DE68911295T2

DE68911295T2 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-3-aromatischen karbonsäure-derivaten.

Info

Publication number: DE68911295T2
Application number: DE89910209T
Authority: DE
Inventors: Atsuko Fujita; Kenji Hirai; Kazumi Nakamura
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-09-13
Filing date: 1989-09-11
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2009-09-12
Also published as: EP0407588B1; US5028738A; EP0407588A1; EP0407588A4; DE68911295D1; WO1990002725A1; JP2533651B2; JPH037245A

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivaten und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivaten der folgenden allgemeinen Formel (IV), (V) oder (VI):
worin Ar für eine aromatische Gruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe steht, R³ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe steht, R&sup4; für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen steht und M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom steht.

HINTERGRUND-TECHNOLOGIE

Die Doppel-Carbonylierungsreaktion von Benzylhalogeniden mit einem Kobalt-Carbonyl-Katalysator ist bislang als Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivaten bekannt gewesen. Diese Reaktion ergibt jedoch nur eine niedrige Ausbeute und Selektivität, und sie erfordert Ausgangsmaterialien, die Begrenzungen unterworfen sind. Demgemäß können nicht immer 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivate mit den gewünschten Substituenten erhalten werden [vgl. beispielsweise M. Foa und F. Francalanci, J. Mol. Cat., 41, 89 (1987)],
Andererseits ist es bekannt, daß 2-Oxo-3-aromatisch-Butansäureester durch Ringöffnungs-Isomerisierungsreaktion von β-Aryl-β-methylglycidinsäureestern mit sauren Katalysatoren erhalten werden. Dieses Verfahren kann jedoch keine anderen Carbonsäurederivate liefern. Dazu kommt noch, daß je nach dem verwendeten Katalysator die Ausbeute und die Selektivität niedrig sind (vgl. beispielsweise JP-PSen 35068/1978 und 35069/1978 und JP-OSen 149970/1978 und 99445/1981).
Die Umlagerungsreaktion von α,β-Dialkyl-β-aromatisch-Glycidinsäureestern mit Säuren ist als Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivaten, die zwei Substituenten in 3-Position haben, bekannt [vgl. beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 98, 4581 (1976) und J. Org. Chem., 40, 1741 (1975)]. Dieses Verfahren ist jedoch nur zur Synthese von Verbindungen mit begrenzten Substituenten bekannt. Des weiteren sind je nach dem verwendeten sauren Katalysator die Ausbeute und die Selektivität sehr niedrig. Dieses Verfahren kann daher nicht als technisch wirksames Verfahren bezeichnet werden.
Es sind auch schon ein Verfahren zur Herstellung von 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-2-butanon durch Oxidation mit Selen und ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-3,3- disubstituierten Carbonsäurederivaten durch Autoxidation bekannt [vgl. Acta Pharm. Suec., 13, 65 (1976) und J. Org. Chem., 35, 3240 (1970)] bekannt. Diese Verfahren sind jedoch hinsichtlich der Substituenten Begrenzungen unterworfen, und die Ausbeuten sind nur gering. Sie können daher nicht als allgemeine technische Herstellungsverfahren bezeichnet werden.
Somit können durch herkömmliche Verfahren 2-Oxo-3-aromatisch- Carbonsäurederivate mit dem gewünschten Substituenten in 3- Position nicht ohne weiteres einfach und mit guten Ausbeuten erhalten werden. Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein technisch wirksames Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-3- aromatisch-Carbonsäurederivaten bereitzustellen. Diese steilen wichtige snythetische Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln und Landwirtschaftschemikalien dar.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die benannten Erfinder haben als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen ein Herstellungsverfahren für 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivate gefunden, daß durch Umsetzung eines aromatischen Brenztraubensäurederivats mit einem geeigneten elektrophilen Reagens in Gegenwart einer Base in einem protischen Lösungsmittel das angestrebte 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivat mit guten Ausbeuten und mit guter Selektivität synthetisiert werden kann. Diese Entdeckung hat zu der vorliegenden Erfindung geführt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von von 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivaten der folgenden allgemeinen Formel:
worin Ar für eine aromatische Gruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe steht, R³ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe steht, R&sup4; für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen steht und M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein aromatisches Brenztraubensäurederivat der folgenden Formel:
worin Ar und R² wie oben definiert sind und R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, ein Alkalimetalloder ein Erdalkalimetallatom steht,
mit einer elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel:
R³-X¹ (II)
oder
X¹-R&sup4;-X² (III)
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X¹ und X² jeweils für eine Austrittsgruppe stehen,
in Gegenwart einer Base in einem protischen Lösungsmittel umsetzt.
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren detaillierter beschrieben.
Die hierin verwendete Bezeichnung "niedrig" bedeutet, daß durch diese Bezeichnung angegebene Atomgruppierungen oder Verbindungen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome, aufweisen.
Unter "aromatische Gruppe" sind sowohl carbocyclische als auch heterocyclische Gruppen zu verstehen. Geeignete Beispiele für die aromatische Gruppe sind eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Chinoxalylgruppe, eine Chinolylgruppe und eine Isochinolylgruppe. Diese Gruppen können durch mindestens einen, insbesondere 1 bis 3, Substituenten, die die Reaktion nicht nachteiligerweise beeinflussen, substituiert sein. Beispiele hierfür sind Halogenatome, Alkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, eine Phenoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, Niedrigalkoxycarbonylgruppen, eine Carboxygruppe und eine Methylendioxygruppe. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte aromatische Gruppen sind beispielsweise Phenyl-, o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, o- Fluorphenyl-, m-Fluorphenyl-, p-Fluorphenyl-, o, p-Dichlorphenyl-, m,p-Dichlorphenyl-, o,p-Difluorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Methylphenyl-, o,p-Dimethylphenyl-, m,p-Dimethylphenyl-, p-Ethylphenyl-, p-Propylphenyl-, p-Isobutylphenyl-, p-Octylphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Ethoxyphenyl-, p-Butoxyphenyl-, m,p-Dimethoxyphenyl-, p-Phenoxyphenyl-, m,p- Methylendioxyphenyl-, m,p-(Dimethylmethylen)dioxyphenyl-, p- Methoxycarbonylphenyl-, p-Ethoxycarbonylphenyl-, p-Hydroxycarbonylphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl-, 2-Anthranyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 3-Methyl-2-furyl-, 4-Methyl-2-furyl-, 2-Thienyl-, 3-Methyl-2-thienyl-, 4-Methyl- 2-thienyl-, 2-Pyrrolyl-, 1N-Methyl-2-pyrrolyl-, 4-Imidazolyl-, 1N-Methyl-4-pyrazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 3-Indolyl-, 1N-Methyl-3-indolyl-, 2-Chinoxalyl-, 2-Chinolyl- und 2-Isochinolylgruppen.
Die "Alkylgruppe" kann linear oder verzweigt sein, und sie enthält vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, 2-Pentylhexyl-, Octyl- und Dodecylgruppen. Diese Alkylgruppen können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Cyano- und Nitrogruppen, substituiert sein. Beispiele für solche substituierte Alkylgruppen sind Cyanomethyl-, Cyanoethyl- und Nitroethylgruppen.
Die "Cycloalkylgruppe" ist eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele hierfür sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Diese Cycloalkylgruppen können durch mindestens einen Substituenten, wie ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe, substituiert sein.
Die "Alkenylgruppe" hat eine Doppelbindung im Molekül, und sie stellt vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen dar. Spezielle Beispiele sind Vinyl, Allyl, Methallyl, Crotyl, Prenyl, 3-Butenyl, 2-Penten-4-yl, 2-Hexen-4-yl, 3-Methyl-1-buten-4-yl und 2- Octen-1-yl. Diese Alkenylgruppen können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein. Beispiele für die substituierten Alkenylgruppen sind 1-Chlorallyl-, 2-Chlorallyl-, 3-Chlorallyl- und 2-Fluorallylgruppen.
Die "Alkinylgruppe" hat eine Dreifachbindung im Molekül und stellt vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung im Molekül dar. Spezielle Beispiele für die Alkinylgruppe sind Propargyl-, 1-Butin-3-yl-, 1-Butin-4-yl-, 2-Butin-4-yl-, 2-Pentin-1-yl- und 2-Octin-1-ylgruppen. Diese Alkylgruppen können gleichfalls durch mindestens einen Substituenten, wie Halogenatome, Cyanogruppen und Nitrogruppen, substituiert sein.
Die "Aralkylgruppe" hat vorzugsweise 7 bis 12 Kohlenstoffatome und schließt beispielsweise Benzyl-, α-Phenethyl- und ß-Phenethylgruppen ein. Die Arylgruppierung (wie Phenyl) der Aralkylgruppe kann durch mindestens 1, vorzugsweise 1 bis 3, Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, einer Carboxylgruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein. Beispiele für solche substituierte Aralkylgruppen sind p-Methylbenzyl, p-Isobutylbenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Fluorbenzyl, p-Carboxybenzyl, p-Nitrobenzyl und o- oder m-substituierte Produkte dieser Gruppierungen.
Beispiele für die Austrittsgruppen sind Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, eine p-Tolylsulfonyloxygruppe, eine Phenylsulfonyloxygruppe, eine Methylsulfonyloxygruppe, eine Methoxysulfonyloxygruppe und eine Ethoxysulfonyloxygruppe. Die elektrophilen Verbindungen der Formel (II) oder (III) können daher Sulfatester, wie Dimethylsulfat und Diethylsulfat, einschließen.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt, wie oben zum Ausdruck gebracht, die Umsetzung des aromatischen Brenztraubensäurederivats der allgemeinen Formel (I) mit der elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) in Gegenwart einer Base in einem protischen Lösungsmittel. Als Ergebnis ist folgendes festzustellen:
(i) Die Umsetzung des aromatischen Brenztraubensäurederivats der allgemeinen Formel (I) mit der elektrophilen Verbindung der Formel (II) liefert das 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (IV). Wenn ein aromatisches Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel (I), bei dem R² für ein Wasserstoffatom steht, als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann auch je nach Auswahl der Reaktionsbedingungen ein 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivat der Formel (V) erzeugt werden; und
(ii) die Umsetzung des aromatischen Brenztraubensäurederivats der allgemeinen Formel (I), bei dem R² für ein Wasserstoffatom steht, mit der elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann die 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (VI) liefern.
Obgleich nicht vorgesehen ist, die vorliegende Erfindung durch einen Reaktionsmechanismus zu beschränken, kann der der Erfindung zugrundeliegende Reaktionsmechanismus dennoch dahingehend angesehen werden, daß das aromatische Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel (I) ein Dianion der aromatischen Brenztraubensäure erzeugt, wenn diese mit der Base in dem protischen Lösungsmittel behandelt wird. Sodann werden durch Umsetzung mit der elektrophilen Verbindung der Formel (II) oder (III) ein oder zwei durch R³ angegebene Gruppen selektiv in 3-Position eingeführt, oder es erfolgt eine Cyclisierung (Einführung der durch R&sup4; angegebenen Gruppen) durch eine intramolekulare Reaktion, wodurch die 2-Oxo-3- aromatisch-Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (IV), (V) oder (VI) erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch, wie unten angegeben, dargestellt werden. Reaktionsschema A Base
In dem obigen Schema sind Ar, R¹, R², R³, R&sup4;, X¹, X² und M wie oben definiert.
Gewöhnlich treten bei der Umsetzung eines Carbonylenolats mit einem elektrophilen Reagens die O-Alkylierung und eine Aldol- Kondensationsreaktion als Nebenreaktionen zusätzlich zu der C-Alkylierung auf. Demgegenüber setzt sich bei der erfindungsgemäßen Reaktion durch Verwertung der Strukturcharakteristik des Substrats das aromatische Brenztraubensäurederivat als Dianion mit der elektrophilen Verbindung um, und die Reaktion läuft in einem protischen Lösungsmittel ab, das eine starke Affinität gegenüber Sauerstoffatomen hat. Als Ergebnis werden die obigen Nebenreaktionen wirksam gehemmt, und es kann nur die C-Alkylierung mit guter Selektivität ablaufen.
Aus diesem Grunde sollte daher die erfindungsgemäße Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid und Kalium-t-butoxid. Unter diesen Verbindungen werden Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und Natriummethoxid besonders bevorzugt.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Menge der Base ist mindestens diejenige, die vom Standpunkt einer chemischen Reaktion zur Bildung eines Carboxylats erforderlich ist. Sie stellt die äquivalente Menge gegenüber dem elektrophilen Reagens im Hinblick auf die Stöchiometrie bei der Reaktion mit dem elektrophilen Reagens dar. Die verwendete Menge der Base variiert jedoch entsprechend dem Typ der Substituenten des als Ausgangsmaterial verwendeten aromatischen Brenztraubensäurederivats und der verwendeten elektrophilen Verbindung. Die Menge ist nicht immer auf die stöchiometrische Menge begrenzt. Die Menge der elektrophilen Verbindung variiert auch entsprechend der Menge der Base oder der Reaktivität der elektrophilen Verbindung. Sie ist nicht auf die stöchiometrische Menge begrenzt.
Wenn es dementsprechend gewünscht wird, selektiv ein 2-Oxo-3- monosubstituiertes-aromatisch-Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten, dann wird es bevorzugt, die elektrophile Verbindung in einer Menge von nicht mehr als 1 Äquivalent, vorzugsweise 0,6 bis 1 Äquivalent, pro Äquivalent Substrat einzusetzen, obgleich die Menge ie nach dem Reaktions-Lösungsmittel variiert, oder es wird bevorzugt, die Base in einer Menge von nicht mehr als 2 Äquivalenten, insbesondere von 1,1 bis zu 2 Äquivalenten, einzusetzen. Wenn die Neigung besteht, daß die Bildung der disubstituierten Verbindung durch solche Faktoren, wie die unterschiedliche Reaktivität der elektrophilen Verbindung oder die sterische Hinderung, gehemmt wird, dann kann die Verwendung einer größeren Menge als die stöchiometrische Menge des elektrophilen Reagens oder der Base das monosubstituierte Derivat bevorzugt liefern.
Wenn es andererseits gewünscht wird, ein 2-Oxo-3-disubstituiertes-aromatisch-Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (IV), bei dem R2 für die oben definierten Gruppen, ausgenommen Wasserstoff, steht, oder ein 2-Oxo-3-disubstuiertes-aromatisch-Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (V) oder (VI) zu erhalten, dann sind die Mengen der elektrophilen Verbindung und der Base keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, und sie können je nach den Reaktionsbedingungen, beispielsweise der Reaktionstemperatur und dem Typ des Lösungsmittels, innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Im allgemeinen kann die Verwendung der elektrophilen Verbindung und der Base in mindestens stöchiometrischen Mengen, vorzugsweise von 3 bis 5 Äquivalenten, das gewünschte 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivat mit guten Ausbeuten ergeben.
Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete aromatische Brenztraubensäurederivat und/oder die elektrophile Verbindung eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe oder einen Substituenten, der bei Reaktionsbedingungen eine hierzu äquivalente funktionelle Gruppe, beispielsweise am Phenylring, haben kann, aufweist, dann bilden diese Gruppen bei Reaktionsbedingungen Metallsalze. Um das Produkt in guten Ausbeuten zu erhalten, wird daher die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base in Mengen durchgeführt, die im Überschuß zur äquivalenten Menge gegenüber der obigen funktionellen Gruppe stehen. Dies trifft jedoch dann nicht zu, wenn ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem diese Substituenten in der Form eines Metallsalzes vorliegen.
Wenn ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz (wenn in der allgemeinen Formel (I) R¹ für ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht) als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann die Reaktion unter Verminderung der entsprechenden Base durchgeführt werden.
Ein weiteres Charakteristikum besteht darin, daß das erfindungsgemäße Verfahren in einem protischen Lösungsmittel durchgeführt wird und daß Wasser, ein alkoholisches Lösungsmittel und ein Gemisch aus Wasser und dem alkoholischen Lösungsmittel als protisches Lösungsmittel verwendet werden kann. Beispiele für das alkoholische Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, t-Butylalkohol, Phenol und Brenzkatechin. Diese protischen Lösungsmittel können als Gemische mit aprotischen Lösungsmitteln verwendet werden. Beispiele für geeignete aprotische Lösungsmittel sind Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Dimethoxyethan, Nitril-Lösungsmittel, wie Acetonitril und Propionitril, Keton-Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon und Diethylketon, und andere aprotische Lösungsmittel, wie N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Menge des aprotischen Lösungsmittels beträgt gewöhnlich bis zu 90 Vol.-%, vorzugsweise 0 bis 70 Vol.-%, des gesamten Lösungsmittels.
Das Reaktionssystem für diese Reaktion kann je nach der Konzentration der verwendeten Base und des Lösungsmittels zu einem Zweischichtensystem werden. In diesem Falle läuft, wenn eine stärker hydrophobe elektrophile Verbindung verwendet wird, die Reaktion langsamer ab, und die gewünschte 2-Oxo-3- aromatisch-Carbonsäure wird mit nur geringer Ausbeute erhalten. Demgemäß wird mindestens in diesem Falle die erfindungsgemäße Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes durchgeführt. Als quaternäres Ammoniumsalz können gleichermaßen auch Verbindungen eingesetzt werden, die in üblichen Phasentransfer-Reaktionssystemen verwendet werden. So können zum Beispiel Benzyltriethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumiodid, Cetyltrimethylammoniumchlorid und Trimethylammoniumhydroxid verwendet werden.
Wenn bei der erfindungsgemäßen Reaktion eine elektrophile Verbindung mit niedriger Reaktivität verwendet wird, dann kann die Reaktion in Gegenwart einer Iodidverbindung, wie Kaliumiodid, durchgeführt werden. Als Ergebnis kann die Reaktionszeit verkürzt werden, und die gewünschte Verbindung kann mit guter Ausbeute erhalten werden.
Die Reaktionstemperatur variiert entsprechend dem Typ der Base und ihrer Menge oder dem Typ des Lösungsmittels. Im allgemeinen sind niedrige Temperaturen von 100ºC oder darunter, vorzugsweise von 0 bis 70ºC, bei denen die Decarboxylierung der als Ausgangsmaterial verwendeten aromatischen Brenztraubensäure erschwert wird, geeignet.
Durch Isolierung des Produkts nach der Reaktion kann ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz der 2-Oxo-3- aromatisch-Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV), (V) oder (VI) erhalten werden. Das Produkt kann durch eine übliche Behandlung als freie Carbonsäure erhalten werden. Erforderlichenfalls kann das Produkt abgetrennt und auf einer Kieselgelsäule oder durch Methylveresterung mit Diazomethan, um es in einen Carboxylatester umzuwandeln und zu reinigen, gereinigt werden. Die freie Carbonsäure kann als reines Natriumsalz der 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäure isoliert werden, indem die freie Carbonsäure beispielsweise mit Natriumhydroxid in ihr Natriumsalz umgewandelt wird und einem einfachen Trennvorgang unterworfen wird.
Das als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete aromatische Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel (I) kann eine bekannte Verbindung sein, oder es kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. beispielsweise JP-PS 18587/1981, JP-OSen 35069/1978, 149970/1978, 4398/1980, 99445/1981, 102825/1984, 61550/1985, 179147/1985, 19650/1986, 19651/1986 und 116541/1987).

BESTE ART UND WETSE DER AUSÜBUNG DER ERF1NDUNG

BEISPIEL 1

Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml; 10 mmol) wurde zu 0,82 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 9 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 90 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde abgetrennt und durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 0,62 g (Ausbeute 69%) weiße Kristalle von 2-Oxo-3-phenylbutansäure erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,37 (3H, d, J=6,2Hz); 4,53 (1H, q, J=6,2Hz); 7,2 (5H, s); 8,71 (1H, br s). BEISPIEL 2
Eine wäßrige 1N Natriumnydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) und Wasser (20 ml) wurden zu 3,92 g (20 mmol) Natriumphenylpyruvat gegeben, um eine Lösung zu bilden. Methyliodid (1,20 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Zu dem Feststoff wurde eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (9 ml) zugegeben, und die Lösung wurde eingeengt. Ether wurde zu dem resultierenden halbfesten Gemisch zugegeben, und das ausgefällte Natrium-2-oxo-3-phenylbutanoat wurde als weißer Feststoff (3,56 g; Ausbeute 89%) durch Filtration isoliert.
Schmelzpunkt 262 - 268ºC
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 1,39 (3H, d, J=7,2Hz); 4,33 (1H, q, J=7,2Hz); 7,25 (5H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1720, 1263
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub0;H&sub9;O&sub3;Na, %):
C: 59,71 (60,00); H: 4,50 (9,07). BEISPIEL 3
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) und 40 ml Methanol wurden zu 1,64 g (10,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 2,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 150 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Zu dem Feststoff wurden 3 ml einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden halbfesten Gemisch wurde Ether zugegeben, und das ausgefällte Natrium-2-oxo-3-phenylbutanoat wurde als weißer Feststoff (1,62 g; Ausbeute 81%) durch Filtration isoliert. BEISPIEL 4
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml; 20 mmol) und 30 ml Methanol wurden zu 3,92 g (20 mmol) Natriumphenylpyruvat gegeben, um eine Lösung zu bilden. Hierauf wurden 1,25 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 150 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Es wurde eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (6,5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde eingeengt. Zu dem resultierenden halbfesten Gemisch wurde Ether zugesetzt, und das ausgefällte Natrium-2-oxo-3-phenylbutanoat wurde durch Filtration als weißer Feststoff (1,62 g; Ausbeute 85%) isoliert. BEISPIEL 5
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (3 ml; 9 mmol) und 6 ml Ethanol wurden zu 0,492 g (3,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,6 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 50 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Öl erhalten wurde. Durch sein NMR-Spektrum wurde festgestellt, daß die 2-Oxo-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 69% gebildet worden war. Die Bildung einer sehr kleinen Menge der entsprechenden Dimethylverbindung wurde festgestellt. BEISPIEL 6
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) und 30 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,64 g (10,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure zugegeben, um eine Lösung zu bilden Sodann wurden 2,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und zu dem resultierenden hellgelblich-weissen halbfesten Produkt wurde Ether gegeben. Das als weißer Feststoff ausgefällte Natrium-2-oxo-3-phenylbutanoat (0,68 g; Ausbeute 68%) wurde durch Filtration isoliert. BEISPIEL 7
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml; 10,0 mmol) und 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,82 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,3 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang unter Kühlen mit Wasser gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit zwei 100-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Durch die NMR-Spektralanalyse wurde bestätigt, daß 2- Oxo-3-phenylbutansäure fast quantitativ gebildet worden war. BEISPIEL 8
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) und 30 ml Dimethylformamid wurden zu 1,64 g (10,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 2,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesauert und mit 150 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die Analyse seines NMR- Spektrums zeigte, daß die 2-Oxo-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 59% und die 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 21% gebildet worden war. Das NMR-Spektrum der erstgenannten Verbindung ist in Beispiel 1 gezeigt. Dasjenige der letztgenannten ist in Beispiel 73 gezeigt. BEISPIEL 9
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (3,0 ml; 9,0 mmol) und 6 ml t-Butylalkohol wurden zu 0,492 g (3,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,6 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 9 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellweißes Öl erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse des Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 57% und 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 30% gebildet worden waren.

BEISPIEL 10

Beispiel 9 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 6 ml 1,4- Dioxan anstelle von t-Butylalkohol als Lösungsmittel verwendet wurden. Es wurde ein Gemisch aus 2-Oxo-3-phenylbutansäure (70%) und 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure (30%) erhalten.

BEISPIEL 11

Beispiel 9 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 6 ml Acetonitril anstelle von t-Butylalkohol als Lösungsmittel verwendet wurden. Es wurde ein Gemisch aus 2-Oxo-3-phenylbutansäure (65%) und 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure (Spuren) erhalten.

BEISPIEL 12

Beispiel 9 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 6 ml N,N- Dimethylformamid anstelle von t-Butylalkohol all Lösungsmittel verwendet wurden. Es wurde ein Gemisch aus 2-Oxo-3-phenylbutansäure (39%) und 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure (32%) erhalten.

BEISPIEL 13

Beispiel 9 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 6 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid anstelle von t-Butylalkohol als Lösungsmittel verwendet wurden. Es wurde ein Gemisch aus 2- Oxo-3-phenylbutansäure (46%) und 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure (2%) erhalten. BEISPIEL 14
Eine wäßrige 2,5N Lithiumhydroxid-Lösung (4,0 ml; 9,0 mmol) und 6 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,492 g (3,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung allmählich erhitzt, um es 12 Stunden lang umzusetzen. Nach der Umsetzung wurden 20 ml 1N Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellweißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß die 2-Oxo-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 85% und die 2-Oxo-3-methyl-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 4% gebildet worden war.

BEISPIEL 15

Beispiel 14 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 4,0 ml (9,0 mmol) einer wäßrigen 2,25N Kaliumhydroxid-Lösung anstelle des Lithiumhydroxids als Base und 8 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wurden. Es wurde ein Gemisch aus 2-Oxo-3-phenylbutansäure (65%) und 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure (11%) erhalten. BEISPIEL 16
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (7,0 ml; 21 mmol) wurde zu 1,64 g (10,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 3,0 ml Ethyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Seine NMR-Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3-phenylpentansäure mit einer Ausbeute von 60% gebildet worden war. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch weiße Kristalle von reiner 2-Oxo-3-phenylpentansäure erhalten wurden.
Schmelzpunkt 62 - 68ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 0,87 (3H, t, J=7,0Hz); 1,93 (2H, m); 4,38 (1H, q, J=7,0Hz); 7,29 (5H, s); 8,97 (1H, br s).
Eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid wurde zu diesem Produkt gegeben. Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 wurde das Produkt als reines Natriumsalz isoliert. Schmelzpunkt 241 - 246ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1630, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;O&sub3;Na 1/2H&sub2;O, %):
C: 59,79 (59,19); H: 5,01 (5,42) BEISPIEL 17
Tetrahydrofuran (20 ml) und eine wäßrige 2N Natriumhydroxid- Lösung (5,0 ml; 20 mmol) wurden zu 1,64 g (10,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,8 ml Ethyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Öl erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-phenylpentansäure mit einer Ausbeute von 65% gebildet worden war. BEISPIEL 18
Phenylbrenztraubensäure (1,64 g; 10 mmol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst. Weiterhin wurden 7,0 ml (21 mmol) einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid zugegeben, um eine Lösung herzustellen. Sodann wurden 2,0 ml Isobutyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Hagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellweißes Öl erhalten wurde. Sein NMR-Spektrum ergab, daß 2-Oxo-3-phenyl-5-methylhexansäure mit einer Ausbeute von 28% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,88 (6H, dd, J=2,4Hz); 1,65 (3H, m); 4,51 (1H, t, J=7,8Hz); 7,26 (5H, s); 9,96 (1H, br s).
Durch Behandlung des Produkts mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 wurde dieses als reines Natriumsalz isoliert.
Schmelzpunkt: 236 - 240ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1650, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;O&sub3;Na 2/3H&sub2;O, %):
C: 61,54 (61,41); H: 6,46 (6,48) BEISPIEL 19
Phenylbrenztraubensäure (1,64 g; 10 mmol) wurde in 50 ml Methanol aufgelöst und mit einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid- Lösung und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid versetzt, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 50 mg Kaliumiodid und 2,7 ml Pentylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei 45ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 50-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellweißes Öl erhalten wurde. Seine NMR-Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3-phenyloctansäure mit einer Ausbeute von 35% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,57-1,05 (3H, m); 0,98-1,50 (6H, m); 1,50-2,27 (2H, m); 4,50 (1H, t, J=7,2Hz); 7,08 (5H, s); 8,53 (1H, br s). BEISPIEL 20
Phenylbrenztraubensäure (0,49 g; 3,0 mmol) wurde in 6 ml 1,4- Dioxan aufgelöst und mit einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid- Lösung und 30 ml Triethylbenzylammoniumchlorid versetzt, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,6 ml Hexyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Öl erhalten wurde. Seine NMR-Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3-phenylnonansäure mit einer Ausbeute von 29% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,51-1,06 (3H, m); 0,95-1,55 (8H, m); 1,56-2,35 (2H, m); 4,37 (1H, t, J=7,2Hz); 7,21 (5H, s).
Dieses Produkt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 behandelt, um ein reines Natriumsalz zu isolieren.
Schmelzpunkt: 154 - 158ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1690, 1630, 1400
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;O&sub3;Na 2/3H&sub2;O, %):
C: 63,54 (63,82); H: 7,25 (7,26) BEISPIEL 21
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml; 10 mmol) wurde zu 0,82 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,5 ml Isopropyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 36 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Seine NMR-Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3-phenyl-4- methylpentansäure mit einer Ausbeute von 52% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 0,71 und 0,97 (gesamt 6H, jedes d, J=6,4Hz); 2,37 (1H, m); 4,17 (1H, d, J=8,6Hz); 7,31 (5H, s); 9,13 (1H, br s).
Dieses Produkt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 behandelt. Es wurde als reines Natriumsalz isoliert.
Schmelzpunkt 239 - 243ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1630, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;O&sub3;Na 2/3H&sub2;O, %):
C: 59,72 (60,00); H: 5,59 (5,73) BEISPIEL 22
p-Chlorphenylbrenztraubensäure (0,99 g; 5,0 mmol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und mit einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung (4,0 ml; 12 mmol) versetzt. Sodann wurden 2,2 ml Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Seine NMR- Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 76% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,46 (3H, d, J=7,0Hz); 4,61 (1H, q, J=7,0Hz); 7,33 (4H, s); 8,67 (1H, br s).
Das obige Produkt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxid- Lösung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 behandelt, um ein reines Natriumsalz zu isolieren.
Schmelzpunkt 242 - 248ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1715, 1620, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub0;H&sub8;ClO&sub3;Na, %):
C: 51,60 (51,19); H: 3,50 (3,44) BEISPIEL 23
p-Chlorphenylbrenztraubensäure (1,98 g; 10,0 mmol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und weiterhin mit einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung (7,0 ml; 21 mmol) versetzt, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid und 2,2 ml Isopropyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Seine NMR-Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3- (p-chlorphenyl)methylpentansäure mit einer Ausbeute von 25% gebildet worden war.
¹H-NHR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 0,70 und 1,13 (insgesamt 6H, jedes d, J=4,0Hz); 2,40 (1H, m); 4,14 (1H, d, J=6,6Hz); 7,37 (4H, s). BEISPIEL 24
p-Chlorphenylbrenztraubensäure (1,98 g; 10,0 mmol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und mit einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung (8,0 ml; 24 mmol) versetzt, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 2,0 ml Isopropyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 36 Stunden lang bei 35ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende hellgelblich-weiße Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:7) gereinigt, wodurch reine 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)-4-methylpentansäure als Öl mit einer Ausbeute von 48% erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung behandelt und als reines Natriumsalz isoliert.
Schmelzpunkt 220 - 224ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1640, 1390 BEISPIEL 25
o-Chlorphenylbrenztraubensäure (10 g; 50,4 mmol), 125 ml einer wäßrigen 2,4N Natriumhydroxid-Lösung und 50 ml Tetrahydrofuran wurden vermischt und gerührt, bis das Gemisch vollständig gleichförmig geworden war. Sodann wurden 45 g (362,8 mmol) Methyliodid und 0,1 g Tetramethylammoniumbromid zugegeben und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur damit umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit zwei 150-ml-Portionen Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer wäßrigen gesättigten Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Sodann wurde die Etherschicht mit Wasser gewaschen und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß 2-Oxo-3-(o-chlorphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 80% und 2-Oxo-3-methyl-3-(o-chlorphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 20% gebildet worden waren. Die NMR-Spektren dieser Produkte sind nachstehend angegeben.

2-Oxo-3-(o-chlorphenyl)butansäure

¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,45 (3H, d, J=7Hz); 4,97 (1H, q, J=7Hz); 7,02-7,49 (4H, m); 9,28 (1H, s).

2-Oxo-3-methyl-3-(o-chlorphenyl)butansäure

¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,65 (6H, s); 7,02-7,49 (4H, m); 9,28 (1H, s): BEISPIEL 26
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (5,0 ml; 15 mmol) und 20 ml Methanol wurden zu p-Fluorphenylbrenztraubensäure (0,92 g; 5,0 mmol) gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 2,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtempratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Zu dem Produkt wurden 2 ml einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid- Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden halbfesten Gemisch wurde Ether zugesetzt, und das ausgefällte Natrium-2-oxo-3-(p- fluorphenyl)butanoat wurde durch Filtration als weißer Feststoff (Ausbeute 26%) isoliert.
Schmelzpunkt 240 - 249ºC
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 1,14 (3H, d, J=7,0Hz); 4,53 (1H, q, J=7,0Hz); 6,9-7,3 (4H, m); 8,72 (1H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1615, 1385
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub0;H&sub8;FO&sub3;Na, %):
C: 54,90 (55,06); H: 3,61 (3,70) BEISPIEL 27
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4,0 ml; 12 mmol) und 10 ml Methanol wurden zu 0,53 g (3,0 mmol) p-Methylphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml- Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Seine NMR- Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 80% gebildet worden war. Zu diesem Produkt wurden 3 ml einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden halbfesten Gemisch wurde Ether zugesetzt, und das ausgefällte 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)butanoat wurde durch Filtration als weißer Feststoff isoliert.
Schmelzpunkt 252 - 256ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 1,41 (3H, d, J=6,8Hz); 2,26 (3H, s); 4,51 (1H, q, J=6,8Hz); 7,11 (4H, s); 7,75 (1H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1715, 1620, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;O&sub3;Na, %):
C: 61,56 (61,68); H: 5,16 (5,18) BEISPIEL 28
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (8,43 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,50 g (8,4 mmol) p-Methylphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde bis zur vollständigen Gleichförmigkeit gerührt. Sodann wurden 2,1 ml (34 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde auf Magnesiumsulf at getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)butansäure und 2-Oxo-3-methyl-3-(p-methylphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 58% bzw. 42% gebildet worden waren. Das NMR-Spektrum der erstgenannten Verbindung ist in Beispiel 27 gezeigt und dasjenige der letztgenannten Verbindung in Beispiel 77. BEISPIEL 29
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (2,0 ml; 6,0 mmol) und 6,0 ml Methanol wurden zu 0,57 g (3,0 mmol) p-Ethylphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,5 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Seine NMR-Spektralanalyse ergab, daß dieser Feststoff nahezu reine 2-Oxo-3-(p-ethylphenyl)butansäure war. Die Ausbeute betrug 93%.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,17 (3H, t, J=7,2HZ); 1,40 (3H, d, J=7,0Hz); 2,58 (2H, q, J=7,2Hz); 4,49 (1H, q, J=7,0Hz); 7,11 (4H, s); 9,97 (1H, br s). BEISPIEL 30
Methanol (25 ml) wurde zu 2,20 g (10 mmol) p-Isobutylphenylbrenztraubensäure gegeben, um sie vollständig aufzulösen. Unter Eiskühlung wurde eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (7 ml; 21,0 mmol) zugesetzt. Sodann wurden 2,0 ml Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1N Salzsäure angesäuert und mit 90 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellrotes Öl erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß dieses Produkt nahezu reine 2-Oxo-3-(p- isobutylphenyl)butansäure war. Zu diesem Produkt wurde eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4,0 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden hellgelblich-weißen Feststoff wurde Ether gegeben. Durch Filtration wurden 1,87 g (Ausbeute 76%) Natrium-2-oxo- 3-(p-isobutylphenyl)butanoat isoliert.
Schmelzpunkt mehr als 300ºC
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 0,87 (6H, d, J=7,5Hz); 1,32 (3H, d, J=7,2Hz); 1,82 (1H, desp, J=6,9 und 7,5Hz); 2,40 (2H, d, J=6,9Hz); 4,12 (1H, q, J=7,2Hz); 7,10 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1615, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;O&sub3;Na 1/3H&sub2;O, %):
C: 64,44 (64,11); H: 6,69 (6,79) BEISPIEL 31
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 60 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 6,60 g (30 mmol) p-Isobutylphenylbrenztraubensäure und 10 ml Methyliodid gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 150 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch hellgelblich-weiße Kristalle erhalten wurden. Das NMR-Spektrum der Kristalle ergab, daß die Kristalle aus nahezu reiner 2-Oxo-3-(p-isobutylphenyl)butansäure (4,67 g; Ausbeute 67%) bestanden.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 0,87 (6H, d, J=7,5Hz); 1,45 (3H, d, J=6,6Hz); 1,82 (1H, desp, J=6,9 und 7,5Hz); 2,40 (2H, d, J=6,9Hz); 4,58 (1H, q, J=6,6Hz); 7,10 (4H, s). BEISPIEL 32
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) wurde langsam zu 1,94 g (10 mmol) p-Methoxyphenylbrenztraubensäure und einer Lösung von 1,0 ml Methylodid in 50 ml Methanol gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß dieses Produkt aus nahezu reiner 2-Oxo-3-(p-methoxyphenyl)butansäure (1,40 g; Ausbeute 67%) bestand.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,47 (3H, d, J=7,5Hz); 3,78 (3H, s); 4,60 (1H, q, J=7,5Hz); 6,82 (2H, d, J=9,0Hz); 7,17 (2H, d, J=9,1Hz); 8,47 (1H, br s).
Dieses Produkt wurde als reines Natriumsalz durch Verwendung einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 isoliert.
Schmelzpunkt: mehr als 300ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1660, 1615
Werte der Elementaranalyse (berechnet; C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;O&sub4;Na 1/3H&sub2;O, %):
C: 56,20 (55,94); H: 4,78 (4,83) BEISPIEL 33
Methanol (10 ml) und 4,0 ml (12 mmol) einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung wurden zu 1,11 g (5,0 mmol) 3,4-Methylendioxyphenylbrenztraubensäure zugegeben, um eine Lösung herzustellen. Methyliodid (2,0 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein rotes öliges Produkt erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- butansäure mit einer Ausbeute von 75% gebildet worden war.
¹-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,45 (3H, d, J=7,2Hz); 4,54 (1H, q, J=7,2Hz); 2,95 (2H, s); 6,75 (3H, s); 8,67 (1H, br s). BEISPIEL 34
Tetrahydrofuran (6 ml) und 3,0 ml (6 mmol) einer wäßrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung wurden zu 0,36 g (2 mmol) p-Hydroxyphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,6 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 9 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellgelblich-weißes Öl erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Öls ergab, daß 2-Oxo-3-(p-hydroxyphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 31% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,42 (3H, d, J=6,8Hz); 4,33 (1H, q, J=6,8Hz); 6,74 (2H, d, J=8,4Hz); 6,96 (2H, d, J=8,4Hz); 10,00 (1H, br s). BEISPIEL 35
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (20ml; 60 mmol) wurde zu 4,82 g (20 mmol) Methyl-p-methoxycarbonylphenylpyruvat gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 50 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein gelblich-weißer Feststoff von 2-Oxo-3-(p- hydroxycarbonylphenyl)butansäure erhalten wurde. 3N Natriumhydroxid-Lösung (5,5 ml) wurde zu dem resultierenden Feststoff gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Sodann wurde Ether zugegeben. Ausgefälltes Natrium-2-oxo-3-(p-hydroxycarbonylphenyl)butanoat (4,18 g; Ausbeute 88%) wurde durch Filtration isoliert.
Schmelzpunkt mehr als 300ºC
¹H-NM:R-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 1,52 (3H, d, J=7,0Hz); 4,67 (1H, q, J=7,0Hz); 7,39 (2H, d, J=8,0Hz); 8,06 (2H, d, J=8,0Hz); 10,39 (1H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1680, 1410
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub1;H&sub9;O&sub5;Na, %):
C: 54,21 (54,11); H: 3,89 (3,72) BEISPIEL 36
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (15 ml; 30 mmol) und 5 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur zu 2,32 g (10 mmol) Methyl-p-methoxycarbonylphenylpyruvat gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 30 ml 1,4-Dioxan und 0,75 ml Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,98 g eines weißlich-gelben Feststoffs erhalten wurden. Die NMR- Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß nahezu reine 2-Oxo-3- (p-hydroxycarbonylphenyl )butansäure mit einer Ausbeute von 87% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 1,52 (3H, d, J=7,0Hz); 4,67 (1H, q, J=7,0Hz); 7,39 (2H, d, J=8,0Hz); 8,06 (2H, d, LI=8,0Hz); 10,39 (1H, br s). BEISPIEL 37
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml; 30 mmol) und 50 ml Wasser wurden zu 2,08 g (10 mmol) p-Hydroxycarbonylphenylbrenztraubensäure gegeben. Sodann wurden 1,0 ml Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur umsetzen gelassen. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein weißlich-gelber Feststoff (1,89 g) erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß nahezu reine 2-Oxo-3-(p-hydroxycarbonylphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 85% gebildet worden war. BEISPIEL 38
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (5,0 ml; 10 mmol) wurde zu 0,82 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,5 ml Dimethylsulfat zugesetzt, und das Gemisch wurde 7,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 50 ml Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Magnesiumsuifat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Feststoffs ergab, daß 2-Oxo-3-phenylbutanoat mit einer Ausbeute von 55% gebildet worden war. BEISPIEL 39
Kaliumcarbonat (1,5 g), 20 ml N,N-Dimethylformamid und 2 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden in 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 1,5 ml Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser (60 ml) gewaschen und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde entfernt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,26 g eines öligen Produkts erhalten wurden. Die NMR-Spektralanalyse des Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 30% gebildet worden war. BEISPIEL 40
Phenylbrenztraubensäure (1,64 g; 10,0 mmol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und mit 8 ml (24 mmol) einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung, 80 ml Kaliumiodid und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid versetzt. Sodann wurden 2,0 ml Cyclopentylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 37ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Öl erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-cyclopentyl-3-phenylpropionsäure mit einer Ausbeute von 60% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,60 (8H, m); 2,55 (1H, m); 4,35 (1H, d, J=10,5Hz); 7,28 (5H, s).
Dann wurden 3 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugegeben, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Auf diese Weise wurden 1,49 g (5,88 mmol) Natrium-2-oxo-3-cyclopentyl-3-phenylpropionat mit einer Ausbeute von 59% erhalten.
Schmelzpunkt: 190 - 195ºC oder höher
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,53 (8H, m); 2,48 (1H, m); 4,47 (1H, d, J=10,5Hz); 7,23 (5H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1630, 1:390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;O&sub3;Na 1/2H&sub2;O, %):
C: 63,13 (63,87); H: 5,59 (6,12) BEISPIEL 41
Phenylbrenztraubensäure (0,82 g; 5,0 mmol) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 2 ml (38 mmol) einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung, 2 ml Wasser, 50 mg Kaliumiodid und 50 mg Triethylbenzylammoniumchlorid versetzt. Sodann wurden 0,9 ml Cyclohexylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 50 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und sodann bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Öl erhalten wurde Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß daß 2-Oxo-3-cyclohexyl-3-phenylpropionsäure mit einer Ausbeute von 19% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,64-2,11 (10H, m); 2,47 (1H, m); 4,21 (1H, d, J=10,8Hz); 7,18 (5H, s). BEISPIEL 42
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4 ml), 10 ml Tetrahydrofuran, 50 mg Kaliumiodid und 50 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 0,82 g (5 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben. Sodann wurden 1,0 ml Brommethylcyclopropan zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und sodann bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblichweißes Öl erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit Diazomethan verestert, um den Methylester zu bilden. Der Methylester wurde isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:12) gereinigt. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 4-Cyclopropyl-:3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 64% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 0,26-0,80 (5H, m); 1,83 (2H, dd, J=7,0Hz); 4,62 (1H, t, J=7,0Hz); 7,25 (5H, s); 9,07 (1H, br s).
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (3,2 ml) wurde zu dem resultierenden Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden halbfesten Gemisch wurde Ether zugesetzt. Das als weißer Feststoff ausgefällte resultierende Natrium-4-cyclopropyl-3-phenylbutanoat (Ausbeute 62%) wurde durch Filtration isoliert.
Schmelzpunkt 180 - 185ºC
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,23-0,70 (5H, m); 1,30-2,03 (2H, dd, J=7,0Hz); 7,26 (5H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1625, 1395
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;O&sub3;Na H&sub2;O, %):
C: 62,05 (62,65); H: 5,54 (5,67) BEISPIEL 43
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (7 ml), 20 ml Tetrahydrofuran, 100 mg Kaliumiodid und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 1,64 g (10 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,2 ml Brommethylcyclopropan zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 4-Cyclopropyl-3-(p-chlorphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 60% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 0,15-0,28 (2H, m); 0,28-2,35 (3H, m); 1,85 (2H, dd, J=7,0Hz); 4,57 (1H, t, J=7,0Hz); 7,55 (5H, s); 9,13 (1H, br s). BEISPIEL 44
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4 ml), 10 ml 1,4-Dioxan, 50 mg Kaliumiodid und 50 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 0,99 g (5 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,6 ml Brommethylcyclopropan zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 4-Cyclopropyl-3-(p-chlorphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 80% gebildet worden war. Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (2,0 ml) wurde zu dem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden halbfesten Gemisch wurde Ether zugesetzt, und als weißer Feststoff ausgefälltes Natrium-4-cyclopropyl-3-(p- chlorphenyl)butanoat (Ausbeute 64%) wurde durch Filtration isoliert.
Schmelzpunkt 175 - 178ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1615, 1390 BEISPIEL 45
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) wurde zu 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,21 g (10 mmol) Allylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 10-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Auf diese Weise wurde ein hellgelber Feststoff erhalten. Seine NMR-Spektralanalyse ergab, daß dieses Produkt aus nahezu reiner 2-Oxo-3-phenyl-5-hexensäure bestand (1,94 g; Ausbeute 95%).
Schmelzpunkt: 59 - 66ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 2,48 (1H, m); 2,78 (1H, m); 4,51 (1H, t, J=6,9Hz); 4,94 (1H, tdd, J=2,1, 1,2 und 1,6Hz); 4,99 (1H, tdd, J=1,6, 1,2 und 9,6Hz); 5,68 (1H, ddt, J=1,6, 9,6 und 6,6Hz); 7,25 (5H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1730, 1705, 1240
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub3;, %):
C: 70,69 (70,58); H: 5,86 (5,92) BEISPIEL 46
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 45 wurde 2-Oxo-3-phenyl-5-methyl-5-hexensäure (Ausbeute 52%) aus 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure und 1,35 g (10 mmol) Methallylchlorid unter Verwendung einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,68 (3H, br s); 2,45 (1H, dd, J=14,7 und 7,5Hz); 2,88 (1H, dd, J=14,7 und 7,5Hz); 4,60 (1H, m); 4,69 (1H, m); 4,72 (IH, t, J=6,9Hz); 7,25 (5H, s); 8,71 (1H, br). BEISPIEL 47
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) wurde zu 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,21 g (10 mmol) Methallylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde 1:3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 10-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß dieses aus nahezu reiner 2-Oxo-3-phenyl-4-methyl-5-hexensäure (Ausbeute 52%) bestand.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,50 und 1,58 (insgesamt 3H, jedes br s); 2,41 (1H, m); 2,79 (1H, m); 4,45 (1H, t, J=6,9Hz); 4,94 (1H, m); 7,21 (5H, s); 8,95 (1H, br). BEISPIEL 48
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) wurde zu 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,49 g (10 mmol) Phenylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 13 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 50-ml-Portionen Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch 2-Oxo-3-phenyl-6-methyl-5-heptensäure als hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde in einen Methylester unter Verwendung von Diazomethan umgewandelt. Der Methylester wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch Methyl-2-oxo-3-phenyl-6-methyl-5- heptenoat als nahezu reines Produkt (1,72 g; Ausbeute 70%) erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,50 (3H, br s); 1,58 (3H, br s); 2,41 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,45 (1H, t, J=6,9Hz); 4,94 (1H, m); 7,21 (5H, s); 8,95 (1H, br).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1730, 1270, 1240
Werte der Elementaranalyse (berchnet, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O&sub3;, %):
C: 73,08 (73,15); H: 7,25 (7,37) BEISPIEL 49
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 45 wurden 1,64 g (10 minol) Phenylbrenztraubensäure mit 0,11 g (10 mmol) 2,3-Dichlorpropen in einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) umgesetzt, wodurch 2-Oxo-3-phenyl-5-chlor-5- hexensäure als hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde unter Verwendung von Diazomethan in einen Methylester umgewandelt. Sodann wurde der Methylester durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt Methyl-2-oxo-3- phenyl-5-chlor-5-hexenoat als reines Produkt (1,87 g; Ausbeute 74%) wurde erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 2,73 (1H, dd, J=6,9 und 15,0Hz); 3,15 (1H, dd, J=6,9 und 15,0Hz); 4,90 (1H, t, J=6,9Hz); 5,02 (1H, m); 5,08 (1H, m); 7,25 (5H, s); 8,60 (1H, br).
IR-Spektrum (Kbr, cm&supmin;¹): 1730, 1640, 1280, 1240
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;ClO&sub3;, %):
C: 61,89 (61,79); H: 5,15 (5,19) BEISPIEL 50
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (6 ml; 6 mmol) wurde zu 0,49 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,5 ml (3,7 mmol) Crotylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde der Ether bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die NMR- Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß dieses Produkt aus nahezu reiner 2-Oxo-3-phenyl-5-heptensäure (0,17 g; Ausbeute 99%) bestand.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,65 (3H, d, J=4,8Hz); 2,75 (2H, m); 4,63 (1H, J=7,2Hz); 4,86-5,96 (2H, m); 7,31 (5H, s).
Dieses Produkt wurde als reines Natriumsalz unter Verwendung einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung isoliert.
Schmelzpunkt mehr als 300ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1640, 1400
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;O&sub3;Na 2/3H&sub2;O, %):
C: 58,84 (58,42); H: 5,03 (6,03) BEISPIEL 51
Wie in Beispiel 45 wurden 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure bei Raumtemperatur 13 Stunden lang mit 3-Chlor-1-buten (0,91 g; 10 mmol) in einer wäßrigen Lösung von 1N Natriumhydroxid (20 ml; 20 mmol) umgesetzt. Als Ergebnis wurden 2-Oxo-3-phenyl-5-heptensäure und 2-Oxo-3-phenyl-4-methyl-5- hexensäure, die in 1-Position und 3-Position mit 3-Chlor-1- hepten umgesetzt worden waren, erhalten. Ein Gemisch dieser Verbindungen wurde mit -Diazomethan in einen Methylester umgewandelt. Das NMR-Spektrum dieses Produkts zeigte, daß das Verhältnis der erhaltenen Esterprodukte 1:1 betrug und daß die Gesamtmenge 77% betrug.
¹H-NMR-Spektrum (Estergemisch) (CDCl&sub3;, ppm):
δ 0,80 und 1,33 (insgesamt 3H, jedes d, J=4,8Hz); 1,57 (3H, d, J=3,2Hz); 2,1-2,8 (3H, m); 3,71 (6H, s); 4,43 (2H, t, J=4,8Hz); 4,8-5,2 (2H, m); 5,25-5,95 (4H, m); 7,27 (10H, m). BEISPIEL 52
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml; 10 mmol) wurde zu 1,0 g (5,0 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,91 g (7,5 mmol) Allylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 10-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Auf diese Weise wurde ein hellgelbes Produkt erhalten. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)-5-hexensäure mit einer Ausbeute von 73% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 2,49 (1H, m); 2,78 (1H, m); 4,50 (1H, t, J=6,9Hz); 4,93 (1H, m); 4,97 (1H, m); 5,99 (1H, m); 7,23 (4H, s); 9,37 (1H, br). BEISPIEL 53
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 45, mit der Ausnahme, daß 10 ml 1N Natriumhydroxid-Lösung als Base verwendet wurden, wurde 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)-5-hexensäure mit einer Ausbeute von 80% aus 1,0 g (5,0 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure und 0,91 g (7,5 mmol) Allylbromid erhalten. BEISPIEL 54
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 45, ausgenommen, daß 10 ml 1N Kaliumhydroxid-Lösung als Base verwendet wurden, wurde 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)-5-hexensäure mit einer Ausbeute von 61% aus 1,0 g (5,0 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure und 0,91 g (7,5 mmol) Allylbromid erhalten. BEISPIEL 55
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 45, ausgenommen, daß 10 ml einer wäßrigen Lösung von 0,19 g (2,5 mmol) Kaliumhydroxid als Base verwendet wurden, wurde 2-Oxo-3-(p- chlorphenyl)-5-hexensäure mit einer Ausbeute von 65% aus 1,0 g (5,0 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure und 1,21 g (10 mmol) Allylbromid erhalten. BEISPIEL 56
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 45, ausgenommen, daß p-Methoxyphenylbrenztraubensäure als aromatische Brenztraubensäure verwendet wurde, wurde 2-Oxo-3-(p-methoxyphenyl)-5-hexensäure nahezu quantitativ aus 1,0 g (5,1 mmol) p-Methoxyphenylbrenztraubensäure und 5,1 mmol Allylbromid erhalten, wobei eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (1,0 g; 5,1 mmol) als Base verwendet wurde.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 2,48 (1H, m); 2,75 (1H, m); 3,76 (3H, s); 4,53 (1H, t, J=7,2Hz); 4,94 (1H, m); 5,00 (1H, m); 5,68 (1H, ddt, J=17,7, 10,5 und 6,0Hz); 6,83 (2H, d, J=8,4Hz); 7,18 (1H, d, J=8,4Hz); 9,95 (1H, br). BEISPIEL 57
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 20 mmol) wurde zu 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,19 g (10 mmol) Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 50-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß dieses aus nahezu reiner 2-Oxo-3-phenyl-5-hexinsäure (1,88 q; Ausbeute 93%) bestand.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,90 (1H, t, J=2,4Hz); 2,59 (1H, ddd, J=2,4, 6,9 und 18,0Hz); 2,92 (1H, ddd, J=2,4, 6,9 und 18,0Hz); 4,72 (1H, t, J=6,9Hz); 7,25 (5H, s); 8,88 (1H, br).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 2105, 1735, 1710, 1280
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;O&sub3;, %):
C: 71,09 (71,28); H: 5,01 (4,98) BEISPIEL 58
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml; 20 mmol) wurde zu 1,78 g (10 mmol) p-Methylphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,9 ml (12 mmol) Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 50-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Produkt erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)- 5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 50% gebildet worden war. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein reines Produkt erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 104 - 110ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 2,05 (1H, t, J=2,2Hz); 2,26 (3H, s); 2,53 (1H, ddd, J=2,4, 12,8 und 14,4Hz); 2,77 (1H, ddd, J=2,4, 12,8 und 14,4Hz); 4,54 (1H, t, J=7,2Hz); 7,04 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 2100, 1710, 1260
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;O&sub3;, %):
C: 72,16 (72,20); H: 5,84 (5,59) BEISPIEL 59
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (3 ml; 6 mmol) wurde zu 0,6 g (3 mmol) 2-Ethylphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,3 ml (4 mmol) Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 30-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Produkt erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(p-ethylphenyl)-5- hexinsäure mit einer Ausbeute von 72% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,20 (3H, t, J=7,0Hz); 1,91 (1H, t, J=2,2Hz); 2,27 (2H, q, J=7,0Hz); 2,63 (1H, ddd, J=2,8, 12,2 und 14,0Hz); 2,89 (1H, ddd, J=2,2, 12,2 und 14,0Hz); 4,69 (1H, t, J=7,2Hz); 7,12 (4H, s); 8,64 (1H, br s). BEISPIEL 60
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml; 40 mmol) wurde zu 3,97 g (20 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,8 ml (24 mmol) Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 50-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelblich-weißes Produkt erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(p- chlorphenyl)-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 98% gebildet worden war.
Schmelzpunkt 108 - 115ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 2,40 (1H, t, J=2,2Hz); 2,73 (2H, m); 4,56 (1H, t, J=6,8Hz); 7,25 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 2100, 1720, 1260
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub2;H&sub9;ClO&sub3;, %):
C: 60,75 (60,90); H: 4,09 (3,83) BEISPIEL 61
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml), 20 ml Methanol, 0,8 g Kaliumioidid und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 1,64 g (10,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,6 ml Benzylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Das NMR-Spektrum des Produkts ergab, daß 2-Oxo-3,4-diphenylbutansäure mit einer Ausbeute von 89% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 2,93 (1H, dd, J=7,2 und 7,6Hz); 3,40 (1H, dd, J=7,2 und 7,6Hz); 4,73 (1H, t, J=7,8Hz); 7,10 (5H, s); 7,20 (5H, s).
Dieses Produkt wurde als reines Natriumsalz unter Verwendung einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung isoliert.
Schmelzpunkt 165 - 170ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1635, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;O&sub3;Na l/3H&sub2;O, %):
C: 68,03 (68,08); H: 4,57 (4,88)

BEISPIEL 62

Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 61, mit der Ausnahme, daß 6 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wurden, wurde 2-Oxo-3,4-diphenylbutansäure mit einer Ausbeute von 68% durch Umsetzung von 0,49 g (3 mmol) Phenylbrenztraubensäure mit 0,5 ml Benzylchlorid gebildet, wie durch NMR-Spektralanalyse bestimmt wurde.

BEISPIEL 63

Durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 61, mit der Ausnahme, daß 6 ml 1,4-Dioxan als Lösungsmittel verwendet wurden, wurde 2-Oxo-3,4-diphenylbutansäure mit einer Ausbeute von 63% durch Umsetzung von 0,49 g (3 mmol) Phenylbrenztraubensäure mit 0,5 ml Benzylchlorid gebildet, wie durch NMR- Spektralanalyse bestimmt.

BEISPIEL 64

Durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 61, mit der Ausnahme, daß 6 ml Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wurden, wurde 2-Oxo-3,4-diphenylbutansäure mit einer Ausbeute von 66% durch Umsetzung von 0,49 g (3 mmol) Phenylbrenztraubensäure mit 0,5 ml Benzylchlorid gebildet, wie durch NMR- Spektranalyse bestimmt. BEISPIEL 65
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4 ml), 10 ml Tetrahydrofuran, 50 mg Kaliumiodid und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 0,82 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,8 ml p-Methylbenzylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 36 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-phenyl-4-(p-methylphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 24% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 2,23 (3H, s); 3,11 (2H, in); 4,78 (1H, t, J=7,OHz); 6,94 (5H, s); 7,20 (5H, s); 9,26 (1H, br s). BEISPIEL 66
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4 ml), 10 ml Tetrahydrofuran, 100 mg Kaliumiodid und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 0,83 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 0,8 ml p-Chlorbenzylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißes Öl erhalten wurde. Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung wurde zu dem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zu dem resultierenden halbfesten Produkt gegeben, und das ausgefällte Natrium-2-oxo-3-phenyl-4-(p-chlorphenyl)butanoat wurde durch Filtration als weißer Feststoff (Ausbeute 37%) isoliert.
Schmelzpunkt: 200 - 206ºC
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 2,26-3,76 (2H, m); 4,91 (1H, t, J=7,8Hz); 7,00 (5H, s); 7,23 (5H, s);
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1630, 1390 BEISPIEL 67
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (3 ml), 6 ml Tetrahydrofuran, 30 mg Kaliumiodid und 30 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 0,49 g (3,0 mmol) Phenyibrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurde eine Lösung von 1,4 ml p-Carboxybenzylchlorid in 6 ml Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-phenyl-4-(p-carboxyphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 73% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 3,19 (2H, m); 4,71 (1H, t, J=7,4Hz); 7,43 (2H, d, J=7,8Hz); 7,46 (5H, s); 7,92 (2H, d, J=7,8Hz). BEISPIEL 68
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (8 ml), 20 ml Tetrahydrofuran, 100 mg Kaliumiodid und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid wurden zu 1,98 g (10 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,4 ml Benzylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)-4-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 74% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 3,15 (2H, m); 4,73 (1H, t, J=7,2Hz); 7,08 (4H, s); 7,16 (5H, s).
Sodann wurden zu dem resultierenden Produkt 3,7 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugesetzt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch Natrium-2-oxo-3-(p-chlorphenyl)-4- phenylbutanoat mit einer Ausbeute von 45% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 205 - 210ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm): 6 2,65-3,59 (2H, m); 4,87 (1H, t, J=7,2Hz); 7,09 (4H, s); 7,18 (5H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1660, 1385
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClO&sub3;Na 3/2H&sub2;O, %):
C: 56,85 (56,90); H: 3,52 (4,48) BEISPIEL 69
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (3 ml), 8 ml Tetrahydrofuran, 40 mg Kaliumiodid und 40 mg Triethylbenzylaminoniumchlorid wurden zu 0,79 g (4,0 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, um eine Lösung zu bilden. Sodann wurden 1,4 ml p-Chlorbenzylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein hellgelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)-4-(p- chlorphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 72% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 3,17 (2H, m); 4,69 (1H, t, J=7,4Hz); 7,03 (4H, s); 7,19 (4H, s). BEISPIEL 70
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (6,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 0,5 g (2,5 mmol) 3-Methyl-2-thienylpyruvat in 6 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bis zur Gleichförmigkeit gerührt. Sodann wurden 0,27 ml (7,6 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 60-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein gelblich-braunes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5:1) gereinigt, wodurch 185 mg (0,9:3 mmol) 2-Oxo-3- methyl-3-(3-methyl-2-thienyl)butansäure mit einer Ausbeute von 37% erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 1,50 (3H, d); 2,23 (3H, s); 4,87 (2H, g); 6,80 (1H, d, J=4,8Hz); 7,14 (1H, d, J=4,8Hz); 8,90-9,30 (1H, br s). BEISPIEL 71
Eine methanolische Lösung (6,0 mmol) von Natriumhydroxid, hergestellt im voraus, wurde zu 0,5 g (2,5 mmol) 3-Methyl-3- inethyl-2-thienylpyruvat gegeben, und das Gemisch wurde bis zur Gleichförmigkeit bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde ein Überschuß von Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 50 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 0,28 g (1,18 mmol) 2-Oxo-3-(3-methyl-2- thienyl)-4-hexinsäure mit einer Ausbeute von 47% erhalten wurden.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,93 (1H, t, J=2,SHz); 2,27 (3H, s); 2,65 (1H, ddd, J=18,0, 7,5 und 2,5Hz); 2,95 (1H, ddd, J=18,0, 7,5 und 2,5Hz); 5,08 (1H, t, J=7,5Hz); 6,80 (1H, d, J=5,0Hz); 7,18 (1H, d, J=5,0Hz); 8,45 (1H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 2140, 1720, 1240 BEISPIEL 72
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (1,86 mmol) wurde zu einer Lösung von 0,2 g (0,93 mmol) 3-Indolylbrenztraubensäure in 5 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde bis zur Gleichförmigkeit bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 0,1 ml (2,8 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,9 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit drei 20-ml-Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Die NMR-Spektralanalyse dieses Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-indolylbutansäure mit einer Ausbeute von 67% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, TMS, ppm):
δ 1,48 (3H, d); 4,74 (1H, q); 7,00-7,38 (3H, m); 7,46-7,64 (1H, m); 7,72-8,00 (1H, m); 9,10-10,0 (2H, m). BEISPIEL 73
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (58,5 ml) und 100 ml Tetrahydrofuran wurden zu 6,35 g (39 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 6,4 ml (98 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß 2-Oxo-3-methyl- 3-phenylbutansäure und 2-Oxo-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 59% bzw. 12% gebildet worden waren.
Das NMR-Spektrum der 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure ist nachstehend angegeben. Das NMR-Spektrum der 2-Oxo-3-phenylbutansäure ist wie in Beispiel 1 gezeigt.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,60 (6H, s); 7,20 (5H, s).
Sodann wurden 10,7 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung zu dem obigen Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugesetzt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch nahezu reines Natrium-2-oxo-3-methyl-3-phenylbutanoat (3,4 g; 15,8 mmol) mit einer Ausbeute von 41% erhalten wurde.
Schmelzpunkt 232 - 238ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,53 (6H, s); 7,23 (5H, m).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1720, 1680
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;O&sub3;Na H&sub2;O, %):
C: 57,16 (56,92); H: 4,55 (5,65) BEISPIEL 74
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (15 ml) und 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,5 ml (24 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Ein Misch-Lösungsmittel aus Ethanol und Ether wurde zu dem resultierenden halbfesten Produkt zugegeben, und das ausgefällte Natrium-2-oxo-3-methylphenylbutanoat (1,92 g; Ausbeute 90%) wurde durch Filtration isoliert. BEISPIEL 75
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (13,8 ml) und 30 ml Tetrahydrofuran wurden zu 2,73 g (13,8 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet worden war. Sodann wurden 2,5 ml (34,5 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockeninittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-(p-chorphenyl)butansäure gebildet worden war. Sodann wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (13 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugegeben, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 1,38 g (5,37 mmol) Natrium-2-oxo-3-methyl-3-(p-chlorphenyl)butanoat mit einer Ausbeute von 43% erhalten wurden.
Schmelzpunkt 260 - 267ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,53 (6H, s); 7,25 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1655
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;ClO&sub3;Na 1/2H&sub2;O, %):
C: 51,59 (51,28); H: 3,89 (4,30) BEISPIEL 76
Eine wäßrige 2,4M Natriumhydroxid-Lösung (250 ml) und 100 ml Tetrahydrofuran wurden zu 23,3 g (100 mmol) 3,4-Dichlorphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 85 g (599 mmol) Methyliodid und 0,2 g Tetrabutylammoniumbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit zwei 200-ml- Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden mit einer 5%igen wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, mit Wasser gewaschen und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des Produkts ergab, daß der gebildete weiße Feststoff aus 2-Oxo- 3-methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)butansäure 25,0 g; Ausbeute 96%) bestand.
Schmelzpunkt: 83 - 86ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,63 (6H, s); 6,97-7,45 (3H, m); 10,25 (1H, bs). BEISPIEL 77
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4 ml) und 15 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,53 g (3,0 mmol) p-Methylphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,0 ml (15 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4,5 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-(p-methylphenyl)butansäure und 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 47% bzw. 47% gebildet worden waren. Das NMR-Spektrum der 2-Oxo-3-methyl-3-(p-methylphenyl)butansäure ist nachstehend angegeben.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,60 (6H, s); 2,25 (3H, s); 7,09 (4H, s).
Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:8) gereinigt, wodurch 2-Oxo-3-methyl- 3-(p-methylphenyl)butansäure (0,23 g; 37% erhalten wurde. Sodann wurden 1,1 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch Natrium-2-oxo-3-methyl-2-(p-methylphenyl)butanoat (0,25 g; 1,07 mmol) mit einer Ausbeute von 36% erhalten wurde.
Schmelzpunkt 235 - 242ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,56 (6H, s); 2,67 (3H, s); 6,98 (2H, d, J=8,0Hz); 7,29 (2H, d, J=8,0Hz).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1660
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;O&sub3;Na H&sub2;O, %):
C: 58,61 (58,32); H: 6,32 (6,12) BEISPIEL 78
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (2,0 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,58 g (3,0 mmol) p-Methylphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,3 ml (4,6 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-methyl-3-(p-methylphenyl)butansäure und 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 40% bzw. 50% gebildet worden waren. Das NMR-Spektrum der 2-Oxo-3-methyl-3-(p-methylphenyl)butansäure ist untenstehend gezeigt.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,27 (3H, t, J=7,6Hz); 1,63 (6H, s); 2,68 (2H, q, J=7,6Hz); 7,47 (4H, s); 10,13 (1H, s). BEISPIEL 79
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) und 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,03 g (5,0 mmol) p-Isopropylphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,0 g (15 inmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 11 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-(p-isopropylphenyl)butansäure und 2-Oxo-3-(p-isopropylphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 60% bzw. 22% gebildet worden waren. Das NMR-Spektrum der 2-Oxo-3-methyl-3- (p-isopropylphenyl)butansäure ist untenstehend angegeben.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,23 (6H, d, J=7,0Hz); 1,68 (6H, s); 2,95 (1H, m); 7,58 (4H, s); 8,40 (1H, br s).
Dieses Produkt wurde isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:7) gereinigt, wodurch 2-Oxo-3-methyl-3-(p-isopropylphenyl)butansäure (0,61 g; Ausbeute 52%) erhalten wurde. Sodann wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (1,3 ml) zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 0,53 g (2,08 mmol) Natrium-2-oxo-3-methyl-3-(p-isopropylphenyl)butanoat mit einer Ausbeute von 42% erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 246 - 250ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6; ppm): 6 1,17 (6H, d, J=7,OHz); 1,51 (6H, s); 2,76 (1H, m); 6,96 (2H, d, J=9,0Hz); 7,17 (2H, d, J=8,0Hz).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1685, 1640
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;O&sub3;Na 5/3H&sub2;O, %):
C: 58,76 (58,73); H: 6,06 (7,16) BEISPIEL 80
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (70 ml) und 100 ml Tetrahydrofuran wurden zu 10,0 g (48 mmol) p-Carboxyphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 6,2 ml (100 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden weißen Feststoffs ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-methyl-3-(p- carboxyphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 90% gebildet worden war. Dieses Produkt wurde mit Diazomethan in einen Diester umgewandelt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:10) gereinigt. Sodann wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, um den Ester zu hydrolysieren. Das Produkt wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Nach dein Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 7,68 g (32,5 mmol) 2-Oxo-3-methyl-3-(p-carboxyphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 65% erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 144 - 163ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,62 (6H, s); 7,30 (2H, d, J=8,0Hz); 8,00 (2H, d, J=8,0Hz); 9,10 (2H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 3540, 1703, 1680 BEISPIEL 81
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zu 2,33 g (10 mmol) Methyl-p-methoxycarbonylphenylpyruvat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 2,0 ml (32 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden weißen Feststoffs ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-(p-carboxyphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 85% gebildet worden war. Diese Verbindung wurde mit Diazomethan in einen Diester umgewandelt und sodann durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:10) gereinigt. Durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 80 wurde 2-Oxo-3-methyl-3-(p- carboxyphenyl)butansäure (1,32 g; 5,6 mmol) mit einer Ausbeute von 56% erhalten. BEISPIEL 82
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (6 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,49 g (3,0 mmol) p-Benzyloxyphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,5 ml (8 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-(p-benzyloxyphenyl)butansäure und 2-Oxo-3-(p-benzyloxyphenyl)butansäure mit einer Ausbeute von 27% bzw. 33% gebildet worden waren. Die NMR-Spektren dieser Produkte sind nachstehend angegeben.
2-Oxo-3-methyl-3-(p-benzyloxyphenyl)butansäure
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,63 (6H, s); 5,02 (2H, s); 7,38 (9H, s); 9,92 (1H, br).

2-Oxo-3-(p-benzyloxyphenyl)butansäure

¹H-NM:R-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,44 (3H, d, J=7,2Hz); 5,02 (2H, s); 7,38 (9H, s); 9,42 (IH, br s). BEISPIEL 83
Eine wäßrige 3M Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,82 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 50 ml Triethylammoniumchlorid, 50 mg Kaliumiodid und 0,7 ml (6,04 mmol) 1,4-Dibrombutan zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß sich 1-Carboxycarbonyl-1-phenylcyclopentan gebildet hatte. Dieses Produkt wurde mit Diazomethan in einen Methylester umgewandelt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:20) (0,74 g; Ausbeute 58%) gereinigt. Das NMR-Spektrum des Methylesters ist nachstehend angegeben.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,5-2,00 (4H, m); 1,83-2,33 (2H, m); 2,27-2,67 (2H, m); 3,55 (3H, s); 7,23 (5H, s).
Dieses Produkt wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid weiterhin als sein reines Natriumsalz isoliert.
Schmelzpunkt: 174 - 180ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1690, 1630, 1390
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;O&sub3;Na 3/4H&sub2;O, %):
C: 61,06 (61,53); H: 5,74 (5,76) BEISPIEL 84
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,99 g (5,0 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 50 mg Triethylammoniumchlorid, 50 mg Kaliumiodid und 0,7 inl (6 mmol) 1,4-Dibrombutan zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß das gewünschte 1-Carboxycarbonyl-1-p-chlorphenylcyclopentan mit einer Ausbeute von 58% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,50-2,90 (6H, m); 2,35-2,80 (2H, m); 7,25 (4H, s).
Sodann wurden 2,0 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugegeben, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 0,66 g (2,3 mmol) Natriumsalz von 1-Carboxycarbonyl-1- p-chlorphenylcyclopentan mit einer Ausbeute von 46% erhalten wurden.
Schmelzpunkt 237 - 242ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,36-1,66 (6H, m); 2,40-2,83 (2H, m); 7,18 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1650, 1400

BEISPIEL 85

Durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 84, mit der Ausnahme, daß 10 ml einer wäßrigen 3N Natriumhydroxid-Lösung und als Lösungsmittel 20 ml Dimethylsulfoxid verwendet wurden, wurden 2,39 g (8,2 mmol) Natriumsalz von 1-Carboxycarbonyl-1-p-chlorphenylcyclopentan mit einer Ausbeute von 82% aus 1,98 g (10,0 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure und 1,4 ml (3,2 mmol) 1,4-Dibrombutan erhalten. BEISPIEL 86
Eine wäßrige 3M Natriuinhydroxid-Lösung (5 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,89 g (5,0 mmol) p-Methylphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförinige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 50 ing Triethylammoniumchlorid, 50 mg Kaliumiodid und 0,7 ml (6 mmol) 1,4-Dibrombutan zugegeben, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß 1-Carboxycarbonyl-p-methylphenylcyclopentan mit einer Ausbeute von 77% gebildet worden war
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,50-2,87 (8H, m); 2,27 (3H, s); 7,03 (4H, s).
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (1,9 ml) wurde zu diesein Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch das Natriuinsalz von 1-Carboxycarbonyl-1-p-methylphenylcyclopentan (0,90 g; 3,5 mmol) mit einer Ausbeute von 70% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 208 - 212ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,33-2,00 (4H, m); 2,07-2,80 (4H, m); 2,25 (3H, s); 7,00 (2H, d, J=7,5Hz); 7,20 (2H, d, J=7,5Hz).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1675, 1400 BEISPIEL 87
Eine wäßrige 2N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) und 30 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,64 g (10 mmol) Phenylbrenztraubensaure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid und 2,2 ml (25 mmol) Allylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 36 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-allyl-3-phenyl-5-hexensäure mit einer Ausbeute von 68% gebildet worden war.
Sodann wurden 3 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 1,13 g (4,29 mmol) Natrium-2-oxo-3-allyl-3-phenyl-5-hexenoat mit einer Ausbeute von 43% erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 272 - 278ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 2,48-3,15 (4H, m); 4,27 (2H, m); 4,40 (2H, m); 7,27 (5H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1710, 1650, 1000, 920
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;O&sub3;Na, %):
C: 67,27 (67,66); H: 5,50 (5,68) BEISPIEL 88
Eine wäßrige 3M Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) und 30 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,98 g (10 mmol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 2,2 ml (25 mmol) Allylbromid zugegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das NMR-Spektrum des resultierenden Öls ergab, daß die gewünschte 2-Oxo- 3-allyl-3-(p-chlorphenyl)-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 62% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 2,70 (4H, m); 4,94 (2H, m); 5,09 (2H, m); 5,61 (2H, m); 7,01 (2H, d, J=9,0Hz); 7,57 (2H, d, J=9,0Hz); 10,18 (1H, br s).
Dieses Produkt wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid als reines Natriumsalz isoliert.
Schmelzpunkt: 214 - 218ºC
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1640, 1370
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClO&sub3;Na' 1/2H&sub2;O, %):
C: 58,75 (58,17); H: 4,61 (4,88) BEISPIEL 89
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,82 g (5,0 mmol) Phenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte Sodann wurden 50 mg Triethylbenzylammoniumchlorid und 0,9 ml (12 mmol) Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-propargyl-3-phenylhexinsäure mit einer Ausbeute von 75% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 00 (2H, t, J=2,5Hz); 3,06 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,48 (2H, dd, J=2,5 und 1,60 Hz); 7,25 (5H, m); 10,22 (1H, s).
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml; 5 mmol) wurde zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 0,99 g (3,8 mmol) Natrium-2-oxo-3-propargyl-3-phenylhexinoat mit einer Ausbeute von 5% erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 258 bis 266ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 2,60 (2H, t, J=2,5Hz); 2,94 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,45 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 7,26 (5H, m).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 2150, 1720, 1610
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;O&sub3;Na, %):
C: 68,65 (68,70); H: 4,32 (4,23) BEISPIEL 90
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (5,0 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,99 g (5,0 minol) p-Chlorphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 50 mg Triethylammoniumchlorid und (),45 ml (6,0 mmol) Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 9 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das NMR-Spektrum des resultierenden Öls ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-propargyl-3- (p-chlorphenyl)-5-hexinsäure gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 2,87 (211, t, J=2,SHz); 2,97 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,33 (2H, dd, J=2,5 und 1,60Hz); 7,22 (4H, s).
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (1,5 ml) wurde zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde hinzugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch Natrium-2-oxo-3-propargyl-3-(p-chlorphenyl)-5-hexinoat (0,66 g; 2,09 mmol) mit einer Ausbeute von 42% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 252 - 258ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 2,45 (2H, t, J=2,5Hz); 2,88 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,40 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 7,21 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2160, 1720, 1650 BEISPIEL 91
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,89 g (5,0 mmol) p-Methylphenylbrenztraubensäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 50 mg Triethylammoniumchlorid und 0,45 ml (6 mmol) Propargylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 9 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-propargyl-3-(p-methylphenyl)-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 60% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 2,28 (3H, s); 2,45 (2H, m); 2,88 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,22 (2H, dd, J=2,5 und 1,60Hz); 7,00 (4H, s).
Sodann wurden 1,5 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt Ether wurde zugegeben, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch Natrium-2- oxo-3-propargyl-3-(p-chlorphenyl)-5-hexinoat (0,74 g; 2,9 mmol) mit einer Ausbeute von 59% erhalten wurde.
Schmelzpunkt 236 - 242ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 2,22 (3H, s); 2,46 (2H, t, J=2,5Hz); 2,86 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,40 (2H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 7,03 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2150, 1720, 1680
Werte der Elementaranalyse (berechnet, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;O&sub3;Na 2H&sub2;O, %):
C: 61,94 (61,54); H: 5,47 (5,49) BEISPIEL 92
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) wurde zu Natriumphenylpyruvat (1,86 g; 10 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,5 ml (24 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden Öls ergab, daß die 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 42% gebildet worden war. BEISPIEL 93
Eine methanolische 1N Lösung (20 ml) von Natriumhydroxid wurde zu 1,86 g (10 mmol) Natriumphenylpyruvat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,5 ml (24 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3- phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 68% gebildet worden war. BEISPIEL 94
Eine methanolische 1N Lösung von Natriumhydroxid und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,86 g (10 mmol) Natriumphenylpyruvat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,5 ml (24 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 65% gebildet worden war. BEISPIEL 95
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) wurde zu 1,78 g (10 mmol) 2-Oxo-3-phenylbutansäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,0 ml (16 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 85% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,60 (6H, s); 7,20 (5H, s).
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (8,5 ml) wurde zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugegeben, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch Natrium-2-oxo-3-methyl-3-phenylbutanoat (1,22 g; 6,4 mmol) mit einer Ausbeute von 64% erhalten wurde.
Schmelzpunkt 232 - 238ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,53 (6H, s); 7,23 (5H, m).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1720, 1680 BEISPIEL 96
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (15 ml) und 30 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,96 g (5,0 mmol) 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)butansäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,5 ml (8,0 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-methyl-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 62% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm):
δ 1,60 (6H, s); 2,25 (3H, s); 7,23 (5H, m).
Sodann wurden 3,5 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugegeben, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch Natrium-2-oxo-3-methyl-3-phenylbutanoat (0,48 g; 2,1 mmol) mit einer Ausbeute von 42% erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 235 - 242ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,56 (6H, s); 2,67 (3H, s); 6,98 (2H, d, J=8,0Hz); 7,28 (2H, d, J=8,0Hz).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1660 BEISPIEL 97
Eine wäßrige 2M Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zu 2,22 g (10 mmol) 2-Oxo-3-(p-carboxyphenyl)butansäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 1,5 ml (24 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß die gewünschte 2-Oxo- 3-methyl-3-phenylbutansäure mit einer Ausbeute von 80% gebildet worden war. Dieses Produkt wurde mit Diazomethan in einen Methylester umgewandelt und isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1:10) gereinigt. Sodann wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, und der Ester wurde hydrolysiert. Das Hydrolysat wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 0,80 g (3,4 mmol) 2-Oxo-3-methyl-3-(p-carboxyphenyl)butansäure als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 34% erhalten wurden.
Schmelzpunkt 144 - 163ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,62 (6H, s); 7,30 (2H, d, J=8,0Hz); 8,00 (2H, d, J=8,0Hz); 9,10 (2H, br s).
IR-Spektrum (KBr cm&supmin;¹): 3540, 1703, 1680 BEISPIEL 98
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (0,84 ml) und 3,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,30 g (1,39 mmol) Natrium-2-oxo-3- phenylpentanoat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,23 mg (2,8 mmol) Methyliodid und 36 mg (0,16 mmol) Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produks ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-methyl-3-phenylpentansäure mit einer Ausbeute von 62% gebildet worden war. Sodann wurden 1,2 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 0,15 g (0,63 mmol) Natrium-2-oxo-3-methyl-3-phenylpentanoat mit einer Ausbeute von 46% erhalten wurden.
Schmelzpunkt 231 - 236ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,51 (3H, t, J=7,5Hz); 1,78 (3H, s); 2,62 (2H, q, J=7,5Hz); 6,88 (5H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1708, 1640, 1390 BEISPIEL 99 Hex
Eine wäßrige 3M Natriumhydroxid-Lösung (0,50 ml) und 2,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,205 g (0,76 mmol) Natrium-2-oxo- 3-phenylnonanoat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,09 ml (1,8 mmol) Methyliodid und 20 mg Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 23 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedainpft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-methyl-3-phenylnonansäure mit einer Ausbeute von 52% gebildet worden war. Sodann wurden 1,0 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugesetzt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch Natrium-2-oxo-3-methyl-3- phenylnonanoat (0,065 g; 0,229 mmol) mit einer Ausbeute von 58% erhalten wurde.
Schmelzpunkt 238 - 242ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,81 (3H, br t); 0,95-1,45 (10H, br s); 1,56 (3H, s); 7,20-7,34 (5H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1690, 1640, 1385 BEISPIEL 100
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (0,76 ml) und 3,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,30 g (1,39 mmol) Natrium-2-oxo-3- phenylpentanoat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,24 ml (2,8 mmol) Allylbromid und 36 mg (0,16 mmol) Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 25 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-ethyl-3-phenyl-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 80% gebildet worden war. Sodann wurden 1,3 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zu diesem Produkt gegeben, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugesetzt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 0,086 g (0,34 mmol) Natrium-2- oxo-3-ethyl-3-phenyl-5-hexinoat mit einer Ausbeute von 24% gebildet wurden.
Schmelzpunkt 218 - 221ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,80 (3H, t, J=7,5Hz); 1,81-2,41 (2H, m); 2,90 (2H, q, J=7,5Hz); 4,95 (1H, dd, J=1,5 und 9,2Hz). 5,05 (1H, dd, J=1,5 und 5,5Hz); 5,28-5,80 (1H, m); 7,20-7,40 (5H, m).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1685, 1640, 1400 BEISPIEL 101
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (0,84 ml) und 3,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,30 g (1,39 mmol) 2-Oxo-3-phenylpentansäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,21 ml (2,3 mmol) Propargylbromid und 30 mg (0,13 mmol) Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR- Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-ethyl-3-phenyl-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 50% gebildet worden war. Dieses Produkt wurde unter Verwendung einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung als reines Natriumsalz isoliert.
Schmelzpunkt 210 - 214ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 0,83 (3H, t, J=7,5HZ); 3,04 (2H, q, J=7,5Hz); 3,25 (2H, d, J=2,2Hz); 3,45 (1H, t, J=2,5Hz); 7,30 (5H, m); 9,50 (1H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 3100, 1690, 1630 BEISPIEL 102
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (1,0 ml) und 5,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,57 g (2,4 mmol) Natrium-2-oxo-3- (p-chlorphenyl)butanoat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,20 inl (2,7 ininol) Propargylbromid und 24 ml Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende ölige Produkt wurde gereinigt, wodurch die gewünschte 2-Oxo-3-(p-chlorphenyl)-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 66% erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,78 (3H, s); 1,97 (1H, t, J=2,5Hz); 2,77 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,20 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 7,27 (4H, s); 9,97 (1H, br s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 2100, 1705, 1640, 1380 BEISPIEL 103
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (0,9 ml) und 5,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,50 g (2,6 mmol) Natrium-2-oxo-3- (p-methylphenyl)butanoat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,20 ml (2,7 mmol) Propargylbromid und 26 mg Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde gereinigt, wodurch 2-Oxo-3-(p-methylphenyl)-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 52% erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,78 (3H, s); 1,93 (1H, t, J=2,5Hz); 2,34 (3H, s); 2,71 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,12 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 7,24 (4H, s).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1700, 1640, 1:380 BEISPIEL 104
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (5,0 ml) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,15 g (0,69 minol) Natrium-2-oxo-3- (p-methoxyphenyl)butanoat gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförinige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,31 ml Propargylbromid und 10 ml Cetyltrimethylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magensiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abge trennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse ergab, daß 2-Oxo-3-(p-methoxyphenyl)-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 47% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,43 (3H, s); 1,97 (1H, t, J=2,5Hz); 2,72 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,15 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,75 (3H, s); 6,77 (2H, d, J=8,0Hz); 7,08 (2H, d, J=8,0Hz). BEISPIEL 105
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (0,61 ml) und 2,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,15 g (0,71 mmol) 2-Oxo-3-phenyl- 5-hexinsäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden 0,091 ml (1,47 mmol) Methyliodid und 19 mg (0,083 inmol) Triethylbenzylammoniumchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 40ºC umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß 2-Oxo-3-ethyl-3-phenyl-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 62% gebildet worden war. Sodann wurden 0,35 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Ether wurde zugefügt, und der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 0,066 g (0,302 mmol) Natrium-2-oxo-3-ethyl-3- phenyl-5-hexinoat mit einer Ausbeute von 41% erhalten wurden.
Schmelzpunkt 224 - 228ºC
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,60 (3H, s); 2,50-3,05 (2H, m); 4,95 (1H, dd, J=1,5 und 9,5Hz); 5,05 (1H, dd, J=1,5 und 4,9Hz); 5,28-5,80 (1H, m); 7,15-7,50 (5H, m).
IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1680, 1610, 890 BEISPIEL 106
Eine methanolische 3M Natriumhydroxid-Lösung (4,0 ml) und 10 ml Methanol wurden zu 1,01 g (5,0 mmol) 2-Oxo-3-phenyl-5- hexinsäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden unter Eiskühlung 0,4 ml (6 mmol) Methyliodid und 50 mg Triethylbenzylammoniumchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 9 Stunden lang umgesetzt. Während dieser Zeit wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-methyl-3-phenyl-5-hexinsäure mit einer Ausbeute von 42% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,80 (3H, s); 1,92 (1H, t, J=2,5Hz); 2,77 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,17 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 7,23 (5H, s). BEISPIEL 107
Eine wäßrige 3N Natriumhydroxid-Lösung (4,0 ml) und 5,0 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,53 g (2,3 mmol) 2-Oxo-3-(p-ethylphenyl)-5-hexinsäure gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine vollständig gleichförmige Lösung gebildet hatte. Sodann wurden unter Eiskühlung 0,2 ml (3,0 mmol) Methyliodid und 23 mg Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 9 Stunden lang umgesetzt. Während dieser Zeit wurde seine Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die NMR-Spektralanalyse des resultierenden öligen Produkts ergab, daß die gewünschte 2-Oxo-3-methyl-3-(p-ethylphenyl)-5- hexinsäure mit einer Ausbeute von 46% gebildet worden war.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, ppm):
δ 1,17 (3H, t, J=7,2Hz); 1,78 (3H, s); 2,14 (1H, t, J=2,5Hz); 2,58 (2H, q, J=7,4Hz); 2,71 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 3,12 (1H, dd, J=2,5 und 16,0Hz); 7,24 (4H, s). BEISPIEL 108
Eine wäßrige 1N Natriumhydroxid-Lösung (16,8 ml; 50,4 mmol) wurde zu 0,5 g (2,5 mmol) Methyl-3-methyl-2-thienylpyruvat gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Gemisch gleichförmig geworden war. Sodann wurden 3,67 g (50,4 mmol) Methyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert. Die Etherschicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein gelblich-braunes öliges Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5:1) gereinigt, wodurch 2-Oxo-3-methyl-3-(3-methyl-2-thienyl)butansäure (1,026 g; 4,8 mmol) mit einer Ausbeute von 48% gebildet wurde.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS, ppm):
δ 1,67 (6H, s); 2,02 (3H, s); 6,73 (1H, d, J=4,8Hz); 9,25-9,50 (1H, br s).

Gewerbliche Verwendbarkeit

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäuren mit guten Ausbeuten und guter Selektivität synthetisiert werden. Die erfindungsgemäß erhaltenen 2-Oxo-3- aromatisch-Carbonsäurederivate können durch reduktive Aminierung der Carbonylgruppe in 2-Position nach bekannten Methoden leicht in aromatische Aminosäuren umgewandelt werden. Demgemäß kann diese Erfindung daher auch ein einfaches Verfahren zur Herstellung solcher aromatischer Aminosäurederivate bereitstellen. Weiterhin können durch oxidative Decarboxylierung in herkömmlicher Weise der erfindungsgemäß erhaltenen 2- Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivate 2-aromatisch-Alkansäurederivate hergestellt werden, die als synthetische Zwischenprodukte für Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien, wie analgetische entzündungshemmende Mittel oder Insektizide, wichtig sind.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivaten der folgenden allgemeinen Formel:

worin Ar für eine aromatische Gruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe steht, R³ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe steht, R&sup4; für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen steht und M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein aromatisches Brenztraubensäurederivat der folgenden Formel:

worin Ar und R² wie oben definiert sind und R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom steht,

mit einer elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel:

R³-X¹ (II)

oder

X¹-R&sup4;-X² (111)

worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X¹ und X² jeweils für eine Austrittsgruppe stehen,

in Gegenwart einer Base in einem protischen Lösungsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das protische Lösungsmittel Wasser, ein alkoholisches Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Wasser und einem alkoholischen Lösungsmittel ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das protische Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel einschließt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Base aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und Natriummethoxid ausgewählt ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von nicht mehr als 100ºC durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aromatische Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel (I), bei dem R² für ein Wasserstoffatom steht, mit der elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt, um das entsprechende 2-Oxo- 3-aromatisch-Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (IV), bei dem R² für ein Wasserstoffatom steht, zu bilden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrophile Verbindung in einer Menge von nicht mehr als 1 Äquivalent pro Äquivalent aromatisches Brenztraubensäurederivat einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base in einer Menge von nicht mehr als 2 Äquivalenten pro Äquivalent aromatisches Brenztraubensäurederivat einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aromatische Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel (I), bei dem R², wie oben definiert, eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, mit der elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt, um das entsprechende 2-Oxo-3-aromatisch-Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (IV) zu bilden.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aromatische Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel (I), bei dem R&sub2; für ein Wasserstoffatom steht, mit der elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt, um das entsprechende 2-Oxo- 3-aromatisch-Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (V) zu bilden.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aromatische Brenztraubensäurederivat der Formel (I), bei dem R² für ein Wasserstoffatom steht, mit der elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, um das entsprechende 2-Oxo-3-aromatisch- Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (VI) zu bilden.

13. Verfahren nach Anspruch 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrophile Verbindung und die Base mindestens in stöchiometrischen Mengen einsetzt.