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden d) 6 g (0,0165 Mol) Diäthyl- [3-acetyl-l- (4-methoxyphe- lang gerührt, dann wird der Überschuss des Diazomethans nyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxylat] (hergestellt gemäss mit Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum einge-Beispiel 2c) werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem so dampft. Der ölige Rückstand kristallisiert. 3 g (90%) trans-4-Dioxan und 4,1 g (3,75 ml; 0,066 Mol) Äthylenglycol gelöst. (Diazo-acetyl) -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -1- (4-metho-Die Lösung wird gerührt und von aussen mit Eis gekühlt und xyphenyl) -2- azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: mit 7,1 g (6,3 ml; 0,05 Mol) Bortrifluorid-diäthylätherat ver- 95-96 °C (Benzol/Äther).
setzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch IR (KBr): 2200,1760,1640 cm - '
2 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 55 'H-NMR (CDC13): 8 1,50 s (3H), 3,51 d(lH, J = 2,6Hz), wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt, dann 3,75 s (3H), 4,05 m (4H), 4,31 d (IH, J = 2,6 Hz), 5,47 s (IH), wird die Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und mit 3 x 50 ml 6,85 (2H) + 7,30 (2H) (AA'BB', J = 9 Hz).
Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren einge-_ Beispiel 3 dampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther 60 [trans-1 -Phenyl-3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-kristallisiert. 6 g (89%) Diäthyl- [3-(2-methyl -1,3- dioxolan- 2-azetidinyl]- essigsäure
2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4- oxo-2,2-azetidin- dicarboxy- 3,8 g (0,0126 Mol) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- phenyl-3-
lat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 82-83 °C (Äthanol). (2-methyI-l,3-dioxolan-2-yl) -2- azetidinon werden in einem
Elementaranalyse für C20H25NO8 (M = 407,43) Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser ge-
berechnet, %: C58,96 H6,18 N 3,44 m löst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gefunden, % : C 58,70 H 5,68 N3,63 atmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilber-
IR (KBr): 1740 cm- ' (breit) dampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Verlauf der Reaktion
'H-NMR (CDCI3): S 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise verfolgt. Nach
7 655 926
Beendigung der Reaktion wird das Tetrahydrofuran im Va- ml Wasser verdünnt und dann mit 3 x 50 ml Diäthyläther ex-kuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20%iger wässri- trahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat ger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3 x 15 ml Di- getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft,
chlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther,
konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und 5 28,5 g (90%) Diäthyl- [l-phenyl-3- (2-methyl- 1,3-dioxolan-dann mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische 2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten.
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Schmelzpunkt: 59-61 "C (Benzin).
Filtrieren eingedampft. Das Produkt wird durch Verreiben Elementaranalyse für Q9H23NO7
mit Äther kristallisiert. 1,8 g (50%) Produkt werden erhalten. berechnet, %: C 60,47 H 6,14 N 3,71
Schmelzpunkt: 128-129 °C (Äthanol). 10 gefunden, %: C 60,74 H 6,21 N 3,79
Elementaranalyse für Ci5H|7N05 (M = 291,29) IR (KBr): 1770,1740 cm-'
berechnet, %: C 62,00 H 5,88 N4,82 'H-NMR (CDC13): 1,18 (t, 3H,J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H,
gefunden, %: C 61,75 H 5,86 N 5,08 J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m,
IR (KBr): 1760,1740 cm-'. 5H)
•H-NMR (CDClj): 5 1,48 s (3H), 2,65 dd (1H, Jgem = 15 1S Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 dd (1H, Jgem = 15 Hz, Jvic = 4 Hz),
3,47 d (1H, J = 2,5 Hz), 3,98 m (4H), 4,4 m (IH), 7,3 m (5H), d)28'5 8 (0,075 Mol) Diathyl- [l-phenyl-3- (2-methyl-l,3-9,33 b., s (1 H). dioxolan-2-yl) -4- oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden in
Die Ausgangsverbindung wird auf folgende Weise herge- einem Gemisch aus 44 ml Dimethylsulfoxyd, 5,6 g (0,1 Mol) stellt. Natriumchlorid und 3,05 ml (0,17 Mol) Wasser bei 175 °C so a) 38 g (0,152 M ol) Diäthyl-(anilino-malonat) (R. Blank: 2° lanêe gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reak-Ber. 31, 1815/1898/) werden in 38 ml Eisessig mit 15,3 g (13,9 tionsverlauf wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise ml; 0,182 Mol) Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Lösung wird in Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert. 200 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristal- 2s un<^ 3 x 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische lisiert. 36,5 g (72% Diäthyl- (N-phenyl-3-hydroxy -3- methyl- phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem 5-oxo -2,2- pyrrolidin-dicarboxylat) und/oder sein Tautome- Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand (16,4 g) wird in res werden erhalten. Schmelzpunkt: 98-99 °C (Äthylacetat/ ^0 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Eiswasserküh-Petroläther). lung und ständigem Rühren mit der Lösung von 2,15g (0,054 Elementaranalyse für CnH,,N06 (M = 33 5,35) 30 Mo1) Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Das Reak-berechnet, % : C 60,88 H 6,31 N 4 18 tionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml gefunden, %: C 60^93 H ó'l5 N4^43 Wasser versetzt und mit 3 x 20 ml Diäthyläther extrahiert.
IR CKBrV TÎ50 9950 176(1 I7S0H 17(1(1 rm-1' ' Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salz-
'H-NMR(CDQ3): S 1,02 (t, 3H), l',3(t,3H), 1,6 (s, 3H), säure stark angesäuert (pH = 1) und mit 3 x 50 ml Dichlor-2,8 (s, 2H), 3,6 (b, s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 35 methan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesi-
b) 10,2 g (0,447 Mol) metallisches Natrium werden in 250 umsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft, ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden zuerst Der ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. 12 g (56%)
50 g (0,149 Mol) Diäthyl- (N-phenyl3-hydroxy -3- methyl-5- trans-1-Phenyl -3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-aze-oxo -2,2- pyrrolidin-dicarboxylat) (hergestellt gemäss Beispiel tidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 165 °C 3a) und danach unter kräftigem Rühren die Lösung von 40 (Benz°l)
37,9 g (0,149 Mol) Jod in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Elementaranalyse für C14H15NO5 (M = 277,27)
Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, werden zu dem Reak- berechnet, %: C 60,64 H 5,45 N 5,05
tionsgemisch 8,5 ml (8,9 g; 0,149 Mol) Eisessig, 200 ml Was- gefunden, %: C 60,64 H 5,72 N 4,99
ser und 200 ml Äther gegeben. Die organische Phase wird ab- j**- (KBr): 3500-2700,1770,1730 cm getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äther ausgeschüt- 45 H-NMR (CDC13): 5 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz),
telt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Magnesi- 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, IH, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
umsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft.
Der ölige Rückstand wird aus 50 ml 2-Propanol umkristalli- e) 13>8 g (0 05 Mol) der gemäss Beispiel 3d) erhaltenen sf^rt- 3J S (62%) Diäthyl- (3-acetyl-1-phenyl -4- oxo-2,2-aze- trans-1-Phenyl -3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-aze-tidm-dicarboxylat) werden erhalten. Schmelzpunkt: 55-56 C 50 tidin-carbonsäure werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahy-(2-Propanol) ^ drofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei —15 °C 5,55 g
Elementaranalyse fur C17H19N06 (M = ) (7,7 ml, 0,055 Mol) Äthyl-(chlorformiat) gegeben. Das Ge berechnet, A>: C 61,25 H 5,75 N4,20 misch wird 20 Minuten lang gerührt, dann das ausgeschie-
gefunden,/o: C 61,38 H 5,89 N4,24 dene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert und zu dem irr xix Jd' s' / n -, -,, 55 Filtrat unter Rühren die mit Diäthyläther bereitete Lösung
5 1,12 (t,6H), 2,3 (s, 3H), 4,25 (q, yon 226 g (0>15 Mol) Diazomethan gegeben. Nachdem die
' ^s' ' ' ^m' Gasentwicklung aufgehört hat, wird der Überschuss des Dia-
c) 28,5 g (0,085 Mol) Diäthyl- (3-acetyl-1-phenyl -4- oxo- zomethans durch Zusatz von Eisessig zersetzt und die Lösung 2,2-azetidin- dicarboxylat) werden in dem Gemisch von 90 ml eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verrei-wasserfreiem Dioxan und 21 g (18,8 ml; 0,34 Mol) wasser- 60 ben mit Äther. 11,5 g (77%) trans-4- (Diazo-acetyl) -1- phe-freiem Äthylenglycol gelöst. Zu der Lösung werden unter nyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2- azetidinon werden erRühren und Eiswasserkühlung von aussen tropfenweise halten. Schmelzpunkt: 96-97 C (Benzol/Äther).
36,5 g(31,5 ml; 0,255 Mol) Bortrifluorid-diäthylätheratgege- IR (KBr): 2150,1760,1635cm-'
ben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden 'H-NMR (CDC13): 5 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, IH, J = 2,6 Hz),
lang gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumcar- 65 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, IH, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,25 (m,
bonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 5H).
C 1 Blatt Zeichnungen

Claims (7)

  1. 655 926
    PATENTANSPRÜCHE 1. Heterocyclische Essigsäuren der allgemeinen Formel I
    H3C
    Y i \ /
    H
    H
    ch2cooh
    (I),
    0^"
    R
    10
    worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und R eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl-gruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl-gruppe bedeutet.
  2. 2. [trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl -1,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidinyl]- essigsäure als Verbindung nach Anspruch 1. 20
  3. 3. [trans-3- (2-Methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-phenyl) -4- oxo-2-azetidinyl]- essigsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. [trans-1-Phenyl -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4-
    oxo -2- azetidinyl]- essigsäure als Verbindung nach Anspruch 25 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Essigsäuren der allgemeinen Formel I
    H3C
    y1 y2
    \ / — C
    0^
    N
    R
    worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und R eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl-gruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl-gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II
    COCHN,
    (II).
  6. 8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von [trans-3- (2-Methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-phe-nyl) -4- oxo-2-azetidinyl]- essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-4- (Diazo-acetyl) -3- (2-methyl -1,3- di-oxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-phenyl) -2- azetidinon in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht.
  7. 9. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von [trans-1-PhenyI -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidi-nyl]- essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-4-(Diazo-acetyl) -1- phenyl -3- (2-methyl -1,3- dioxolan-2-yl) -2-azetidinon in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht.
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