DE3743225A1 - Verfahren zur herstellung von statinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von statinderivaten

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Statinderivaten der Formel I
worin R¹ H oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen,
R² H, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder -COR′, worin R′ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet,
R³ eine Aminoschutzgruppe und
R⁴ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder unsubstituiertes oder durch Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Hydroxy ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl
bedeuten.
Verbindungen der Formel I sind Derivate der natürlich vorkommenden q-Aminosäure Statin. Sie stellen wichtige Zwischenstufen bei der Synthese von pharmakologisch wertvollen Renin-Inhibitoren dar. Um für die Renin-Inhibierung wirksam zu sein, muß die -OR²-Gruppe am β-C-Atom sowie die -NHR³-Gruppe am γ-C-Atom (S)-Konfiguration aufweisen (3 S, 4 S). Verfahren zur Herstellung von Statinderivaten der Formel I sind prinzipiell bekannt und in der einschlägigen Fachliteratur beschrieben. Sie können beispielsweise durch chemische oder mikrobielle Reduktion entsprechender Ketostatine hergestellt werden (z. B. Steulemann und Klostermeyer, Liebigs. Ann. Chem. 2245 [1975]). Während man bei der chemischen Reduktion oft sehr schlechte Ausbeuten, insbesondere in bzug auf ein Diastereomer erhält, ist man bei der stereoselektiveren Reduktion durch Mikroorganismen in der Wahl der einzusetzenden Ketostatine sehr beschränkt. So werden in einer Vielzahl von anderen bekannten Verfahren Statinderivate durch Aldolkondensation eines Aminoaldehyds mit einem Essigsäure-Derivat hergestellt, wie z. B. bei Woo, Tetrahedron Lett. 26, 2973 (1985) oder in der US-A 43 97 786. In der US-A 43 97 786 wird beispielsweise nicht chiraler Essigsäurealkylester mit chiralem Aminoaldehyd umgesetzt. Alle diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß ihre auf die (3 S, 4 S)-Konfiguration bezogene Enantioselektivität nicht gegeben oder nicht ausreichend hoch genug ist. Oftmals müssen sich aufwendige Aufreinigungsverfahren anschließen, um das gebildete Diastereomerengemisch aufzutrennen.
Die Ausbeuten am (3 S, 4 S)-Diastereomer sind dementsprechend niedrig und genügen selten den Anforderungen einer optimierten stereospezifischen Statin-Synthese.
Es bestand also die Aufgabe, ein Verfahren zu finden, das die Herstellung von wertvollen Verbindungen der Formel I mit sehr hoher Enantioselektivität und Ausbeute auf einfache und wirtschaftliche Weise ermöglicht.
Überraschend wurde gefunden, daß durch Umsetzung einer chiralen Verbindung der Formel II
mit einem chiralen Aldehyd der Formel III
worin Ar¹, Ar² und Ar³ Arylreste mit 6 bis 10 C-Atomen bedeuten und R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung haben,
und anschließende Hydrolyse oder Umesterung des Additionsproduktes die (S)-konfigurierten, biologisch aktiven Statinderivate der Formel I in sehr guten Ausbeuten ohne aufwendige Aufreinigungsschritte erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Statinderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IV
worin R², R³, R⁴, Ar¹, Ar² und Ar³ die angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert oder umestert.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel IV.
Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R³, R⁴, R′ und Ar¹, Ar² und Ar³ die angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Erfindungsgemäß kann Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen unverzweigt, aber auch verzweigt sein. Vorzugsweise bedeutet Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, aber auch Isopropyl, Isobutyl, sek.- oder tert.-Butyl, 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, oder 1-Ethylpropyl.
Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder tert.-Butyloxy.
Im Falle von R⁴ bedeutet substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl vorzugsweise einfach in 2-, 3- oder 4-Stellung substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl. Bevorzugt ist jeweils die 4-Stellung. Bevorzugte Substituenten sind im Falle von substituiertem Phenyl Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Methoxy und im Falle von substituiertem Cyclohexyl Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere 4-Methyl oder 4-tert.-Butyl.
Ar¹, Ar² und Ar³ bedeuten Arylreste mit 6 bis 10 C-Atomen. Ar¹, Ar² und Ar³ können dabei gleich oder unterschiedlich sein. Vorzugsweise werden gleichartige Arylreste eingesetzt. Als Arylreste sind Phenyl, Halogenphenyl, z. B. Chlorphenyl oder Fluorphenyl, Hydroxyphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl oder Nitrophenyl in o-, m- oder p-Stellung, vorzugsweise in o- oder p-Stellung, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 1- oder 2-Naphthyl bevorzugt.
R¹ bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen.
R² bedeutet vorzugsweise H, Methyl oder Ethyl.
R′ bedeutet vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
R³ bedeutet vorzugsweise eine den Reaktionsverlauf nicht störende, literaturbekannte Aminoschutzgruppe wie z. B. Benzyloxycarbonyl (Z), tert.-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyl, 9-Phenylfluorenyl oder Fluorenyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc), vorzugsweise aber Z oder Boc.
R⁴ bedeutet vorzugsweise Phenyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl oder 4-tert.-Butylcyclohexyl.
Die Verbindungen der Formel II (2-Acetoxy-1,1,2-triarylethanole) sind chiral, vorzugsweise (S)-konfiguriert an Position 2. Die Verbindungen der Formel III (Aminoaldehyde) sind ebenfalls chiral, vorzugsweise (S)-konfiguriert am die Aminogruppe tragenden C-Atom.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden 2-Acetoxy-1,1,2-triarylethanole sind generell aus Tetrahedron Lett. 25, 5031 (1984) bekannt. Sie lassen sich aus (R)- oder (S)-, vorzugsweise (S)-konfigurierten α-Hydroxy-arylessigsäurederivaten durch Addition metallorganischer, substituierter oder unsubstituierter Arylverbindungen und anschließende Acetylierung, vorzugsweise mit Acetylchlorid nach Standardmethoden bereitstellen. Vorzugsweise wird kommerziell erhältlicher (S)-Mandelsäureester (Ar¹=Phenyl) mit Arylmagnesiumbromid in einer typischen Grignard-Reaktion umgesetzt. Haben A² und Ar³ verschiedene Bedeutungen, so müssen entsprechend verschiedene Grignard-Reagenzien angesetzt werden. Vorzugsweise haben jedoch Ar² und Ar³ die gleiche Bedeutung und bedeuten unsubstituiertes oder entsprechend der obigen Angaben substituiertes, insbesondere aber unsubstituiertes Phenyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird (S)-Mandelsäuremethylester mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt und mittels Acetylchlorid in (S)-2-Acetoxy-1,1,2-triphenyl-ethanol übergeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II werden nun mittels hierfür gängiger Reagenzien nach Standardmethodik in die entsprechenden Enolate übergeführt. Die Enolate werden durch Metallierung, vorzugsweise mit Lithium- oder Magnesiumdialkylamid, insbesondere Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dialkylether, Mischungen aus Tetrahydrofuran mit Alkanen, wie z. B. Pentan, Isopentan oder Hexan, oder Mischungen verschiedener Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran mit Diethylether. So gebildete Lithiumenolate können ummetalliert werden, um die nachfolgende Addition des Aminoaldehyds gegebenenfalls selektiver steuern zu können. Als Ummetallierungs-Reagenzien kommen beispielsweise Magnesiumbromid/-jodid, Titanverbindungen wie z. B. Ti(O-isopropyl)₄ oder Ti(cyclopentadienyl)₂ Cl₂, oder auch Zink- oder Zinn-Halogenide in Frage.
Die Addition von Verbindungen der Formel III an die so hergestellten Enolate erfolgt in Analogie zu bekannten herkömmlichen Aldolkondensationen.
Die chiralen enantiomerenreinen Aminoaldehyde der Formel III sind bekannt und allgemein zugänglich (z. B. Hamada, Shioiri, Chem. Pharm. Bull. 30, 1921 [1982]; Fehrentz, Castro, Synthesis 877 [1983]. Die Aminogruppe ist dabei durch eine der üblichen bekannten Schutzgruppen, vorzugsweise Z oder Boc, geschützt; andere, den Reaktionsverlauf nicht störende und leicht abspaltbare Reste sind prinzipiell auch möglich. Bevorzugte jeweils N-geschützte Aminoaldehyde der Formel III sind Phenylalaninal, α-Amino-β-cyclohexylmethyl-propanal, α-Amino- β-4-methyl-cyclohexylmethyl-propanal oder α-Amino-β-4- tert.-butyl-cyclohexylmethyl-propanal, inbesondere aber Phenylalaninal. Die entsprechenden Aminoaldehyde sind vorzugsweise am Aminorest tragenden C-Atom (S)-konfiguriert. Die Reaktionstemperatur der Aldolkondensation liegt vorzugsweise zwischen -140°C und -40°C, insbesondere zwischen -90°C und -60°C.
Als Reaktionsprodukt der beschriebenen Aldolkondensation entstehen erfindungsgemäß die neuen Verbindungen der Formel IV, die wie unten aufgeführt, in vorteilhafter Weise zur Reinheit der späteren Endprodukte beitragen können. Sie werden der Verseifung (R¹=H) oder der Umesterung (R¹=Alkyl) nach Standardmethoden unterworfen. Vorzugsweise wird die Umesterung durchgeführt.
Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise mit Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder auch Calcium- oder Bariumhydroxid, vorzugsweise in Wasser/Dioxan-Gemischen bei Temperaturen zwischen 0 und 5°C. Die Hydrolyse unter den genannten Bedingungen führt überraschenderweise nicht direkt zu der freien Säure der Verbindungen der Formel I (Statine: R¹=R³=H), sondern zu zyklischen Verbindungen der Formel V
die für den weiteren Einsatz in der Synthese von Reninhemmern von Interesse sind, da Hydroxy- und Aminogruppe gleichermaßen geschützt sind. Die zyklischen Verbindungen der Formel V lassen sich unter radikaleren Hydrolysebedingungen, z. B. durch Behandlung mit wäßriger KOH-Lösung unter Rückflußkochen in die Verbindungen der Formel I überführen.
Die Umesterung kann beispielsweise mit NaOR oder KOR, wobei R Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, im entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel oder in Gemischen mit anderen mischbaren Lösungsmitteln in üblicher Weise durchgeführt werden. Bevorzugt findet Natriumethanolat in Dioxan/Methanol oder reinem Methanol Verwendung. Diese Ester können nun problemlos auch unter milden Hydrolyseverbindungen zu den freien Säuren (R¹=R³=H) verseift werden, ohne daß ein Zyklisierungsprodukt gemäß Formel V entsteht.
Erfindungsgemäß werden nach üblicher einfacher Aufarbeitungs- und Aufreinigungsmethodik beispielsweise mittels Chromatographie über Kieselgel die Statinderivate der Formel I erhalten.
Geht man von reinen (S)-konfigurierten Ausgangsverbindungen der Formeln II und III aus, so erhält man je nach Bedeutung der Reste R³, R⁴, Ar¹, Ar² und Ar³ Statinderivate der Formel I in einem Diastereomerenverhältnis (3 S, 4 S) zu (3 R, 4 S) von 4 : 1 bis 20 : 1, vorzugsweise von 10 : 1 bis 15 : 1. Dies bedeutet, daß unter optimalen Bedingungen bis zu über 95% der gebildeten Statinderivate in der (3 S, 4 S)-Konfiguration vorliegen. Gemäß Tetrahedron Lett. 25, 5031 (1984) werden bei der Herstellung von chiraler 3-Hydroxy-3-phenyl-propionsäure, ausgehend von der Triphenylverbindung der Formel II durch analoge Umsetzung mit (nicht chiralem) Benzaldehyd sowie gemäß Angew. Chem. 99, 24 (1987) bei der Synthese von chiraler 5-Benzyloxy-3-hydroxy-hexansäure ebenfalls ausgehend von der Triphenylverbindung der Formel II durch analoge Umsetzung mit chiralem 3-Methyl-3-benzyloxypropanal, ähnlich gute Diastereomerenüberschüsse erreicht. Dennoch muß die erfindungsgemäße Umsetzung mit den (S)- konfigurierten Aminoaldehyden zu den (3 S, 4 S)-konfigurierten Statinderivaten der Formel I mit der erreichbaren sehr hohen Stereoselektivität als überraschend angesehen werden. Erfahrungsgemäß sind nämlich Umsetzungen mit Aminoaldehyden aufgrund ihrer Chemie und der hier erforderlichen Konstitution und Konfiguration bezüglich ihres stereospezifischen Verhaltens nur schwer einzuschätzen und verlaufen in der Regel wenig stereoselektiv. Weiterhin überraschend sind die hohen Ausbeuten an Statinverbindungen. Bezogen auf den eingesetzten Aminoaldehyd werden je nach Bedeutung der einzelnen Reste Gesamtausbeuten (S,S+R,S) von 60 bis 90%, vorzugsweise von 75-85% erzielt. Diese hohen Ausbeuten werden in Verbindung mit der erzielten hohen Stereoselektivität bei bekannten vergleichbaren Statinsynthesen nicht erzielt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV sind neu und lassen sich gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch von nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen beispielsweise durch Chromatographie nach Standardmethoden leicht in kristalliner Form gewinnen. Werden völlig enantiomerenreine (3 S, 4 S)-Statinderivate der Formel I gewünscht, so ist es vorteilhafter, bereits auf der Stufe der Verbindungen der Formel IV und nicht erst auf der Stufe der Statinverbindungen chromatographisch zu trennen. Dies ist insbesondere dann zu empfehlen, wenn der eingesetzte Aminoaldehyd der Formel III nicht völlig enantiomerenrein, also teilweise in der (R)-Konfiguration vorliegt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV besitzen nämlich gegenüber den Endprodukten ein drittes chirales Zentrum, welches die Abtrennung von gebildeten unerwünschten (3 R, 4 S)- oder (3 R, 4 R)-Produkten ermöglicht.
Beispiel 1
Eine Suspension von 4 mmol (S)-2-Acetoxy-1,1,2-triphenyl-ethanol in 30 ml THF wird bei etwa -78°C mit 9 mmol in 20 ml Tetrahydrofuran gelöstem Lithiumdiisopropylamid versetzt und anschließend 1 Stunde bei ca. 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf ca. -78°C abgekühlt, mit 3,6 mmol in 5 ml Tetrahydrofuran gelöstem N-Boc-(S)-Phenylalaninal versetzt und für zwei Stunden gerührt. Nach Hinzugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase getrocknet. Die HPLC-Analyse zeigt ein Diastereomerenverhältnis 3(S) : 3(R) von 12 : 1.
Durch Auftrennung über Kieselgel (Merck Si60) Laufmittel: CH₂Cl₂ : Ethylacetat = 10 : 1 erhält man das reine (2 S, 3 S, 4 S)-[3-Hydroxy-4-t-butyloxycarbonylamino-5-phenyl- pentanoyloxy]-1,1,2-triphenyl-ethanol; Schmp.: 194,5°C.
Beispiel 2
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt (3 mmol) wird vor oder nach Abtrennen des (3 R, 4 S)-Diastereomeren mit 5 mmol Natriummethanolat in 30 ml Dioxan/Methanol (1 : 1) einige Stunden bei ca. 0°C gerührt. Anschließend wird gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Flash-Chromatographie über Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat 10 : 1) wird diastereomerenreiner (3 S, 4 S)-3-Hydroxy-4-Boc- amino-5-phenyl-pentansäure-methylester erhalten; Schmp.: 96-98°C.
Beispiel 3
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt wird in einer Mischung aus 20 ml Dioxan und 10 ml 2 N wäßriger NaOH 24 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Anschließend werden 50 ml H₂O zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Beim Ansäuern der wäßrigen Phase mit verdünnter Salzsäure fällt (4 S, 5 S)-4-Benzyl-oxazolidin-2-on-5-essigsäure aus, welche abfiltriert und getrocknet wird.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 und 2 erhält man mit N-Z-(S)-phenyl-alaninal den (3 S, 4 S)-3-Hydroxy-4-Z-amino-5-phenylpentansäuremethylester. Das Diastereomerenverhältnis 3(S) : 3(R) des Rohproduktes beträgt 12 : 1.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 1 wird (2 S)-Acetoxy-1,1,1-triphenyl-ethanol in die Enolatform übergeführt und mit 2-Boc- amino-3-(4-methylcyclohexyl)-propanal versetzt. Aufarbeitung und Isolierung erfolgt wie in Beispiel 1 und 2 angegeben. Das Rohprodukt enthält (2 S, 3 S, 4 S)- [3-Hydroxy-4-t-butyloxycarbonyl-5-(4-methylcyclohexyl)- pentanoyloxy]-1,1,2-triphenyl-ethanol in einem Diastereomerenverhältnis 3(S) : 3(R) von 10 : 1. Nach Methanolyse erhält man (3 S, 4 S)-3-Hydroxy-4-t-butyloxycarbonylamino- 5-(4-methylcyclohexyl)-pentansäuremethylester.
Beispiel 6
(S)-p-Methylmandelsäure wird mit p-Tolylmagnesiumbromid und Acetylchlorid analog Beispiel 1 zu (S)-2-Acetoxy- 1,1,2-tris-p-tolyl-ethanol umgesetzt. Dieses wird gemäß Beispiel 1 mit N-Boc-(S)-phenylalaninal zur Reaktion gebracht und das Addukt wie beschrieben isoliert. Man erhält (2 S, 3 S, 4 S)-(3-Hydroxy-4-t-butyloxycarbonyl- amino-5-phenyl-pentanoyloxy)-1,1,2-tris-p-tolyl-ethanol. Nach Methanolyse erhält man (3 S, 4 S)-3-Hydroxy-4-benzyl­ oxycarbonylamino-5-phenyl-pentansäuremethylester.
Beispiel 7
Analog Beispiel 7 wird (S)-2-Acetoxy-1,1-bis-(2-thienyl)- 2-phenyl-ethanol, hergestellt aus (S)-Mandelsäure, 2-Thienyllithium und Acetylchlorid, in das entsprechende Enolat überführt und mit N-Boc-(S)-phenylalaninal wie beschrieben umgesetzt. Das Diastereomerenverhältnis 3 S : 3 R der entstandenen (2 S, 3 S, 4 S)-2-(3-Hydroxy-4-t-butyloxycarbo­ nyl-5-phenyl-pentanoyloxy)-1,1-bis-(2-thienyl)-2-phenyl-ethanole beträgt 5 : 1. Nach Methanolyse erhält man (3 S, 4 S)-3-Hydroxy-4-t-butyloxycarbonylamino-5-phenyl- pentansäuremethylester.

Claims (2)

1. Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Statinderivaten der Formel I worin R¹ H oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen,
R² H, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder -COR′, worin R′ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet,
R³ H oder eine Aminoschutzgruppe und
R⁴ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy, Halogen oder Hydroxy ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl
bedeuten.
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin Ar¹, Ar² und Ar³ Arylreste mit 6 bis 10 C-Atomen bedeuten, mit einem Aldehyd der Formel III worin R³ und R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IV worin R², R³, R⁴, Ar¹, Ar² und Ar³ die angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert oder umestert.
2. Verbindungen der Formel IV nach Anspruch 1.
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