Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów karbo- ksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Y i Y^ razem tworza dajaca sie usuwac grupe ochronna grupy karbonylowej, korzystnie grupe ketalowa lub jej tioanalog, zas R oznacza dajaca sie usu¬ wac grupe ochronna grupy amidowej, korzystnie grupe benzylowa podstawiona co najmniej jedna grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenyIowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla i Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki sa cennymi zwiazkami przejsciowymi w syntezie tlenamycyny i zwiazków pokrewnych* Tienamycyne i jej analogi mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 1 np# zgodnie ze schematem 1, w którym Y , riR maja wyzej podane znacze¬ nie, X oznacza dajaca sie selektywnie usunac grupe estrowa, Q oznacza grupe alkilowa o 1-5 ato¬ mach wegla lub podstawiona grupe benzylowa, Q* oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, podstawiona grupe benzylowa, atom wodoru lub jon metalu alkalicznego, zas R#' oznacza grupe benzylowa, aminoetylowa lub N-acyloaminoetylowa# Tienamycyne, antybiotyk o szerokim zakresie aktywnosci, wytworzono najpierw na drodze mikrobiologicznej - opis patentowy St* Zjedn* Ameryki nr 3 950 375» a nastepnie na drodze syntezy chemicznej - DOS nr 2 751 597.Celem wynalazku jest opracowanie nowej drogi syntezy tienamycyny i jej analogów, w któ¬ rej szkielet azetydynonu i boczny lancuclroC-hydroksyetylowy, lub boczny lancuch który mozna latwo przeksztalcic w grupe cC-hydroksyetylowa, tworza sie jednoczesnie w poczatkowym etapie syntezy, a powstajacy kluczowy zwiazek posredni przeksztalca sie nastepnie w zadany produkt koncowy* Stwierdzono, ze gdy chroniony-aminomalonian dwualkilu podda sie acylowaniu diketenem, a produkt acylowania podda sie reakcji z jodem i alkoholanem metalu alkalicznego, otrzymuje sie zwiazek azetydynonowy o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, posiadajacy boczny lancuch oC-acetylowy, który to zwiazek2 137 738 moze byc* stosowany jako kluczowy zwiazek posredni w syntezie* Zwiazki posrednie o ogólnym wzorze 4 i sposób ich wytwarzania opisano szczególowo w polskim opisie patentowym nr 136 179* Ponadto sposób wytwarzania tych zwiazków posrednich podano nizej w przykladach* Stwierdzono ponadto, ze przed przeksztalceniem zwiazku posredniego o wzorze 4 w tiena- mycyne lub jej analog, korzystnie jest zabezpieczyc grupe keto bocznego lancuchaoC-C-acetylo- wego grupa, zwlaszcza grupa ketalowa lub jej tioanalogiem, która w nastepnym etapie syntezy usuwa sie* Do wytworzenia etylenoketalowej lub hemitioketalowej grupy ochronnej zwlaszcza ko¬ rzystnie stosuje sie glikol etylenowy lub jego tioanalog taki jak merkaptoetanol* wytworzony zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, Z, Y ix maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie reakcji z halogenkiem metalu alkalicznego w pirydynie lub podobnym rozpuszczalniku albo w uwodnionym dwumetylo sulfotlenku i otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt Y , i i Z maja wyzej podane znaczenie* Otrzymany zwiazek o wzorze 2 jest mieszanina izomerów cis i trans* Izomery mozna roz¬ dzielic za pomoca chromatografii lub w oparciu o ich rózne rozpuszczalnosci. Oddzielony izomer trans o ogólnym wzorze 2a, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, mozna przeksztal¬ cic za pomoca hydrolizy w kwas karboksylowy trans o ogólnym wzorze 1* Jednak bardziej korzy¬ stnie jest poddac hydrolizie mieszanine izomeryczna, gdyz reakcja jest selektywna i tylko ester trans ulega przeksztalceniu w odpowiedni kwas karboksylowy* Zwiazki o wzorach 3, 2 i 2a, w których R oznacza grupe dwumetoksybenzyIowa, Y i x tworza razem grupe etylenoketalowa lub hemitioketalowa, a Z oznacza grupe etylowa, opisano w zgloszeniu patentowym P* Sposób wytwarzania tych zwiazków podano równiez ponizej w przykladach* Inne zwiazki o wzorach 3, 2 i 2a sa zwiazkami nowymi* Zwiazki o wzorach ogólnych "-»'¦¦ sa mie¬ szaninami racemicznymi* Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów harbo- ksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Y i Y tworza razem dajaca sie usuwac grupe ochronna grupy karbonylowej, korzystnie grupe ketalowa lub jej tioanalog, zas R oznacza dajaca sie usu¬ nac grupe ochronna grupy amidowej, korzystnie grupe benzylowa podstawiona co najmniej jedna grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub fenylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, charakteryzujacy sie tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Y i i maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, bedacy mieszanina izomerów cis i trans albo izomer trans o ogólnym wzorze 2a poddaje hydrolizie* W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 2, zwiazek o ogólnym wzorze 4 najpierw przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 3* Korzystne jest stosowanie zwiazku tworzacego ketal lub jego tio- analogu, jako reagentu do czasowej ochrony grupy keto* Reakcje korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci zwiazku takiego jak eterat dietylowy trójfluorku boru lub kwas arylosulfonowy np* kwas p-toluenosulfonowy lub naftalenosulfonowy, który ulatwia konwersje* Reakcje prowadzi sie w roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran i podobne, w tem¬ peraturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej* Nastepnie zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem metalu alkalicznego, korzystnie chlorku sodu lub litu, w obecnosci pirydyny, chinoliny lub homologu lub mieszaninie, albo, korzystnie, w uwodnionym dimetylosulfotlenku i otrzymuje zwiazek o wzorze 2* Jesli to pozadane, etap ten moze byc równiez przeprowadzony bez wyodrebniania zwiazku o wzorze 3 z mieszaniny reakcyjnej, w której zostal on wytworzony* Zwiazki o wzorze 2 sa mieszaninami izomerycznymi• Skladnik trans mieszaniny stosuje sie do wytwarzania tienamycyny lub jej analogów* Mieszanine izomeryczna o wzorze 2 mozna hydroli- zowac za pomoca alkaliów, przy czym w reakcji tej tworzy sie selektywnie izomer trans zwiazku o wzorze 1* Alkaliczny srodek hydrolizujacy stosuje sie w równomolowej ilosci lub w umiarko¬ wanym nadmiarze*137 738 3 Jesli to pozadane, mieszanine izomeryczna o wzorze 2 rozdziela sie najpierw na sklad¬ niki* Poszczególne izomery zwiazków, w których R oznacza grupe 2,4-dwumetoksybenzylowa, Z oznacza grupe etylowa a Y^ ii tworza grupe 1,3-dioksolanylowa, mozna wydzielac np* za pomoca chromatografii, stosujac Kieselgel 60 (^ = 0,063-0,200 mm) jako adsorbent i benzen ze stopnio¬ wo wzrastajaca zawartoscia acetonu jako eluent (eluowanie rozpoczyna sie za pomoca benzenu i stopniowo dodaje aceton, do stosunku benzeniaceton 9:1)i Poszczególne ±2omery mozna równiez rozdzielac w oparciu o róznice rozpuszczalnosci, gdyz tylko estry cis sa rozpuszczalne w roz¬ puszczalnikach eterowych, takich jak eter dwuetylowy* Oddzielony izomer trans o wzorze 2a pod¬ daje sie nastepnie hydrolizie i otrzymuje zwiazek o wzorze 1, izomer trans* Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku* Przyklad Ii Wytwarzanie kwasu trans-1-(2,4-dwumetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3- dioksolan-2-ylo )-4-okso-2-azetydynokarboksylowego * Roztwór 5,21 g (0,130 mola) wodorotlenku sodu w 60 ml wody dodaje sie do zawiesiny 41,2 g (0,109 mola) trans-1-(2,4-dwumetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-okso- 2-azetydynokarboksylanu etylu w 50 ml etanolu, w trakcie mieszania i oziebiania woda z lodem* Mieszanie kontynuuje sie do uzyskania klarownego roztworu (okolo 20 minut)* Nastepnie do roz¬ tworu dodaje sie 100 ml wody i mieszanine wytrzasa ze 100 ml eteru* Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH = 1 za pomoca stezonego kwasu solnego i szybko wytrzasa ze 100 ml, a nastepnie dwukrotnie z 50 ml dwuchlorometanu* Wyciagi dwuchlorometanowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje* Olejowa pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny tolu¬ enu i eteru naftowego* Otrzymuje sie 35 g (wydajnosc 92%) kwasu trans-1-(2,4-dwumetoksybenzylo)- -3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-okso-2-azetydynokarboksylowy o temperaturze topnienia 117- 118°C (toluen)* Analiza elementarna dla C^R^NOy (351f35): obliczono: C 58,1196, K 6,03%, N 3,99%; znaleziono: C 58,17%, H 6,30%, N 4,24%* IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1* 1H NMR (CDCl^): cf - 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J * 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1Hf J = 10 Hz), 7,58 (szeroki s, 1H), ppm.Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco* a) Mieszanine 109, 8 g (0,66 mola) 2,4-dwumetoksybenzaldehydu, 72 ml (0,66 mola) ben- zyloaminy i 660 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 minut, do uzyskania z zawiesiny klarownego roztworu* Roztwór oziebia sie woda z lodem i dodaje malymi porcjami 13,2 g (0,33 mola) borowodorku sodu.Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (Kieselgel G wedlug Stania, rozpuszczalnik rozwijajacy: mieszanina benzenu i acetonu w stosunku 9:1) i pod koniec reakcji mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc mie¬ sza sie z 300 ml wody i uwodniona mieszanine ekstrahuje sie porcjami po 500 ml, 200 ml i 200 ml eteru* Wyciagi eterowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu i do przesaczu dodaje 112 ml (0?66 mola) bromcmalonianu dwuetylu i 93 ml (0,66 mola) trójetyloaminy* Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2-3 dni* Wydzielony bromek trójetyloamoniowy odsacza sie i przemywa eterem* Ciecz macierzysta odparowuje sie, a pozostalosc rekrystalizuje ze 150 ml etanolu* Otrzymany surowy produkt w ilosci 210 ml rekrystalizuje sie ponownie z 400 ml etanolu i otrzymuje 197 g (wydajnosc 72%) N-b9nzylo-N(2,4-dwumetoksybenzylo)-aminomalonianu dwuetylu o temperaturze topnienia 62-63°C (etanol)* IR (KBr): 1750/1725 cm""1* tr)-61,7 g (0,149 mola) N-benzylo-N-(2,4-dwumetoksybenzylo)-aminomalonianu dwuetylu* wy¬ tworzonego wyzej podanym sposobem, uwodornia sie w 500 ml etanolu, pod cisnieniem atmosferycz¬ nym, w obecnosci okolo 20 g palladu na weglu drzewnym jako katalizatora* Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje* Otrzymuje sie 47,1 g (wydajnosc 97%)- (2,4-dwumetoksybenzyloamino)- maloniahu dwuetylu* Produkt mozna przeprowadzic w chlorowodorek przez reakcje z kwasem chloro¬ wodorowym* Fo rekrystalizacji z octanu etylu chlorowodorek ma temperature topnienia 122-124°C*4 137 738 Analiza elementarna dla C^H^ClNOg (361,82): obliczono: C 53,11?6, H 6,6996, Cl 9,8096, N 3,8756; znaleziono: C 52,5196, H 6,7796, Cl 10,30%, N 4,0996* IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1i 1H NMR (CDC13): / - 1,3 (s, 6H), 3,78 Cs, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (mf 2H) + 7,3 - 7,55 (mf 1H), 7,7 (szeroki s, 1H) ppm. c) Mieszanine 39»6 g (0,122 mola) (2,4-dwumetoksybenzyloamino)-malonianu dwuetylu, wy¬ tworzonego wyzej podanym sposobem, 80 ml lodowatego kwasu octowego i 12,3 g (11,2 ml, 0,146 . mola) diketenu utrzymuje sie w stanie wrzenia przez pól godziny. Lodowaty kwas octowy oddesty- lowuje sie z lazni wodnej pod zmniejszonym cisnieniem i olejowa pozostalosc uciera sie ze 150 ml wody* Otrzymana krystaliczna substancje rozpuszcza sie w 60 ml octanu etylu i wytraca za po¬ moca eteru naftowego. Otrzymuje sie 29,6 g (wydajnosc 6096) N-(2,4-dwumetoksybenzylo)-3-hydroksy- 3-metylo-5-okso-2,2-pirolidynodwukarboksylanu dwuetylu i/lub jego tautomer o temperaturze to¬ pnienia 106-107°C. Analiza elementarna dla 020^7^8 (409,43): obliczono: C 58,6796, H 6,6596, N 3,4296; znaleziono: C 58,7996, H 6,33c/6, N 3,3496.IR (KBrj: 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 sh), 1710 cm"1. 1H NMR (CDC13): & - 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s,/v 3H), 2,8 (<0,1 H), 2,65 (szeroki s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (szeroki s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 7,0-7,25 (m, 3H), ppm. d) Z 20,5 g (50 mmoli) wytworzonego powyzej produktu tworzy sie zawiesine w 50 ml su¬ chego eteru i do energicznie mieszanej i oziebianej woda z lodem zawiesiny dodaje sie jedno¬ czesnie, z dwóch wkraplaczy, roztwór 3,45 g (150 mmoli) metalicznego sodu w 100 ml suchego eta¬ nolu i roztwór 12,7 g (50 mmoli) jodu w 150 ml suchego eteru. Nastepnie w trakcie mieszania, dodaje sie do otrzymanej mieszaniny 5 g podsiarczynu sodowego, rozpuszczonego w 200 ml nasyco¬ nego wodnego roztworu chlorku sodu. Mieszanine umieszcza sie w rozdzielaczu i dodaje 60 ml wody w celu rozpuszczenia wytraconych soli nieorganicznych. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje przesacz. Olejowa pozostalosc w ilosci 18,5 g kry¬ stalizuje sie z 30 ml 2-propanolu. Otrzymuje sie 10,9 g (wydajnosc 5496) 3-acetylo-1-(2,4-dwu- metoksybenzylo)-4-okso-2f2-azetydynodwukarboksylanu dwuetylu o temperaturze topnienia 84-85°C (2-propanol). Analiza elementarna dla C2qH2cN0q (407,41): obliczono: C 58,96tó, H 6,19%, N 3,44%; znaleziono: C 58,9996, H 6,0496, N 3,5756. 1H NMR (CDC13):£= 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H), + 7,07 (d, 1H), ppm. e) Do energicznie mieszanego roztworu 179 g (0,484 mola) 3-acetylo-1-(2,4-dwumetoksy- benzylo)-4-okso-2,2-azetydynodwukarboksylanu dwuetylu i 107 ml (120 g, 1,936 mola) glikolu ety¬ lenowego w 500 ml suchego dioksanu, oziebianego woda z lodem, wkrapla sie 179 ml (206 g, 1,452 mola) mola) eteratu dwuetylowego trójfluorku borui Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 1 dzien w temperaturze pokojowej, mieszajac od czasu do czasu. Nastepnie do mieszaniny chlodzonej woda z lodem dodaje sie powoli, w trakcie mieszania, 415 g (1,452 mola) Na2C0,.10Hp0 i miesza w cia¬ gu 15 minut. Nastepnie dodaje sie 1 litr eteru i 1 litr wody i oddziela powstale warstwy. War¬ stwe organiczna wytrzasa sie dwukrotnie porcjami po 500 ml eteru dwuetylowego. Warstwe eterowa suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje przesacz. Do pozostalosci dodaje sie 33,9 g (0,58 mola) chlorku sodu, 17,4 ml (0,968 mola) wody i 220 ml dwumetylosulfotlenku i otrzymana mieszanine miesza na lazni olejowej w temperaturze 180°C. Przebieg reakcji kontroluje sie za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent: Kieselgel G wedlug Stania, rozpuszczalnik roz¬ wijajacy: mieszanina benzenu i octanu etylu w stosunku 6:4). Po zakonczeniu reakcji, to jest po okolo 15 godzinach, mieszanine wylewa sie do 1100 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu i otrzymana mieszanine wytrzasa sie z 1000 ml, a nastepnie dwukrotnie z 500 ml eteru dwuetylowe¬ go* Wyciagi eterowe laczy sie, odbarwia weglem drzewnym, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje do objetosci okolo 200 ml. Otrzymany stezony roztwór oziebia sie woda z lo¬ dem i otrzymuje 59 g (wydajnosc 3596) trans-1(2,4-dwumetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3-dioksolan- -2-ylo)-4-okso-2-azetydynokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 95°C.137 738 5 f) Mieszanine 0,5 g (1f2 mmola) otrzymanego w sposób opisany w punkcie ci) powyzej 3-acatylo-1-(2,4-dwumetoksybenzylo)-4-okso-2,2-azetydynodwukarboksylanu dwuetylu, 3 ml suchego czterowodorofuranu i 0,53 g (3,6 mmola) merkaptoetanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje 10 ml wody i 10 ml chloroformu, Warstwe or¬ ganiczna oddziela- sie, przemywa 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i wydziela z przesaczu produkt za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (adsor¬ bent: Kieselgel 60 PF254+366' rozPuszczalnik rozwijajacy: mieszanina toluenu i acetonu w sto¬ sunku 8:2). Otrzymuje sie 0,30 g (wydajnosc 53%) 1-(2,4-dwumetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3- oksatiolan-2-ylo)-4-okso-2,2-azetydyhodwukarboksylanu dwuetylui 1H NMR (CDC13): cT = 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2K), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H), ppm.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu trans-1-(4-metoksyfenylo)-3-(2-metylo-1,3-diok- solan-2-ylo)-4-okso-2-azetydynokarboksylowego. 11 g (0,0245 mola) 3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-1-(4-metoksyfenylo)-4-okso-2,2- azetydynodwukarboksylanu dwuetylu rozpuszcza sie w 20 ml dwumetylosulfotlenku, dodaje 1,72 g (0,0295 mola) chlorku sodu i 0,9 ml (0,049 mola) wody i otrzymana mieszanine miesza w tempera¬ turze 175°C do zakonczenia reakcji. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent: Kieselgel G wedlug Stania, rozpuszczalnik rozwijajacy: mieszanina benzenu i octanu etylu w stosunku 6:4). Mieszanine oziebia sie, wylewa do 150 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru dwuetylowegoi Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowujei 6 g olejowej pozostalosci rozpuszcza sie w 25 ml 96% etanolu i do roztworu, podczas oziebiania woda z lodem, dodaje roztwór 0,72 g (0,018 mola) wodorotlenku sodu w 10 ml wody. Otrzymana miesza¬ nine miesza sie przez pól godziny, rozciencza 50 ml wody i dwukrotnie przemywa porcjami po 25 ml dwuchlorometanu. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH = 1 stezonym kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml dwuchlorometanui Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje. Olejowa pozostalosc krystalizuje sie z ben¬ zenu. Otrzymuje sie 4 g (wydajnosc 54%) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 131-"32 C (benzen). Analiza elementarna dla C^H^NOg (307,32): obliczono: C 58,63%, H 5,57%, N 4,56%, znaleziono: C 58,40%, H 5,80%, N 4,66%.IR (KEr): 3400-2700, 1750'(szeroki) cm"1'. 1H NMR (CDC13): 6=1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1K, J =2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA'BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1K), ppm.Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco. a) Fdeszanine 24,6 g (0,2 mola) 4-metoksyaniliny i 23,9 g (17 ml, 0,1 mola) bromomalonia- nu dwuetylu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni. Otrzymana mase uciera sie ze 100 ml eteru dwuetylowego, odsacza wydzielony bromowodorek 4-metoksyanizydynyi przemywa nie¬ wielka iloscia eteru dwuetylowego. Ciecz macierzysta odparowuje sie i pozostalosc krystalizuje z rozcienczonego kwasu octowego* Otrzymuje sie 13,2 g (wydajnosc 47%) (4-metoksyanilino)-malo- nianu dwuetylu o temperaturze topnienia 64-65°C (etanol). Analiza elementarna dla C^K^NO^ (281,31): obliczono: C 59,77%, H 6,81%, M 4,99%J znaleziono C 59,99%, H 6,97%, N 5,25%i IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm"1. 1H NMR (CDC13): 6 = 1,23 (t, 6H,J * 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (szeroki s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'bb', J = 9 Hz) ppm. b) Mieszanine 11,2 g (0,04 mola) (4-metoksyanilino)-malonianu dwuetylu, 15 ml lodowa¬ tego kwasu octowego i 4 g (3,7 ml, 0,048 mola) diketonu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu pól godziny. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, olejowa pozostalosc uciera sie z eterem dwuetylowym i odsacza substancje stala. Otrzymuje sie 10,5 g (wydajnosc 72%) l-(4-me- toksyfenylo)-3-hydroksy-3-metylo-5-okso-2,2-pirolidynodwukarboksylanu dwuetylu i/lub jego tautomer o temperaturze topnienia 136-137°C (octan etylu). Analiza elementarna dla C^gr^^NOy (365,38): obliczono: C 59,17%, H 6,39%, M 3,83%; znaleziono: C 58,98%, H 6,90%, N 4,04%.6 137 738 IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cnf1. 1H NMR (CDC13): (Sm 1f07 (tf 3H , J - 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J « 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB', J - 9 Hz) ppm. c) 9,1 g (0,025 mola) otrzymanego wyzej produktu zawiesza sie w 50 ml 3uchego eteru dwuetylowego i do zawiesiny oziebianej lodem, w trakcie energicznego mieszania, wkrapla sie je¬ dnoczesnie z dwóch wkraplaczy roztwór 1,72 g metalicznego sodu w 30 ml suchego etanolu i roz¬ twór 6,35 g (0,025 mola) jodu w 50 ml suchego eteru dwuetylowego* Nastepnie mieszanine wylewa sie do 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i dodaje 2 g podsiarczynu sodu i 2 ml lodowatego kwasu octowego* Warstwe eterowa oddziela sie, warstwe wodna ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml steru dwuetylowego* Warstwy eterowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje* Olejowa pozostalosc uciera sie z 2-propanolem i otrzymuje 6,2 g (wydajnosc 6896) krystalicznego 3-acetylo-1-(4-metoksyfenylo)-4-okso-2,2-azetydynodwukarboksyla¬ nu dwuetylu o temperaturze topnienia 70-71°C (etanol)* Analiza elementarna dla C-jo^l1^? (363,38): obliczono: C 59,5096, H 5,82%, N 3,8596} znaleziono: C 59,0496, H 5,8496, N 4,0896.IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"1. 1H NMR (CDCl^); cT - 1,20 (t, 3K, J - 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J » 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J - 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) ? 7,31 (2H, AA'BB', J - 9 Hz) ppm. d) 6 g (0,0165 mola) otrzymanego powyzej zwiazku rozpuszcza sie w 20 ml suchego dioksa¬ nu i do oziebionego lodem roztworu, w trakcie mieszania wkrapla sie 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mola) glikolu etylenowego i 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mola) dwuetyloeteratu trójfluorku boru, po czym mie¬ szanine reakcyjna miesza jeszcze 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór doprowadza sie do odczynu alkalicznego za pomoca nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, dodaje 100 ml wody i mieszanine ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru dwuetylowego. Warstwy organicz¬ ne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje. Olejowa pozostalosc uciera sie z eterem dwuetylowym i otrzymuje 6 g (wydajnosc 8996) krystalicznego 3-(2-metylo-1,3- dioksolan-2-ylo)-1-(4-metoksyfenylo)-4-okso-2,2-azetydynodwukarboksylanu dwuetylu o temperatu¬ rze topnienia 82-83°C (etanol).IR /KBr/: 1740 cm"1 /szeroki/. 1H NMR (CDC13): cf - 1,17 (t, 3H, J - 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J - 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H)# 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. Analiza elementarna dla C20H2cN08 (407,43): obliczono: C 58,9696, H 6,1896, N 3,4496, znaleziono: C 58,7096, H 5,6896, N 3,6396.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu trans-1-fenylo-3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)- 4-okso-2-azetydynokarboksylowego• Mieszanine 28,5 g (0,075 mola) 1-fenylo-3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-okso-2,2- azetydynodwukarboksylanu dwuetylu, 44 ml dwumetylosulfotlenku, 5,6 g (0,1 mola) chlorku sodu i 3,05 ml (0,17 mola) wody miesza sie w temperaturze 175°C do zakonczenia reakcji. Przebieg re¬ akcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent: Kieselgel G wedlug Stania, rozpuszczalnik rozwijajacy: mieszanina benzenu i octanu etylu w stosunku 6:4). Roztwór wylewa do 200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 150 ml eteru dwuetylowego. Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje. Otrzymana olejowa pozostalosc w ilosci 16,4 g rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i w trakcie mieszania i chlodzenia na lazni z woda z lodem, dodaje sie roztwór 2,15 g (0,054 mola) wodorotlenku sodu w 30 ml wody. Po pól godzinie mieszania, mieszanine rozciencza sie 150 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru dwuetylowego. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH » 1 za pomoca stezonego kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie por¬ cjami po 50 ml dwuchlorometanu. Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje. Olejowa pozostalosc krystalizuje sie z benzenu i otrzymuje 12 g (wydajnosc 5696) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 165°C (benzen). Analiza elementarna dla C14H15N05 (277,27): obliczono: C 60,6496, H 5,45%, N 5,0596; znaleziono: C 60,64?6, H 5,7296, N 4,9996.137 738 7 IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm"1* 1H NMR (CDC13): cf » 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), J « 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J - 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), ppnu Substancje wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco: a) Mieszanine 38 g (0,152 mola) anilinomalonianu dwuetylu /R. Blank: Ber. 31, 1815 (1898)/, 38 ml lodowatego kwasu octowego i 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mola) diketenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu pól godziny* Lodowaty kwas octowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem z lazni wodnejw Pozostalosc olejowa krystalizuje sie przez ucieranie z eterem. Otrzymuje sie 36,5 g (wydajnosc 72%) N-fenylo-3-hydroksy-3-metylo-5-okso-2,2-pirolidynodwukarboksylanu dwu¬ etylu i/lub jego tautomeru o temperaturze topnienia 98-99°C (octan etylu i eter naftowy)i Anali¬ za elementarna dla C17H21N0g (335f35): obliczono: C 60,88%, H 6,31%, N 4,18%; znaleziono: C 60,83%, H 6,15%, N 4f43%* IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm"1* 1H NMR (CDCl3):c5"« 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (szeroki s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H), ppnu b) 50 g (0,149 mola) N-fenylo-3-hydroksy-3-metylo-5-okso-2,2-pirolidynodwukarboksylanu dwuetylu dodaje sie do roztworu 10,2 g (0,447 mola) metalicznego sodu w 250 ml suchego etanolu i nastepnie, w trakcie energicznego mieszania, dodaje sie roztwór 37,9 g (0,149 mola) jodu w 200 ml suchego eteru* Po zakonczeniu reakcji do mieszaniny dodaje sie 8f5 ml (8,9 g, 0,149 mola) lodowatego kwasu octowego, 200 ml wody i 100 ml eteru. Warstwe organiczna oddziela sie, warstwe wodna ekstrahuje 100 ml eteru. Warstwy eterowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje* Olejowa pozostalosc krystalizuje sie z 50 ml 2-propanolu i otrzymuje 31 g (wydajnosc 62%) 3-acetylo-1-fenylo-4-okso-2,2-azetydynodwukarboksylanu dwuetylu o temperaturze topnienia 55-56°C (2-propanol). Analiza elementarna dla C17H^qN06: obliczono: C 61,25%, H 5,75%, N 4^0%; znaleziono: C 61,38%, H 5,89%, N 4,24%* IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1* 1H NMR (CDC13): J = 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 5,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H), ppm. c) 28,5 g (0,085 mola) zwiazku otrzymanego powyzej rozpuszcza sie w mieszaninie 90 ml suchego dioksanu i 21 g (18,8 ml, 0,38 mola) suchego glikolu etylenowego, po czym do roztworu, w trakcie energicznego mieszania i chlodzenia woda z lodem, wkrapla sie 36,5 g (31,5 nil, 0,255 mola) eteratu dwuetylowego trójfluorku boru* Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i neutralizuje nasyconym wodnym roztworem weglanu sodu* Obojetny roz¬ twór rozciencza sie 100 ml wody, po czym trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru dwuety¬ lowegoi Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem* Olejowa pozostalosc krystalizuje sie przez ucieranie z eterem* Otrzymuje sie 28,5 g (wydajnosc 90%) 1-fenylo-3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-okso-2,2-aze- tydynodwukarboksylanu dwuetylu o temperaturze topnienia 59-6l°C (benzen)* Analiza elementarna dla C^t^NOy: obliczono: C 60,47%, H 6,14%, N 3,71%; znaleziono: C 60,74%, H 6,21%, N 3,79%.IR (KBr): 1770, 1740 cm"1. 1H NMR (CDC13): J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H), ppm* Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Y i i tworza razem dajaca sie usuwac grupe ochronna grupy icarbonylowej, korzys¬ tnie grupe ketalowa lub jej tioanalog, zas R oznacza dajaca sie usuwac grupe ochronna grupy amidowej, korzystnie grupe benzylowa podstawiona co najmniej jedna grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub fenyIowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Y ii maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, bedacy mieszanina izomerów cis i trans albo izomer trans o ogólnym wzorze 2a poddaje sie hydrolizie*8 137 738 2* Sposób wedlug zastrz* 19 znamienny t y m9 ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci równomolowej ilosci alkaliów, obliczonej dla zwiazku o wzorze 2 lub 2a9 lub alkalia stosuje sie w umiarkowanym nadmiarze* 3* Sposób wedlug zastrz* 19 znamienny tym, ze izomer trans o wzorze 2a oddziela sie od izomeru cis przez rozpuszczenie w eterowym rozpuszczalniku* 4* Sposób wedlug zastrz* 19 znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia kwasu trans-1-(294-dimetoksybenzylo)-3-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-okso-2-azetydynokar- boksylowego hydrolizuje sie 1-(294-dimetoksybenzylo)-3-(2-m«tylo-193-dioksolan-2-ylo)-4-okso- 2-azetydynokarboksylan etylu lub jego izomer trans* 5* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu trans-1-(4-metoksyfenylo)-3- (2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-keto-2-azetydynokarboksylo- wego hydrolizuje sie 1-(4-metoksyfenylo)-3-(2Hnetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-4-okso-2-azetydyno- karboksylan etylu* 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu trans-1-fenylo-3-( 2-metylo-193-dioksolan-2-ylo)-4-okso-2-azetydynokarboksylowego hydro¬ lizuje sie 1-fenylo-3-(2-metylo-193-dioksolan-2-ylo)-4-okso-2-azetydynokarboksylan etylu* yl Y2 \ / B h H3C— C- COOH wzór 1 H3C- Y1 Y2 \ / —C H H COOZ Y1 Y2 \ / H3C—C- (COOZ)2 WZÓR 2 WZÓR 3 H3C- \ / H t! <^— N COOZ \ R H3C—C (COOZ)2 WZÓR 2a WZÓR U137 738 \|2 y h H3C-C-M-C00H H COCHN2 promienie UVf t-CH2COOH o O* O] ul N o (/i 11 *— -8* sol pofestrowa kwasu malonowego t^CH2C0CH2C00Q azydek kwasu sulfonowego y^CH2COCN2COOQ 0' "NR VXH2C00X Ar ' ^CH2C00H NO2 I redukcja estryfikacja ^b CH2C00X _^CH2C00X 0^-j-NH * redukcja H o: I 'c o £1 ¦D I Wl O o a^l /*CH2C00H J--NH sól potestrowa I kwasu malonowego ' y,CH2C0CH2C00Q 5^ ó.e* ^00 Schemat137 738 c.d. schematu a*^S^° & *<** y^CH2C0CN2C00Q Rh-sdl H AZ COOQ O-acylowanie, merkaptan, tworzenie soli Ax SR" C00Q' Pncowfik Polferaftczna UP PRL. Ntkhd 100 tgt Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL