SE453082B - Azetidinonkarboxylsyror och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Azetidinonkarboxylsyror och forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE453082B
SE453082B SE8207474A SE8207474A SE453082B SE 453082 B SE453082 B SE 453082B SE 8207474 A SE8207474 A SE 8207474A SE 8207474 A SE8207474 A SE 8207474A SE 453082 B SE453082 B SE 453082B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
general formula
trans
oxo
methyl
dioxolan
Prior art date
Application number
SE8207474A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8207474D0 (sv
SE8207474L (sv
Inventor
K Lempert
G Doleschall
J Fetter
G Hornyak
P Huszthy
J Nyitrai
G Simig
K Zauer
T Gizur
K Harsanyi
G Fekete
L Szporny
G Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8207474D0 publication Critical patent/SE8207474D0/sv
Publication of SE8207474L publication Critical patent/SE8207474L/sv
Publication of SE453082B publication Critical patent/SE453082B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

diazoättiksyraester UV-lju Reaktionsschema A 1.* ' Coon H_ 5 cH coox N /f 2 \R N\ R H f -flcnzcoon N N02 “F 1. reduktion avlägnande av R E 5 CHZCOOH 2. förestring \ H o I R 5 CH coox ' 2 malonsyra- _ semiestersalt $ 4D N N32 °'š.
H ~fi 5 cnzcocuzcooQ gg /r . fl> > N\ J'_N H 0 I \R ä! CHZCOOX I sulfonsyra- 4;--NH azid 0 . reduktion J, H H E CHZCOOH E CHZCOCNZCOOQ _____._ 04L_'NH malønsyra- \ semiestersalt O *L R Eg å; ., cazcocnzcoog Ü (i: o 3 453 082 Reaktionsschema A (fortsJ l Rh-salt 0-acylering, merkaptan, saltbildning.
H.. :_ SRI! 10 '15 20 25 30 35 453 082 I de i reaktionsschema A visade formlerna har Y1, Y2 och R ovan angivna betydelser och X är en selek- tivt avlägsningsbar förestringsgruPP: Q är en C1_5- alkylgrupp eller en substituerad bensylgrupp, Q' är en C1_5-alkylgrupp, en substituerad bensylgrupp, väte- atom eller en alkalimetalljon och R" är en bensyl-, aminoetyl- eller N-acylaminoetylgrupp.
Thienamycin, ett antibiotikum med bred spektrum- aktivitet, framställdes först mikrobiologiskt (US 3 950 375) och senare genom kemisk syntes (DE-OS 2 751 597).
Syftet med uppfinninger är att tillhandahålla ett nytt sätt att syntetisera thienamycin och dess analoger, där azetidinonskelettet.och°(-hydroxietyl- sidokedjan eller en sidokedja, som lätt kan omvandlas till encx-hydroxietylgrupp, samtidigt bildas i ett tidigt skede av syntesen och den erhållna nyckelmellan- produkten därefter omvandlas till den önskade slut- produkten.
Det har visat sig att,närett dialkyl-(skyddad amino)-malonat acyleras med diketen och den erhållna acylerade produkten omsätts med jod och ett alkali- metallalkoholat,1mu1erhâller en azetidinonförening med den allmänna formeln IV O li H3c -c - (cooz) 2 I Iv 4 N o \R innehållande en°L-acetylsidokedja, vilken förening kan användas som nyckelmellanprodukt vid syntesen.
I ovan angivna formel har R samma betydelse som angivits ovan och Z är en C1_5~alkylgrupp.
Mellanprodukterna med den allmänna formeln IV och framställningen därav beskrivs i detalj i ungerska patentansökan 2262/80. Framställningen av dessa mellan- produkter beskrivs även i utföringsexemplen nedan.- 10 15 20 25 30 35 5 453 Û82 Det har även visat sig att det före omvandling av mellanprodukten med den allmänna formeln IV till thienamycin eller en analog därav är föredraget att skydda ketogruppen it!-C-acetylsidokedjan med en grupp, i synnerhet en ketalgrupp eller en thioanalog därav, som lätt kan avlägsnas i ett senare skede av syn- tesen. Etylenglykol eller en thioanalog därav, såsom merkaptoetanol, kan i synnerhet användas för att bil- da etylenketal- eller hemithioketalskyddsgruppen. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln III 1 z R) n c - c --- (cooz) 3 I 2 III 04 N\~ R 1 och Y2 har ovan angivna betydelse, om- vari R, Z, Y sätts därefter med en alkalimetallhalid i pyridin eller ett besläktat lösningsmedel eller i vattenhal- tig dimetylsulfoxid för erhållande av en förening med den allmänna formeln II Y1 YZ H H H C \C/ * Y/cooz 3 ' II I 4 N 0 \ vari R, Y1, Y2 och Z har ovan angivna betydelser.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln II är en blandning av cis- och trans-isomerer. Isome- rerna kan separeras från varandra medelst kromatografi eller på basis av deras olika lösligheter. Den sepa- rerade trans-isomeren med den allmänna formeln IIa 1 2 ï/Y E! H cooz H - c-ïßïr/ 3C Ira %'_“-~N o \ 10 20 25 30 35 453 082 kan omvandlas till trans-karboxylsyran med den all- männa formeln I genom hydrolys. Det är emellertid mera föredraget att underkasta själva isomerbland- ningen hydrolys eftersom reaktionen är selektiv, dvs. endast trans-estern omvandlas till respektive kar- boxylsyra.
Föreningarna med de allmänna formlerna III, II och IIa, vari R är en dimetoxibensylgrupp, Y1 och Y2 tillsammans bildar en etylenketal- eller hemithio- ketalgrupp och Z är etyl, beskrivs i den ungerska pa- tentansökan 2263/80 men framställningen därav beskrivs även i utföringsexemplen nedan. De övriga föreningarna med de allmänna formlerna III, II och IIa är nya..Före- ningarna med de allmänna formlerna I-IV är racemiska blandningar.
Baserat på det ovan sagda avser uppfinningen även ett förfarande för framställning av nya heterocykliska karboxylsyror med den allmänna formeln I, vari Y1 och Y tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera C -alkoxisubstituenter eller en fenylgrupp uppbärande eventuellt en eller flera C -alkoxisubstituenter, vil- ket förfarande utmärks av att en förening med den allmänna formeln IV, vari Z är en C _5-alkylgrupp och R har ovan angivna betydelse, omsätts med etylenglykol eller en tioanalog därav i närvaro av bortrifluorid-dietyleterat eller en arylsulfonsyra, att den erhållna föreningen med den allmänna formeln III, vari Z, R, Y och Y har ovan angivna betydelser, omsätts med en alkalímetallhalid i pyridín eller ett besläktat lösningsmedel eller i vatten- haltíg dímetylsulfoxid och att den erhållna föregingen med den allmänna formeln II, vari Z, R, Y och Y har ovan angivna betydelser och som är en blandning av cis- och 10 15 20 25 30 35 453 082 trans-isomerer, a) hydrolyseras selektivt eller b) separeras i sina komponenter och trans-isomeren med den allmänna formeln IIa hydrolyseras; eller att en förening med den allmänna formeln III, vari Z, R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydel- ser, omsätts med en alkalimetallhalid i pyridin eller ett besläktat lösningsmedel eller i vattenhaltig di- metylsulfoxid och att den erhållna föreningen med 1 och Y2 har ovan angivna betydelser och som är en blandning av cis- och trans-isomerer, a) hydrolyseras selektivt den allmänna formeln II, vari Z, R, Y eller b) separeras i sina komponenter och trans-iso- meren med den allmänna formeln IIa hydrolyseras; eller att en.förening med den allmänna formeln II, vari Z, R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser och som är en blandning av cis- och trans-isomerer, a) hydrolyseras selektivt eller b) separeras i sina komponenter och trans-isomeren med den allmänna for- meln IIa hydrolyseras, varefter trans-föreningen med den allmänna for- meln I separeras från reaktionsblandningen.
Vid förfarandet enligt uppfinningen omvandlas först en förening med den allmänna formeln IV till en förening med den allmänna formeln III. Reaktionen utförs i närvaro av bortrifluorid-dietyleterat eller en arylsulfonsyra (exempelvis p-toluensulfonsyra eller naftalensulfonsyra), som underlättar omvandlingen.
Reaktionen utförs i ett organiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran etc. vid en temperatur från rumstemperatur till reaktions- blandningens kokpunkt.
Därefter omsätts en förening med den allmänna for- meln III med en alkalimetallhalid, företrädesvis natrium- eller litiumklorid, i närvaro av pyridin, 10 15 20 25 30 35 453 082 kinolin, en homolog eller en blandning därav eller företrädesvis i vattenhaltig dimetylsulfoxid för er- hållande av en förening med.den allmänna formeln II.
Om så önskas kan detta steg även utföras utan att man separerar föreningen med den allmänna formeln III från den reaktionsblandning i vilken den har bildats.
Föreningarna med den allmänna formeln II utgör isomerblandningar. Trans-komponenten i blandningen kan användas för framställning av thienamycin eller thienamycin-analoger.
Isomerblandningen med den allmänna formeln II kan hydrolyseras med alkali, varvid trans-föreningen med den allmänna formeln I bildas selektivt. Det alka- liska hydrolysmedlet används i en ekvivalent molär mängd eller i ett måttligt överskott.
Om så önskas separeras först isomerblandningen med den allmänna formeln II i sina komponenter. De indi- viduella isomererna av föreningar, vari R är 2,Ä-di- 1 och Y2 är en 1,3-dioxo- metoxibensyl, Z är etyl och Y lanylgrupp, kan separeras från varandra exempelvis ge- nom kromatografi under användning av Kieselgel 60 (0 = 0,063-0,200 mm) som adsorbtionsmedel och bensen med gradvis ökande acetonhalt (elueringen påbörjas med bensen och därefter ökas acetonhalten till ett förhållan- de bensenzaceton av 9:1) som elueringsmedel. De indi- viduella isomererna kan även separeras från varandra på basis av deras olika lösligheter eftersom endast cis-estrarna är lösliga i lösningsmedel av etertyp så- som dietyleter.
Därefter hydrolyseras den separerade trans-isome- ren med den allmänna formeln IIa för erhållande av trans-produkten med den allmänna formeln I.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempel.
E2emEe1'1 trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra 10 15 20 25 30 35 453 082 En lösning av 5,21 g (0,130 mol) natriumhydroxid i 60 ml vatten sätts till en suspension av 41,2 g (O,109 mol) trans-etyl 1-(2,4-dimetoxibensy1)-3-(2- metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylat i 50 ml etanol under omröring och kylning med isvatten och omröringen fortsätts till dess en klar lösning er- hålls (cirka 20 minuter). 100 ml vatten sätts därefter till lösningen och blandningen skakas med 100 ml eter.
Vattenfasens surgjörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och skakas därefter snabbt med 100 ml och tvâ gånger vardera med 50 ml diklormetan.
Diklormetanlösningarna kombineras, torkas över magnsium- sulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den ol- jiga återstoden kristalliseras ur en blandning av toluen och petroleumeter, varvid man erhåller 35 g (92%) trans- 1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra med smältpunkten 117-118°C (toluen). _ Analys: beräknat för C17H21N07 (351.35): C: 58,11 %, H: 6,03 %, N: 3,99 %; funnet: C: 58,17 %, H: 6,30 %, N: 4,24 %.
IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1120 cm_1.
'H man tcncl3>= J= 1,39 (s, an), 3,50 (d, m, J = 2,5 H2), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + fl,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (bred s, 1H) ppm.
Utgângssubstansen framställs pâ följande sätt: a) En blandning av 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi- bensaldehyd, 72 ml (0,66 mol) bensylamin och 660 ml metanol omrörs 20 minuter vid rumstemperatur, varvid en klar lösning erhålls från suspensíonen. Lösningen kyls med isvatten och 13,2 g (0,33 mol) natriumbor- hydrid tillsätts i små portioner.
Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskroma- tografi (Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslös- ningsmedel: en 9:1-blandning av bensen och aceton), och 10 15 20 25 30 35 10 453 082 vid slutet av reaktionen indunstas blandningen till torrhet i vakuum. Aterstoden blandas med 300 ml vatten och vattenblandningen extraheras med eterportioner om 500 ml, 200 ml och 200 ml. Eterlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och därefter sätts 112 ml (0,66 mol) dietylbrommalonat och 93 ml (0,66 mol) trietylamin till filtratet. Reaktionsbland- ningen omrörs vid rumstemperatur 2-3 dagar. Den sepa- rerade trietylammoniumbromiden avfiltreras och tvättas med eter. Moderluten indunstas och återstoden omkristal- liseras ur 150 ml etanol. Den erhållna râprodukten om 210 g omkristalliseras onyo ur 400 ml etanol för er- hållande av 197 9 (72%) dietyl-N-bensyl-N-(2,4-di- metoxibensyl)-aminomalonat med smältpunkten 62-63°C (etanol). ' n: (Kan: 1750/1725 cm"1. b) 61,7 g (0,149 mol) dietyl-N-bensyl-N-(2,4- dimetoxibensyl)-aminomalonat, framställt såsom beskri- vits under a) ovan, hydreras i 500 ml etanol under at- mosfärstryck i närvaro av cirka 20 g av en katalysator av palladium på träkol. Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas. 47,1 g (97%) dietyl-(2,4-dimetoxi- bensylamino)-malonat erhålls. Produkten kan omvandlas till sin hydroklorid genom omsättning med klorvätesyra.
Hydrokloriden smälter vid 122-124°C efter omkristallisa- tion ur etylacetat.
Analys: beräknat för 116H24ClNO6 (361.82): C: 53,11 %, ' H: 6,69 %, Cl: 9,80 %, N: 3,87%; funnet: C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl: 10,30 %, N. 4,09%.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm_1. “n NMR (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (bred s, 1H) ppm. c) En blandning av 39,6 g (0,122 mol) dietyl-(2,4- dimetoxibensylamino)-malonat, framställt såsom beskri- vits under b) ovan, 80 ml isättika och 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Isättikan avdestil- leras i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden _10 15 20 25 30 35 tritureras med 150 ml vatten. Den erhållna kristalli- na substansen upplöses i 60 ml etylacetat och utfälls med petroleumeter. Man erhåller 29,6 g (60%) dietyl- 1 1 453 082 N-(2,4-dimetoxibensyl)-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2- pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tautomer med smältpunkten 106-1o7°c.
Analys: beräknat för C20H27N08 (409.43): funnet: IR 1 3,8-4,15 (m, '7,0-7,25 (m, d) 20,5 C: 58,67 %, H: C: 58,79 %, H: (KBr)= 34oo, zeso, zsso, 1730 (174o sh). 1110 cm' H NMR (cnc13)= à'= 1,1 ft, sn), 1,17 (t, sn), 1,52 4H), 6,7 (bred s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 3H) ppm. 6,65 %, N: 6,33 %, N: 3,34 %. g (50 mmol) av den under c) ovan fram- ställda produkten suspenderas i 50 ml torr eter och en lösning av 3,45 g (150 mmol) metalliskt natrium i 100 ml torr etanol och en lösning av 12,7 g (50 mmol) jod i 150 ml torr eter tillsätts samtidigt ur tvâ se- parertrattar till den kraftigt omrörda suspensionen under kylning med isvatten. Därefter sätter man till den omrörda blandningen 5 g natriumhydrosulfit, upp- löst i 200xd av en mättad vattenlösning av natrium- klorid. Blandningen införs i en separertratt och 60 ml vatten tillsätts för att upplösa de utfällda oorganiska salterna. Den organiska fasen avlägsnas, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.
Den oljiga återstoden, som väger 18,5 g, kristalliseras ur 30 ml 2-propanol. Man erhåller 10,9 g (54%) 3-ace- tyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarb~ :oxylat med smältpunkten 84-85°C (2-propanol).
Analys: beräknat för C20 H25 NO funnet: C: %| H: C: 58,99 %, H: 8 (407,41): 6,19 %; N: 6,04 %, N: 3,44 %; 3,57 %. 1 a 10 15 20 25 30 35 12 453 082 1:1 Nm (cnc13>= J = 1,12 (t, sm, 1,21 (t, an), 2,31 Ås, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d,1H) PPm. e) 179 ml (206 g, 1,452 mol) bortrifluoriddietylë eterat sätts droppvis till en kraftigt omrörd lösning av 179 g (0,484 mol) dietyl-3-acetyl-1-(2,4-dimetoxi- bensyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat och 107 ml (120 g, 1,936 mol) etylenglykol i 500 ml torr dioxan under kylning med isvatten. Reaktionsblandningen får stå vid rumstempratur 1 dag och under denna tid omrörs blandningen då och då. Därefter sätter man 415 g (1¿452 mol).Na2C03. 10H2O långsamt till den omrörda blandningen under kylning med isvatten och blandningen omrörs 15 minuter. Därefter tillsätts 1 l.eter.och 1 1 vatten och faserna separeras från varandra. Vattenfasen ska- kas två gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eter- fasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Man sätter 33,9 g (0,58 mol) natriumklorid, 17,4 ml (0,968 mol) vatten och 220 ml dimetylsulfoxid till återstoden och blandningen omrörs på oljebad vid 180°C. Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslösningsmedel: en 6:4-bland- ning av bensen och etylacetat). Mot slutet av reak- tionen, dvs. efter cirka 15 timmar, hålls blandningen i 1100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och den erhållna blandningen skakas med 1000 ml och därefter tvâ gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eter- lösningarna kombineras, avfärgas med träkol och torkas över magnesiumsulfat och filtratet indunstas till en slutvolym av cirka 200 ml. Denna koncentrerade lösning kyls med isvatten, varvid man erhåller 59 9 (35%) trans- etyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2- yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylat med smältpunkten 95°C. f) En blandning av 0,5 g (1,2 mmol) dietyl-3- acetyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarb- bxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, 10 15 20 25 30 35 13 453 082 3 ml torr tetrahydrofuran och 0,53 g (3,6 mmol) mer- kaptoetanol kokas 4 timmar och därefter sätts 10 ml vatten och 10 ml kloroform till reaktionsblandningen.
Den organiska fasen avskiljs, tvättas med en 5 %-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och produkten separeras från filtratet medelst preparativ' tunnskiktskromato- grafi (adsorbermedel: Kieselgel 60 PF254+366, fram- kallningslösningsmedel: en 8:2-blandning av toluen och aceton). Man erhåller 0,30 g (53 %) dietyl-1-(2,4-di- metoxibensyl)-3-(2~metyl-1,3-oxatiolan-2-yl)-4-oxo-2,2- azetidin-dikarboxylat. “u nun (cnc13)= á'= o,a-1,ss (m, en), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, ZH), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) PPm.
Exemnel 2 Trans-1-(4-metoxifenyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra 11 g (0,0245 mol) dietyl-3-(2-metyl-1,3-díoxo1an- 2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat upplöses i 20 ml dimetylsulfoxid, 1,72 g (0,0295 mol) natriumklorid och 0,9 ml (0,049 mol) vatten tillsätts och blandningen omrörs vid 175°C till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsförloppet följs medelst tunn- skiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat).
Blandningen kyls och hålls i 150 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och extraheras tre gånger vardera med 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den erhållna oljiga återstoden, som väger 6 g, upplöses i 25 ml 96 %-ig etanol och en lösning av 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxid i 10 ml vatten sätts till alkoholblandningen under kylning med isvatten. Blandningen omrörs 0,5 timmar, späds därefter med 50 ml vatten och tvättas tvâ gånger vardera med 25 ml 14 455 082 10 15 20 25 30 35 diklormetan. Vattenfasen surgjörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extra- heras därefter tre gånger vardera med 25 ml diklor- metan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.
Den oljiga återstoden kristalliseras ur bensen. Man erhåller 4 g (54%) av den önskade produkten med smält- punkten 131-132°c (bensen) .
Analys: beräknat för C15H17N06 (307.32): C. 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %; funnet: C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %; IR (Karp 3400-2700, 17so (bred) cxfi. 111 mm (cnc13)= J = 1,5 (s, 311), 3,7 (a, 111, J = 2,3 Hz), 3,76 (s, BHL, 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (ZH) + 7,26 (2H, AA'BB'¿ J = 9,5 Hz), 9,2 (S, 1H) ppm.
Utgångssubstansen framställs på följande sätt: a) En blandning av 24,6 g (0,2 mol) 4-metoxianilin och 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) dietylbrommalonat omrörs två dagar vid rumstemperaturl Den erhållna massan tri- tureras med 100 ml dietyleter, den utfällda 4-metoxi- anisidin-hydrobromiden avfiltreras och tvättas med en liten mängd dietyleter. Moderluten indunstas och åter- stoden kristalliseras ur utspädd ättiksyra. Man erhåller 13,2 g (47%) dietyl-(4-metoxianilino)-malonat med smält- punkten 64-65°C (etanol).
Analys: beräknat för C14H19N05 (281.31): C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %; funnet: C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.
IR (xßrn 3300, 1775, 1725 om”. “n man (cnc13)= J= 1,23 (t, en, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (bred s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J-= 9 Hz) ppm. b) En blandning av 11,2 g (0,04 mol) dietyl-(4- metoxianilino-malonat, framställt såsom beskrivits under a) ovan, 15 ml isättika och 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) 10 15 20 25 30 35 15 455 082 diketen kokas 0,5 timmar. Lösningen indunstas i vakuum, den oljiga återstoden tritureras med dietyleter och det fasta materialet avfiltreras. Man erhåller 10,5 g (72%) dietyl-1-(4-metoxifenyl)-3-hydroxi-3-metyl-S- oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tauto- mer med smältpunkten 136-137°C (etylacetat).
Analys: beräknat för C18H23NO7 (365.38): C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %; funnet= c= 58,98 %, H: 6,90 %, N; 4,04 %.
IR (Kßr)= 3600-sooo, 1760, 1740, 1685 cm'1.
'H NMR (cDc13): J'= 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, za, J = 7,2 Hz). 6,7 (2H) + 7,0 (za, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. c) 9,1 g (0,025 mol) dietyl-1-(4-metoxifenyl)- 3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under b) ovan, suspenderas i 50 ml torr dietyleter och en lösning av 1,72 g metallisk natrium i 30 ml torr etanol och en lösning av 6,35 g (0,025 mol) jod i 50 ml torr dietyleter in- förs samtidigt droppvis i suspensionen under kraftig omröring och kylning med is. Därefter hälls blandningen i 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och 2 g natriumhydrosulfit och 2 ml isättika tillsätts.
Eterfasen avskiljs och vattenfasen extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtra- tet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med 2- propanol, varvid man erhåller 6,2 g (680 kristallint dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo42,2-azetidin- dikarboxylat med smältpunkten 70-71°C (etanol).
Analys: beräknat för C18H21N07 (363,38): C: 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %; funnet: C: 59,04 %, H: 5,84 %, N: 4,08 %. 10 15 '20 25 30 35 16 453 082 IR (KBr)= 1760. 1735, 1720 cm'1. 1H una (cDc13)= ¿'= 1,20 1:, au, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. d) 6 g (0,0165 mol) dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxi- fenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt så- som beskrivits under c) ovan, upplöses i 20 ml torr dioxan och 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) etylenglykol. 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) bortrifluoriddietyleterat- komplex sätts droppvis till den omrörda lösningen under iskylning och reaktionsblandningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur. Lösningen alkaliseras med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och där- efter tillsätts 100 ml vatten och blandningen extra- heras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De or- ganiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga åter4 stoden tritureras med dietyleter för erhållande av 6 g (89%) kristallint dietyl-3:12-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2Äazetidin-dikarboxylat med smältpunkten 82-83°C (etanol).
:R (Kßr)= 1140 cmf1 (bred) _ 1H NMR (cnc13)= ä'= 1,17 (t, sn, J = 7,2 Hz). 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, SH), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J,= 9 HZ) ppm.
Analys: beräknat för C20H25NO8 (407,43): C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %; funnet: C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.
Exemgel 3 Trans-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azetidin-karboxylsyra En blandning av 28,5 g(0,075 mol) dietyl-1-fenyl- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarb- oxylat, 44 ml dimetylsülfoxid, 5,6 g (0,1 mol) natrium- 10 15 20 25 30 35 17 453 032 klorid och 3,os m1 10,17 moi) vatten amrörs vid 17s°c till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsför- loppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsor- bermedel: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslös- ningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat).
Lösningen hälls i 200 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och extraheras tre gånger med vardera 150 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtra- tet indunstas. Den erhållna oljiga återstoden, som väger 16,4 g, upplöses i 100 ml etanol och en lösning av 2,15 g (0,054 mol) natriumhydroxid i 30 ml vatten tillsätts under omröring över ett isvattenbad. Efter 0,5 timmars omröring späds blandningen med 150 ml vatten och extra- heras tre gånger med vardera 20 ml dietyleter. Vatten- fasen surgjörs till pH = 1 med en koncentrerad vatten- lösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml diklormetan. De organiska fa- serna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtre- ras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristal- liseras ur bensen, varvid man erhåller 12 g (56%) av den önskade föreningen med smältpunkten 165°C (bensen).
Analys: beräknat för C14H15NO5 (277,27): C. 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; funnet: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.
:R (man: 3500-2700, 1770, 1730 01:51. 111 mm (cnc13h Q = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz). 7,3 (m, 9H), 7,55 (s, 1H) ppm.
Utgângssubstansen framställs på följande sätt: a) en blandning av 38 g (0,152 mol) dietylanilino- malonat (n. B1ank= Ber. 31 (1898) 1815], se m1 isättika och 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketen kokas 0,5 tim- mar. Isättika indunstas i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden kristalliseras genom triture- ring därav med eter. Man erhåller 36,5 g (72%) dietyl- 10 15 20 25 30 35 18 453 082 (N-fenyl-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin- dikarboxylat) och/eller dess tautomer med smältpunkten 98-99°C (etylacetat och petroleumeter).
Analys: beräknat för C17H21NO6 (335.35): C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %; funnet: C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
IR (xBr)= 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm'1. 1H NMR (cDc13)= ¿'= 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (bred s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, SH) ppm. b) 50 g (0,149 mol) dietyl-(N-fenyl-3-hydroxi- 3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt -såsom beskrivits under a) ovan, sätts till en lösning av 10,2 g (0,447 mol) metalliskt natrium i 250 ml torr etanol och därefter tillsätts en lösning av 37,9 g (0,149 mol) jod i 200 ml torr eter under kraftig om- röring. När reaktionen är fullbordad sätts 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) isättika, 200 ml vatten och 100 ml eter till blandningen, den organiska fasen avskiljs och vattenfasen extraheras med 100 ml eter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristal- liseras ur 50 ml 2-propanol, varvid man erhåller 31 g (62%) dietyl-(3-acetyl-1-fenyl-4-oxo-2,2-azetidin-di- karboxylac med smäitpunkten ss-ss°c (2-propanol).
Analys: beräknat för C17H19NO6: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; funnet: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.
IR (Kßr)= 1770, 1740, 1720 cm'1.
“H NMR (cDc13)=J=1,12 (e, en), 2,3 (S, an), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H) ppm. c) 28,5 g (0,085 mol) dietyl-3-acetyl-1-fenyl- 4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt såsom be- O II skrivits under b) ovan, upplöses i en blandning av 90 ml torr dioxan och 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) torr etylen- 10 15 20 25 19 453 082 glykol och 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) bortrifluorid- dietyleteratkomplex sätts droppvis till lösningen un- der kraftig omröring och kylning med isvatten. Lös- ningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur och neutraliseras därefter med en mättad vattenlösning av natriumkarbonat. Den neutrala lösningen späds med 100 ml vatten och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombi- neras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliseras genom triturering därav med eter. Man erhåller 28, 5 g (90%) dietyl-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten_59-61°C (bensen).
Analys: beräknat för C19H23NO7: C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %; funnet: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %.
IR (Kßrn 1770, 1740 cmq. 111 NMR (cnc13)= J= 1,18 (t, 311,- J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 311, .:r = 7,2 Hz), 1,51 (s, an), 3,92 (m, 4:1), 4,3 (m, SH), 7,2 (m, SH) ppm.

Claims (11)

10 15 20 25 30 35 4 ss f morsa “° PATENTKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln I 1 2 v n H \ j coon H3C - C '“"'J!"____1, I 04"- N\ R vari Y1 och Y2 tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter eller en fenylgrupp uppbärande eventuellt en eller flera C -alkoxisubsti- 1-4 tuenter.
2. Trans-l-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-l,3-dioxolan- -2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra enligt krav l.
3. Trans-l-(4-metoxifenyl)-3-(2-metyl-l,3-dioxolan- -2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra enligt krav l.
4. Trans-l-fenyl-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- -azetidin-karboxylsyra enligt krav 1.
5. Förfarande för framställning av nya heterocykliska karboxylsyror enligt krav 1 med den allmänna formeln I 1 2 Y\ /y H H oon H3C _ C __JL___.TC I o” N\ R vari Y1 och Y2 tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbârande en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter eller en fenylgrupp uppbärande eventuellt en eller flera C1_4-alkoxisubstitu- enter, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) omsätter en förening med den allmänna formeln IV - 10 15 20 25 30 21 453 D82 19 H3C - C_ (Cooz) 2 Iv 04 N\ n vari Z är en C1_5-alkylgrupp och R har ovan angivna betydelse, med etylenglykol eller en tioanalog därav i närvaro av bortri- fluorid-dietyleterat eller en arylsulfonsyra, att man omsätter den erhållna föreningen med den allmänna formeln III 21 22 / Hae - c--_| (coomz IH /'_'N i \ R vari Z, R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, med en alkalimetallhalid i pyridin eller ett besläktat lös- ningsmedel eller i en vattenlösning av dimetylsulfoxid och att den erhållna föreningen med den allmänna formeln II \ .a COOZ II ___-N 04 \ R 1 vari Z, R, Y och Y2 har ovan angivna betydelser och som är en blandning av cis- och trans-isomerer, a) hydrolyseras selektivt eller b) separeras i sina komponenter och att trans-isomeren med den allmänna formeln IIa 10 15 20 25 30 35 Y1 YZ H H Hsc fc” cooz Ira N _ /ø o I \ hydrolyseras; eller att man (b) omsätter en förening med den allmänna formeln III, vari Z, R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, med en alkali- metallhalid i pyridin eller ett besläktat lösningsmedel eller i en vattenlösning av dimetylsulfoxid och att den erhållna föreningen med den allmänna formeln II, vari Z, R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser och som är en blandning av cis- och trans-isomerer, a) hydrolyseras selektivt eller b) separeras i sina komponenter och att trans-isomeren med den allmänna formeln IIa hydrolyseras; eller att (c) en förening med den allmänna formeln II, vari ZJLY1 afl1Y2 har ovan angivna betydelser och som är en blandning av cis- och trans-isomerer, a) hydrolyseras selektivt eller b) separeras i sina komponenter, och att trans-isomeren med den allmänna formeln IIa hydro- lyseras, varefter trans-föreningen med den allmänna formeln I separeras från reaktionsblandningen.
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att hydrolysen utföres i närvaro av en molär ekviva- lent alkali, räknat pâ föreningen med den allmänna formeln II eller IIa, eller att alkalit användes i ett måttligt överskott. 10 15 20 25 30 “ 453 082'
7. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att trans-isomeren med den allmänna formeln IIa separeras från cis-isomeren genom upplösning därav i ett lösningsmedel av etertyp.
8. Förfarande enligt krav 5 för framställning av trans- -l-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- -oxo-2-azetidin-karboxylsyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att etyl-l-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-l,3- -dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylat eller trans- isomeren därav hydrolyseras.
9. Förfarande enligt krav 5 för framställning av trans- -1-(4-metoxifenyl)-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2~yl)-4-oxo-2- -azetidin-karboxylsyra, k ä n n e t e c k'n a t därav, att etyl-l-(4-metoxifenyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- -4-oxo-2-azetidin-karboxylat hydrolyseras.
10. Förfarande enligt krav l för framställning av trans- -l-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin- karboxylsyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att etyl- -l-fenyl-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin- karboxylat hydrolyseras.
11. ll. Farmaceutiskt preparat innehållande en förening enligt krav l med den allmänna formeln I, v: }2 n H COOH nac-c-Jl-Jí I o” N\ R vari Y1, Y2 och R har i kravet l angivna betydelser, till- sammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8207474A 1981-12-30 1982-12-29 Azetidinonkarboxylsyror och forfarande for framstellning derav SE453082B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814011A HU184494B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinone-caraoxylic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207474D0 SE8207474D0 (sv) 1982-12-29
SE8207474L SE8207474L (sv) 1983-07-01
SE453082B true SE453082B (sv) 1988-01-11

Family

ID=10966500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207474A SE453082B (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Azetidinonkarboxylsyror och forfarande for framstellning derav

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118565A (sv)
AT (1) AT378769B (sv)
AU (1) AU556905B2 (sv)
BE (1) BE895493A (sv)
CA (1) CA1189864A (sv)
CH (1) CH655927A5 (sv)
DE (1) DE3248671A1 (sv)
ES (1) ES518719A0 (sv)
FI (1) FI824515A7 (sv)
FR (1) FR2518997B1 (sv)
GB (1) GB2112392B (sv)
GR (1) GR78430B (sv)
HU (1) HU184494B (sv)
IT (1) IT1210967B (sv)
LU (1) LU84566A1 (sv)
NL (1) NL8205069A (sv)
PL (1) PL137738B1 (sv)
SE (1) SE453082B (sv)
ZA (1) ZA829592B (sv)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55111463A (en) * 1979-02-21 1980-08-28 Sankyo Co Ltd Beta-lactam compound and its preparation
DE3071008D1 (en) * 1979-04-27 1985-09-26 Merck & Co Inc Process for the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-azetidinones
JPS56142259A (en) * 1980-03-11 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Beta-lactam compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IT8225059A0 (it) 1982-12-30
FR2518997A1 (fr) 1983-07-01
NL8205069A (nl) 1983-07-18
IT1210967B (it) 1989-09-29
SE8207474D0 (sv) 1982-12-29
FI824515A0 (fi) 1982-12-30
SE8207474L (sv) 1983-07-01
JPS58118565A (ja) 1983-07-14
GB2112392A (en) 1983-07-20
ATA450682A (de) 1985-02-15
CH655927A5 (de) 1986-05-30
DE3248671A1 (de) 1983-07-07
BE895493A (fr) 1983-06-28
GR78430B (sv) 1984-09-27
AU9196782A (en) 1983-07-07
ZA829592B (en) 1983-10-26
GB2112392B (en) 1985-08-14
FI824515L (fi) 1983-07-01
PL137738B1 (en) 1986-07-31
LU84566A1 (fr) 1984-10-22
ES8504119A1 (es) 1985-04-16
FI824515A7 (sv) 1983-07-01
ES518719A0 (es) 1985-04-16
AT378769B (de) 1985-09-25
PL239884A1 (en) 1984-01-02
CA1189864A (en) 1985-07-02
HU184494B (en) 1984-08-28
FR2518997B1 (fr) 1985-09-06
AU556905B2 (en) 1986-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850000885B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
JPH0587508B2 (sv)
RU2105759C1 (ru) Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него
KR880001426B1 (ko) 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법
HU195182B (en) Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl
US5144042A (en) Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives
SE453082B (sv) Azetidinonkarboxylsyror och forfarande for framstellning derav
SU791227A3 (ru) Способ получени производных пирролидин (или пиперидин)-карбоксальдегида
US4864032A (en) Process for the preparation of indazoles
US4737506A (en) Anti-arteriosclerotic pyridyl or imidazolyl derivatives of carbonyloxyalkyl hantzsch esters
HU193785B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
SE453083B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat
US4075219A (en) Epimerization process
US4952702A (en) Process for the preparation of (1,4-diaryl-pyrazol-3-yl)-acetic acids
EP1864973A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
HU194164B (en) Process for production of 1,2-dihydroxi-3-//2-indolil-1,1-dialkyl-ethil/-amin/-prophanes
SE453085B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat
JPS6168455A (ja) アミド化合物
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use
US4459415A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
SE501501C2 (sv) 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolin
JPH01168664A (ja) シクロヘキセノン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8207474-1

Effective date: 19890427

Format of ref document f/p: F