HU184495B - Process for preparing new azetidinone-acetic acids - Google Patents

Process for preparing new azetidinone-acetic acids Download PDF

Info

Publication number
HU184495B
HU184495B HU814012A HU401281A HU184495B HU 184495 B HU184495 B HU 184495B HU 814012 A HU814012 A HU 814012A HU 401281 A HU401281 A HU 401281A HU 184495 B HU184495 B HU 184495B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
trans
dioxolan
oxo
Prior art date
Application number
HU814012A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Lempert
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Gyula Hornyak
Peter Huszthy
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
Tibor Gizur
Kalman Harsanyi
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Gyoergy Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU814012A priority Critical patent/HU184495B/hu
Priority to AT0450782A priority patent/AT379147B/de
Priority to JP57235006A priority patent/JPS58118566A/ja
Priority to BE1/10676A priority patent/BE895489A/fr
Priority to LU84568A priority patent/LU84568A1/fr
Priority to FR8221978A priority patent/FR2518998B1/fr
Priority to CH7602/82A priority patent/CH655926A5/de
Priority to SE8207475A priority patent/SE453083B/sv
Priority to DE19823248672 priority patent/DE3248672A1/de
Priority to PL1982239885A priority patent/PL137593B1/pl
Priority to FI824516A priority patent/FI824516L/fi
Priority to AU91968/82A priority patent/AU554739B2/en
Priority to GR70183A priority patent/GR78428B/el
Priority to ES518720A priority patent/ES518720A0/es
Priority to IT8225060A priority patent/IT1210968B/it
Priority to CA000418739A priority patent/CA1189865A/en
Priority to GB08236917A priority patent/GB2112393B/en
Priority to ZA829593A priority patent/ZA829593B/xx
Priority to NL8205064A priority patent/NL8205064A/nl
Publication of HU184495B publication Critical patent/HU184495B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek előállítására — ebben a képletben
Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport, vagy tioanalogonja, és
R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuált fenilcsoport oly módon, hogy a,) (III) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Y1 és Y2 és Rjelentése a fenti - savhalogeniddé vagy vegyes anhidriddé alakított formában diazometánnal reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyülettel — ahol Y1 és Y2 és R a már megadott jelentésű - diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük, vagy a2) egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol Y1 és Y2 és R a már megadott jelentésű - diazokeyj 7 \/ y jC—cH3C-Cy1 y2 \/ H
H CH2C00H
-N
-N
C0CHN2
184 495 h3c—cy1 y2
V H
COOH
TIT
-N
2 yl y2h3c-c-
ε
Λ N
-C002
IVa tón átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük.
Az előállított vegyületek széles hatásspektrumú antibiotikumok és β-laktamáz-gátlók új intermedierjei.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új azetidinon - ecetsavak előállítására - ebben a képletben
Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy tioanalogonja, és
R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több 1-4 szénatomos aíkoxicsoporUaí szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -.
Az (I) általános képletű azetidinon-ecetsavak valamennyien újak és elsősorban a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek.
A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú német szövetségi köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat).
Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az α-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy analogonjaivá való feldolgozását.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védett amino)-malonát]-ot diketénnel acilezünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (VI) általános képletű, C-acetil-oldalláncot tartalmazó azeti2 dinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre alkalmas.
A (VI) általános képletben az R védőcsoport jelentése az (I) általános képletnél megadottal egye5 ző és Z 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A (VI) általános képletű intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük.
1C Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (VI) általános képletű vegyület C-acetil-oldalláncában a ketocsoportot a thienamycinné vagy rokonvegyületévé való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen ketálcsoporttal
1E vagy tioanalogonjával megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot. A kapott (V) általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 2C együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése a már megadott — piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetil2& szulfoxídban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk.
Egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott.
A (IV) általános képletű vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiá30 san, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (IVa) általános képletű transzizomert elhidrolizáljuk és a kapott (III) általános képletű transzterméket kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveré35 két hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transzizomer hidrolizál).
Az (V) (ÍV) és (IVA) képletű vegyületek egy részét a T/22925 számon közzétett saját bejelentésünk ismerteti, a többit és a (III) általános képletű 40 vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésünk védi. A VI. — III. általános képletű vegyületek előállítását a jelen bejelentésben a megfelelő példákban ismertetjük.
Ha a (III) általános képletű vegyületet savhalo45 geniddé vagy vegyes anhidriddé alakítjuk, majd diazometánnal reagáltatjuk, az új (II) általános képletű vegyületet kapjuk, melyek a Wolff-féle diazoketon átrendeződést elősegítő reakciókörülmények között víz jelenlétében az új (I) általános 5(5 képletű termékké alakulnak át. Az (I)-(VI) általános képletű vegyületek racém módosulatok.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új azetidinon-ecetsavak előállítására
- ebben a képletben
5” Y> és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy tioanalogonja, és
R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituθθ ensként egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — oly módon, hogy a,) egy (III) általános képletű vegyületet — eb-21
184 495 ben a képletben Y1 és Y2 és R jelentése a fenti savhalogeniddé vagy vegyes anhidriddé alakított formában diazometánnal reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyülettel - ahol Y1 és Y2 és R a már megadott jelentésű — diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük, vagy a2) egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol Y1 és Y2 és R a már megadott jelentésű — diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük.
A találmány szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyeknek az előállitásmódját a példákban adjuk meg.
A (III) általános képletű azetidinon-karbonsavat először karboxil-csoportján aktiváljuk. Aktiválásra bármely, a β-laktám-gyűrűvel kompatíbilis karboxilcsoport-aktivátor használható. Célszerű vegyes anhidridet képezni, mely célra a legalkalmasabbnak az etil-(klór-formiát)-ot találtuk. Valamely savmegkötőszer, előnyösen valamely tercier-amin jelenlétében végezzük a vegyes anhidrid-képzést. A reakcióban kiválik a tercier-amin sója, melyet a reakcióelegyből eltávolítunk.
A karboxil-csoportján aktivált (III) általános képletű vegyületet ezután diazo-metánnal reagáltatjuk. A diazo-metánt célszerű N - metil - N nitrozo - karbamidból előállítani, és éteres oldatban adagolni. A gázfejlődés megszűnése után a diazo-metán fölösleget célszerűen ecetsavval megbontjuk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük és szükség esetén pl. oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
A kapott (II) általános képletű vegyületet ezután a Wolff-átrendezésnek vetjük alá, amikoris az adiazo-keton oldallánc először nitrogén vesztés közben keténné, majd a jelenlevő vízzel reagálva az (I) általános képletű helyettesített azetidinon-ecetsavvá alakul.
A Wolff-átrendeződést katalizátorral, ultraibolya fénnyel való besugárzással, termikus behatással, vagy az előzők kombinációjával válthatjuk ki. A lehetséges megoldások közül az ultraibolya fénynyel való besugárzás bizonyult a legelőnyösebbnek. A besugárzást pl. fotoreaktorban, célszerűen védőgáz atmoszférában végezhetjük víz, és adott esetben valamely iners szerves oldószer jelenlétében.
A kapott terméket bepárlással és/vagy fáziscserés módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből, és szükséges esetben pl. átkristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
I. példa [transz -1 - (2,4 - Dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] ecetsav.
2,25 g (6 mmól) transz - 4 - (diazo - acetil) - 1 (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 dioxolán - 2 - il) - 2 - azetidinon 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán, és 50 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk és a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldathoz 2,4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH - 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakturiot magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, szűrjük.
Kitermelés: 1,82 g (83%), fehér, kristályos cím szerinti vegyület.
Op.: 124 °C (éter).
Elemanalízis a CI8H23NO7 (365,37) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83;
talált %: C 59,22; H 6,49; N 4,07.
IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm1.
Az 1. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
a) 109,7 g (0,66 mól) 2,4 - dimetoxi - benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverjük (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz.
\ reakció lefutása után, melyet vékonyrétégkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint, kifejlesztő elegy: benzol : aceton — 9 : 1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-brómmalonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanclból átkristályosítottunk.
Kitermelés: 197 g (72 %) dietil - [N - benzil - N (2,4 - dimetoxi - benzil) - amino - malonát].
Op.: 62-63 °C (etanol)
IR(KBr): 1750/1725 cmd.
b) 61,7 g (0,149 mól) az la) példa szerint előállított dietil - [N - benzil - N - (2,4 - dimetoxi benzil) - r minő - malonát] - ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolbrn atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szürletet bepároljuk.
-3184 495
Kitermelés: 47,1 g (97 %) dietil - [(2,4 - dimetoxi benzil - amino) - malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk.
HCl-só: 122 — 124 °C (EtoAc).
Elemanalízis a C,6H24C1NO6 (361,82) összegképletre számított %: C 53,11; H 6,69;
Cl 9,80; N 3,87;
talált %: C 52,51; H 6,77;
Cl 10,30; N 4,09.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-'. ’H-NMR (CDC13): δ 1,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,21 (q, 4H); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m,
2H) +7,3-7,55 (m, 1H); 7,7 (sz, s, 1H).
c) 39,6 g (0,122 mól) az lb) példa szerint előállított dietil - [(2,4 - dimetoxi - benzil - amino) malonát] - ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénnel fél órán át forraljuk. A jégecelet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az anyagot és petroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk.
Kitermelés: 29,6 g (60 %) dietil - [N - (2,4 - dimetoxi
- benzil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 pirrolidin - dikarboxilát] és/vagy tautomerje.
Op.: 106- 107 °C,
Elemanalízis a C20H27NO8 (409,43) összegképletre: számított %: C 58,67; H 6,65; N 3,42;
talált %: C 58,79; H 6,33; N 3,34.
IR(KBr); 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 v), 1710 cm-1.
*H-NMR (CDC13): 1,1 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,52 (s, ~3H); 2,8 (<0, 1H); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H);
3,8-4,15 (m, 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25-6,45m + 7,0-7,25 (m, 3H).
d) 20,5 g (50 mmól) az le) példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist elválasztjuk és még 2 x 100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 10,9 g (54 %) dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4
- dimetoxi - benzil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin dikarboxilát].
Op.: 84 — 85 °C (2-propanol).
Elemanalizis a C20H25NO8 (407,41) összegképletre:
számított %: C 58,96; H 6,19; H 3,44;
talált %: C 58,99; H 6,04; H 3,57.
IR(KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm-'.
‘H-NMR (CDC13): δΐ,12 (t, 3H); 1,21 (t, 3H);
2,31 (s, 3H); 3,76 (s, 6H);
3,8-3,4 (m,4H)-4,53 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,69 (s, 1H); 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 10 1H).
e) 179 g az ld) példa szerint előállított (0,484 mól) dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil)
- 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát] és 107 ml 15 (1,936 mól; 120 g) etilénglikol 500 ml vízmentes dioxános oldatához erős keverés és külső jegesvizes hűtés közben 179 ml (1,452 mól; 206 g) bórtrifluorid-dietil-éterátot csepegtetünk, majd szoba2C hőmérsékleten 1 napig — időnként keverve — állni hagyjuk. Lassan, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 415 g (1,452 mól) nátrium-karbonát-víz (l/10)-et adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Ezután 1 liter étert és 1 liter vizet adunk az elegyhez 2& és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékhoz 33,9 g (0,58 mól) nátrium-kloridot, 17,4 ml (0,968 mól) vizet és 220 ml dimetil-szulfoxidot adunk és az elegyet 180°C-os olajfürdőn keverjük, míg a reakció végbemegy (kb. 15 óra, vékonyrétegkromatográfiás követés; adszorbens: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-etilacetát: 6:4). A reakcióelegyet
1100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük és egyszer 1000, majd kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist csontszénnel derítjük, magnézium- szulfáttal vízmentesitjük, majd a szürletet annyira bepároljuk, hogy kb. 200 ml éter ma4C radjon. Ezután az oldatot jeges vízzel lehűtjük.
Kitermelés: 59 g (35 %) transz - etil - [1 - (2,4 dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 - díoxolan 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin - karboxilát].
Op.: 95 ’C.
f) 0,5 g (1,2 mmól) az ld) példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 4
- oxo - 2,2 - azetidin - kikarboxilát] - ot 3 ml c vízmentes tetrahidro-furánban 0,53 g (3,6 mmól) merkapto-etanolla! 4 órán át forralunk, majd 10 ml vizet és 10 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os vizes nátr rium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletből preparatív vékonyrétegkromatográfiás feldolgozással (adszorbens: Kieselgel 60; PF254+366: kifejlesztő elegy: toluol : aceiC, tón = 8 : 2) a terméket kinyerjük.
Kitermelés: 0.30 g (53 %) dietil - [1 - (2,4 - dimetoxi
- benzil) - 3 - (2 - metil - 1,3 - oxatiolan - 2 - il) 4 - oxo - 2.2 - azetidin - dikarboxilát] if.
-4184 495
Elemanalízis a C,8H2)N3O6 (375,37) összegképletre:
számított %: C 57,59; H 5,64;
talált %: C 57,78; H 5,39.
IR(KBr): 2900, 2110, 1760 cm’1.
*H-NMR (CDC13). δθ,8-1,55 (m, 6H);
1,72+ 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m,2H), 3,75 (s,6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d,
1H):
g) 41,2 g (0,109 mól) transz - etil - [1 - (2,4 dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin - karboxilát] 50 ml etanolos szuszpenziójához keverés és külső jegesvizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mól) nátriumhidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldathoz ezután 100 ml vizet adunk, és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH = 1-ig, majd gyorsan 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék olajat toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 35 g (92 %) transz - 1 - (2,4 - dimetoxi
- benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4
- oxo - 2 - azetidin - karbonsav.
Op.: 117-118’C (toluol).
Elemanalízis: a CI7H2INO7 (351,35) összegképletre:
számított %: C 58,11; H 6,03; N 3,99;
talált % C 58,17; H 6,30; N 4,24.
IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm'1. ‘H-NMR(CDC13): 51,39 (s, 3H), 3,50 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,77 (s,3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21+4,56 (d, 2H, Jab=15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, IH, J= 10 Hz), 7,58 (sz, s, IH).
h) 17,6 g (50 mmól) transz - 1 - (2,4 - dimetoxi
- benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4
- oxo - 2 - azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmól) trietilamint adunk, majd az elegyhez jeges hűtés közben 5,0 ml (52,5 mmól) etil - (klór - formiát) - ot adagolunk. Az elegyet - 15 °C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőmérsékleten argon gáz atmoszférában a képződött tríetilamin-sót kiszűrjük. A szűrlethez 150 mmól diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A barna, sűrű masszát 20 ml benzolban feloldjuk és oszlopkromatografáljuk. (Adszorbens: 150 g Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm, eluálószer: benzol-aceton 7 :2). Kitermelés: 12,0 g (64 %) transz - 4 - (diazo - acetil) - 1 - (2,4
- dimetoxi - benzil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan
- 2 - il) - 2 - azetidinon.
2. példa [transz -3-(2- Metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) 1 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] ecetsav
3,3 g (0,01 mól) transz - 4 - (diazo - acetil) - 3 (2 · metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 2 - azetidinont 50 ml víz és 100 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában nagynyomású higanygőzlámpával fotoreaktorban besugározzuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük. (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy benzolaceton =7 : 1). A reakció lejátszódása után az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, majd a maradékot 20 %-os vizes nátriumhid'Oxid oldattal meglúgosítjuk és háromszor 15 ml Jiklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval megsavanyítjuk (pH = 1-2) és kirázzuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk.
Kitermelés: 1,6 g (50 %) cím szerinti vegyület. Elemanalizis a C,6H„NO6 (321,33) összegképletre: számított %: C 59,80; H 5,96; N 4,36;
talált %: C 59,60; H 5,76; N 4,08.
IR(nlm): 3500-2500, 1760-1700 cm-1.
A 2. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítottuk elő:
a) 24,6 g (0,2 mól) 4-metoxi-anilint és 23,9 g (17 ml, 0,1 mól) dietil - (bróm - malonát) - ot 2 napig szobahőmérsékleten keverünk. A kapott anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a kivált 4 metoxi - anilin - hidrogén-bromidot kiszűrjük, és a szűrőn kevés dietil-éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot híg ecetsav hozzáadásával kristályosítjuk.
Kitermelés: 13,2 g (47 %) dietil - (4 - metoxi anilino) - malonát.
Op. 64 - 65 °C (etanol).
Elemanalizis a C,4H19NOj (281,31) összegképletre: számított %: C 59,77; H 6,81; N 4,99;
talált %: C 59,99; H 6,97; N 5,25.
IR(KBr): 3300, 1775, 1725 cm’.
1H-NMR(CDC13): δ1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s,3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, IH), 4,1-4,5 (sz, s, IH), 6,55 (2H) +6,73(2H), (AA’BB’, J = 9 Hz).
184 495
b) 11,2 g (0,04 mól) a 2a) példa szerint előállított dietil - (4 - metoxi - anilino) - malonátot 15 ml jégecetben 4 g (3,7 ml, 0,048 mól) diketénnel fél órán át forralunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük.
Kitermelés: 10,5 g (72 %) dietil - [1 - (4 - metoxi fenil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 pirrolidin - dikarboxilát] és/vagy tautomerje.
Op.: 136- 137 °C (etil-acetát).
Elemanalízis a C,SH23NO7 (365,38) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,39; N 3,83;
talált %: C 58,98; H 6,90; N 4,04.
IR(KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cin-’. ‘H-NMRÍCDClj): 51,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J-7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, IH), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0(2H), (ΑΑ’,ΒΒ’, J = 9 Hz)
c) 9,1 g (0,025 mól) a 2b) példa szerint előállított dietil - [1 - (4 - metoxi - fenil) - 3 - hidroxi - 3 - metil
- 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin - dikarboxilát] - ot 50 ml vízmentes dietíl-éterben szuszpendálunk, és erős keverés és külső jeges hűtés közben egyidejűleg hozzácsepegtetjük 1,72 g fém nátrium 30 ml vízmentes etanollal készült oldatát, valamint 6,35 g (0,025 mól) jód 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Az elégyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és 2 g nátrium-hidrogénszulfitot, valamint 2 ml jégecetet adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 3 χ 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradék 2-propanollal eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 6,2 g (68 %) dietil - [3 - acetil - 1 - (4
- metoxi - fenil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát],
Op.: 70-71’C (etanol).
Elemanalízis a ClgH21NO7 (363,38) összegképletre: számított %: C 59,50; H 5,82; N 3,85;
talált %: C 59,04; H 5,84; N 4,08.
ÍR(KBr): 1760, 1735, 1720 cm-'.
íH-NMRíCDCljj): 51,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2Hz), 4,19 (q, 2H,J = 7,2 Hz), 4,7 (s, IH), 6,7 (2H) + 7,3l(2H), (AA’BB’,
J = 9 Hz).
d) 6 g (0,0165 mól) a 2c) példa szerint előállított dietil - [3 - acetil -1-(4- metoxi - fenil) - 4 - oxo
- 2,2 - azetidin-dikarboxilát] - ot 20 ml vízmentes dioxánban és 4,1 g (3,75 ml, (0,066 mól) etüénglikolban oldunk. Az oldathoz külső jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mól) bór-trifluorid-dietil-éterát komplexet, 6 majd a reakcióelegyet szobahőfokon keverjük még 2 órát. Az oldat kémhatását telített vizes nátriumkarbonát oldattal lúgosra állítjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 6 g (89 %) dietil - [1 - (4 - metoxi - fenil) -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo 2,2 - azetidin - dikarboxilát].
Op.: 82-83 ’C (etanol).
Elemanalízis a C20H25NO8 (407,43) összegképletre: számított %: C 58,96; H 6,18; N 3,44;
talált %: C 58,70; H 5,68; N 3,63.
IR(KBr): 1740 cm”' (széles).
’H-NMR)CDCI3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H),
3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34(2H), (AA’BB’, J = 9 Hz).
e) 11 g (0,0245 mól) a 2d) példa szerint előállított dietil - [1 - (4 - metoxi - fenil) -3-(2- metil - 1,3
- dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin dikarboxilát] - ot 20 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 1,72 g (0,0295 mól) nátriumklorid, valamint 0,9 ml (0,049 mól) víz hozzáadása után 175 °C-on keverjük, amíg a reakció, melyet vékonyrétegkromatográfiásan követünk, végbemegy. (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-etilacetát = 6 : 4).
Lehűlés után a reakcióelegyet 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott 6 g olajos maradékot 25 ml 96 %-os etilalkoholban oldjuk, és az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben 0,72 g (0,018 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd félórai keverés után 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk és pH 1 érték elérése után háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Á szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olaj benzolból kristályosodik.
Kitermelés: 4 g (54 %) transz -3-(2- metil - 1,3
- dioxolan - 2 - il) - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo
- azetidin - karbonsav.
Op.: 131 - 132’C (benzol).
Elemanalizis a C|5HI7NO6 (307,32) összegképletre: számított %: C 58,63; H 5,57; N 4,56;
talált %: C 58,40; H 5,80; N 4,66.
IR(KBr): 3400-2700, 1750 cm ’1 (széles) *H-NMR(CDC!3): 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, IH, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H), AA’BB’,
J = 9,5 Hz), 9,2 (s, IH).
-61 1842
f) 3 g (0,01 mól) a 2e) példa szerint előállított vegyületet 20 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk és hozzáadunk 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mól) vízmentes trietil-amint. Az oldatot lehűtjük — 15 ’Cra és állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 5 g (1,06 ml, 0,011 mól) etil - (klór - formiát) - ot. Húsz perc múlva a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szűrlethez szobahőfokon 4,8 g (0,025 mól) diazometán dietiléteres oldatát adjuk. Két órás keverés után a feleslegben levő diazome-10 tánt ecetsavval megbontjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból a termék kikristályosodik.
Kitermelés: 3 g (90 %) transz - 4 - (diazo - acetil) 15 -3-(2- metil -1,3 - dioxolan - 2 - il) -1 - (4 - metoxi fenil) - 2 - azetidinon.
Op.: 95 — 96 ’C (benzol-éter)
IR(KBr): 2200, 1760, 1640 cm'1.
'H-NMR(CDC13): δ 1,50 s(3H), 3,51 d(lH, J = 2,6
Hz), 3,75 s(3H), 4,05 m(4H), 4,31 d(lH, J = 2,6 Hz), 5,47 s(lH), 6,85 (2H)-7,30 (2H) (AA’BB’, J = 9 Hz) 25
3. példa [transz - 1 - Fenil -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan
- 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - ecetsav. 30
3,8 g (0,0126 mól) transz - 4 - (diazo - acetil) - 1
- fenil -3-(2- metil - 1,3 - dioxoián - 2 - il) - 2 azetidinon - t 100 ml tetrahidro-furán és 50 ml víz elegyében oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában fotoreaktorban 35 nagynyomású higanygőzlámpával besugározzuk.
A reakció lefutását a 2. példában megadott módon követjük. A reakció lejátszódása után a tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgo- 40 sítjuk és kirázzuk háromszor 15 ml diklórmetánnal.
A vizes fázist tömény vizes sósavval pH 1-2 eléréséig megsavanyítjuk, majd extraháljuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet 45 bepároljuk. A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 1,8 g (50 %) cím szerinti vegyület.
Op.: 128-129’C (etanol). 50
Elemanalízis a CI5H17NO5 (291,29) összegképletre: számított %: C 62,00; H 5,88; N 4,82;
talált %: C 61,75; H 5,86; N 5,08.
IR(KBr): 1760, 1740 cm' __ ’H-NMR(CDC13): 51,48 s (3H), 2,65 dd (lH,bb
Jgcm= 15 Hz, Jvic=8 Hz) + 3,12 dd (IH, Jgcm=15 Hz, Jvic = 4 Hz), 3,47 d (IH, J = 2,5 Hz); 3,98 m (4H), 4,4 m (1H), 7,3 m 60 (5H), 9,33 sz s (IH).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
a) 38 g (0,152 mól) dietil - (anilino - malonát) - 65 ot [R. Blank: Bér. 3J, 1815 (1898)] 38 ml jégecetben
15,3 g (13,9 ml; 0,182 mól) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
Kitermelés: 36,5 g (72 %) dietil - (N. - fenil - 3 hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin dikarboxilát) és/vagy tautomerje.
Op.: 98-99 ’C (etil-acetát-petroléter).
Elemanalízis a C]7H21NO6 (335,35) összegképletre: számított %: C 60,88; H 6,31; N 4,18;
talált %: C 60,83; H 6,15; N 4,43.
IR(KBr): 3350, 2950, 1760+ 1750 d, 1700 cm-'. ’H-NMR(CDCI3): 51,02(t,3H); 1,3 (t, 3H); 1,6 (s,
3H);2,8(s, 2H);3,6 (sz, s, IH); 4-4,45 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
b) 10,2 g (0,447 mól) fém nátriumot 250 ml vízmentes etanolban oldunk és először 50 g (0,149 mól) a 3a) példa szerint előállított dietil - (N - fenil
- 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin
- dikarboxilát) - ot, majd erős keverés közben 37,9 g (0,149 mól) jód 200 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Miután a reakció végbement, 8,5 ml (8,9 g; 0,149 mól) jégecetet, 200 ml vizet és 100 ml étert adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Az olt jós maradékot 50 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 31 g (62 %) dietil - (3 - acetil - 1 - fenil
- 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát)
Op.: 55- 56 ’C (2-propanól)
Elemanalízis a CI7HI9NO6 összegképletre: számított %: C 61,25; H 5,75; N 4,20;
talált %: C 61,38; H 5,89; N 4,24.
IR(KBr): 1770, 1740, 1720 cm '. lH-NMR(CDCl3): 51,12 (t, 6H); 2,3 (s, 3H); 4,25 (q, 4H); 4,75 (s, IH); 7,0-7,6 (Μ, 5H).
c) 28,5 g (0,085 mól) a 3b) példa szerint előállított dietil - [I - fenil - 4 - oxo - 3 - acetil - 2,2 - azetidin
- dikarboxilát] - ot 90 ml vízmentes dioxán és 21 g (18,8 ml, 0,34 mól) vízmentes etilénglikol keverékében oldunk, majd külső jeges-vizes hűtés és erős keverés mellett hozzácsepegtetünk 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mól) bórtrifluorid-dietil-éterát komplexet. Szobahöfokon két órát kevertetjük az oldatot, majd telített vizes nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék éterben eldörzsölve kristályosodik.
Kitermelés: 28,5 g (90 %) dietil - [1 - fenil - 3 - (2
- metil - 1,3 - dioxoián - 2 - il) - 4 - oxo - 2,2 azetidin - dikarboxilát]
184 495
Op.: 59-6i °C (benzin)
Elemanalízis a C19H23NO7 összegképletre: számított %: C 60,47; H 6,14; N 3,71;
talált %: C 60,74; H 6,21; N 3,79.
IR(KBr): 1770, 1740 crrT1.
‘H-NMRÍCDClj): 51,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H),
3,92 (m, 4H0, 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H).
d) 28,5 g (0,075 mól) a 3c) példa szerint előállított dietil - fi - fenil -3-(2- metil - 1.3 - dioxolán - 2
- il) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát] - ot 44 ml dimetil-szulfoxid, 5,6 g (0,1 mól) nátrium-klorid és 3,05 ml (0,17 mól) víz elegyében 175 °C-on keverünk a reakció lejátszódásának végéig. A reakció lefutását a 2. példában megadott módon követjük. Az oldatot 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 150 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 16,4 g olajos maradékot 100 ml etilalkoholban oldjuk, majd jeges-vizes hűtés és keverés mellett hozzáadjuk 2,15 g (0,054 mól) nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát. Fél órás keverés után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk és háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz tömény vizes sósavat adunk erősen savas kémhatásig (pH = 1) és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal ví'mentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároíjuk. Az olajos termék benzolból kristályosodik.
Kitermelés: 12 g (56 %) transz - 1 - fenil -3-(2metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin
- karbonsav.
Op.: 165 ”€ (benzol)
Elemanalízis a CHHj5NO5 (277,27) összegképletre: számított %: C 60,64; H 5,45; N 5,05;
talált %: C 60,64; H 5,72; N 4,99.
IR(KBr!: 3500-2700, 1770, 1730 cm'. ^-NMRÍCDCyfőU (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3
Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, IH, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H):
e) 13,8 g (0,05 mól) transz - I - fenil -3-(2- metil
- 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinkarbonsavat 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és -15°C-on 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mól) vízmentes trietil-amint, majd 6 g (5,3 ml, 0,055 mól) etil-(klór-formiát)-ot adunk az oldathoz. Húszperces keverés után a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szűrlethez keverés közben
22,6 g (0,15 mól) diazo-metán dietil-éteres oldatát adjuk. A gázfejlődés megszűnése után a diazometán felesleget jégecettel megbontjuk és az oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsölve a termék kristályosodik.
Kitermelés: 11,5 g (77 %) transz - 4 - (diazo - acetil) - 1 - fenil -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) 2 - azetidinon.
Op.: 96 — 97 °C (benzol-éter).
IR(KBr): 2150, 1760, 1635 cm-'. *H-NMR(CDC13): 81,50 s (3H), 3,5 d (1H, J = 2,6 Hz), 3,50 m (4H), 4,34 d (1H, J = 2,6 Hz), 5,45 s (1H), 7,25 m (5H).

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű új azetidinonecetsavak előállítására
    - ebben a képletben
    Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport, vagy tioanalogonja, és
    R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként, egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy ai) egy (Hl) általános képletű vegyületet — ebben a képletben Y1 és Y2 és R jelentése a fenti — savhalogeniddé vagy vegyes anhidriddé alakított formában diazometánnal reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyülettel — ahol Y1 és Y2 és R a már megadott jelentésű - diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük, vagy a2) egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol Y’ és Y2 és R a már megadott jelentésű - diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet etil-(klór-formiát)-tal vegyes anhidriddé alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diazoketon átrendeződést ultraibolya fénnyel való besugárzással váltjuk ki.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja [transz - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 3 - (2
    - metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - 2 azetidinil] - ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy transz - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) -3-(2metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 4 - oxo - azetidinkarbonsavat vegyesanhidriddé alakítás után diazometánnal reagáltatunk, és a kapott transz - 4 (diazo - acetil) - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 3 - (2
    - metil - 1,3 - dioxolán - 2 - il) - 2 - azetidinont diazoketon-átrendezésnek vetjük alá víz jelenlétében.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja [transz -3-(2- metil - 1,3 - dioxolán - 2 il) - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - oxo - 2 - azetidinil]
    - ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy transz -3-(2- metil -1,3 - dioxolán - 2 - il) - 1 - (4 - metoxi
    184 495
    - fenil) - 4 - oxo - azetidinkarbonsavat vegyesanhidriddé alakítás után diazo-metánnal reagáltatunk, és a kapott transz - 4 - (diazo - acetil) -3-(2- metil
    - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 1 - (4 - metoxi - fenil) - 2
    - azetidinont diazoketon-átrendeződésnek vetjük 5 alá víz jelenlétében.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja [transz - 1 - fenil -3-(2- metil - 1,3 dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy transz -1 - fenil -3-(2- metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo 2 - azetidin - karbonsavat vegyesanhidriddé alakítás után diazometánnal reagáltatunk és a kapott transz - 4 - (diazo - acetil) - 1 - fenil -3-(2- metil -1,3- dioxolan - 2 - il) - 2 - azetidinont diazoketon átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében.
    2 db ábra
HU814012A 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing new azetidinone-acetic acids HU184495B (en)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814012A HU184495B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing new azetidinone-acetic acids
AT0450782A AT379147B (de) 1981-12-30 1982-12-10 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen essigsaeuren
JP57235006A JPS58118566A (ja) 1981-12-30 1982-12-24 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法
BE1/10676A BE895489A (fr) 1981-12-30 1982-12-28 Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et procede pour leur preparation
LU84568A LU84568A1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et procede pour leur preparation
FR8221978A FR2518998B1 (fr) 1981-12-30 1982-12-29 Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et procede pour leur preparation
CH7602/82A CH655926A5 (de) 1981-12-30 1982-12-29 Heterocyclische essigsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung.
SE8207475A SE453083B (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat
DE19823248672 DE3248672A1 (de) 1981-12-30 1982-12-30 Neue heterocyclische essigsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
PL1982239885A PL137593B1 (en) 1981-12-30 1982-12-30 Process for preparing novel heterocyclic derivatives of acetic acid
FI824516A FI824516L (fi) 1981-12-30 1982-12-30 Nya heterocykliska aettikssyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning
AU91968/82A AU554739B2 (en) 1981-12-30 1982-12-30 Azethidinyl acetic acids
GR70183A GR78428B (hu) 1981-12-30 1982-12-30
ES518720A ES518720A0 (es) 1981-12-30 1982-12-30 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido acetico trans-1-(1,3-disustituido-4-oxo-2-acetidinilo.
IT8225060A IT1210968B (it) 1981-12-30 1982-12-30 Derivati eterociclici dell'acido acetico e procedimento per la loro preparazione.
CA000418739A CA1189865A (en) 1981-12-30 1982-12-30 Heterocyclic acetic acid derivatives and a process for the preparation thereof
GB08236917A GB2112393B (en) 1981-12-30 1982-12-30 Azetidinone derivatives
ZA829593A ZA829593B (en) 1981-12-30 1982-12-30 New heterocyclic acetic acid derivatives and a process for the preparation thereof
NL8205064A NL8205064A (nl) 1981-12-30 1982-12-30 Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814012A HU184495B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing new azetidinone-acetic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184495B true HU184495B (en) 1984-08-28

Family

ID=10966505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU814012A HU184495B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing new azetidinone-acetic acids

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118566A (hu)
AT (1) AT379147B (hu)
AU (1) AU554739B2 (hu)
BE (1) BE895489A (hu)
CA (1) CA1189865A (hu)
CH (1) CH655926A5 (hu)
DE (1) DE3248672A1 (hu)
ES (1) ES518720A0 (hu)
FI (1) FI824516L (hu)
FR (1) FR2518998B1 (hu)
GB (1) GB2112393B (hu)
GR (1) GR78428B (hu)
HU (1) HU184495B (hu)
IT (1) IT1210968B (hu)
LU (1) LU84568A1 (hu)
NL (1) NL8205064A (hu)
PL (1) PL137593B1 (hu)
SE (1) SE453083B (hu)
ZA (1) ZA829593B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190404B (en) * 1982-07-30 1986-09-29 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid
HU187424B (en) * 1982-11-05 1986-01-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new azetidinyl-acetic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
JPS57167964A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Toyama Chem Co Ltd Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ZA829593B (en) 1983-10-26
DE3248672A1 (de) 1983-07-07
AT379147B (de) 1985-11-25
SE8207475L (sv) 1983-07-01
GB2112393B (en) 1985-08-14
AU9196882A (en) 1983-07-07
ES8405761A1 (es) 1984-06-16
IT1210968B (it) 1989-09-29
FR2518998A1 (fr) 1983-07-01
SE8207475D0 (sv) 1982-12-29
SE453083B (sv) 1988-01-11
JPS58118566A (ja) 1983-07-14
GB2112393A (en) 1983-07-20
GR78428B (hu) 1984-09-27
ATA450782A (de) 1985-04-15
FI824516L (fi) 1983-07-01
FI824516A0 (fi) 1982-12-30
LU84568A1 (fr) 1984-10-22
CH655926A5 (de) 1986-05-30
PL239885A1 (en) 1984-01-02
PL137593B1 (en) 1986-06-30
BE895489A (fr) 1983-06-28
CA1189865A (en) 1985-07-02
IT8225060A0 (it) 1982-12-30
FR2518998B1 (fr) 1986-02-28
ES518720A0 (es) 1984-06-16
AU554739B2 (en) 1986-09-04
NL8205064A (nl) 1983-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU181742B (en) Process for producing new azetidinone derivatives
HU184495B (en) Process for preparing new azetidinone-acetic acids
HU185493B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
HU190404B (en) Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
HU211101B (en) Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
HU185492B (en) Process for producing new azetidinyl-butanoates
HU185081B (en) Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives
HU184494B (en) Process for producing new azetidinone-caraoxylic acids
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
HU184496B (en) Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives
US4587049A (en) Azetidinone acetic acid derivatives and process for the preparation thereof
JPWO2004099136A1 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
IE44231B1 (en) 3-amino-4-oxazetidine derivatives
HU187186B (en) Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
HU208954B (en) Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn
US4541955A (en) Azetidinone-4-carboxylate containing a protected 3-acetyl group and process for their preparation
HU180608B (en) Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group
HU183486B (hu) Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új azetidinon-származékok előállítására
JPS6254310B2 (hu)
HU203721B (en) Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid
HU183488B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group
PL79142B1 (en) Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a]

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee