DE60224732T2 - Verfahren zur herstellung der enantiomeren formen von 2- substituierten 2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung der enantiomeren formen von 2- substituierten 2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäurederivaten Download PDF

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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen der 2-substituierten 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-Derivate der Formel I,
    Figure 00010001
    in der R1, R2 und R3 die unten angegebenen Bedeutungen haben, durch stereodifferenzierende Umsetzung von Enantiomerengemischen mit Hilfe von Enzymen.
  • Die chiralen Essigsäurederivate der Formel I, die in der 2-Position der Essigsäure-Einheit einen 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-Rest und einen weiteren Substituenten R2 tragen, sind zentrale Bausteine bzw. Vorstufen für eine Reihe von potenten Arzneimittelwirkstoffen, wie sie beispielsweise in der EP-A-918059 und den ihr entsprechenden Anmeldungen, darunter der US-B-6331552 , oder in der WO-A-99/60015 oder der WO-A-00/69831 beschrieben sind. Die in diesen Schriften beschriebenen Wirkstoffe sind Inhibitoren der Adhäsion und Migration von Leukozyten und/oder Antagonisten des zur Gruppe der Integrine gehörenden Adhäsionsrezeptors VLA-4 und eignen sich zum Beispiel zur Therapie und Prophylaxe von Entzündungserkrankungen, zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis, von allergischen Erkrankungen oder von Asthma oder Atherosklerose. Für die Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen, die an dem chiralen Kohlenstoffatom in der 2-Position der 2-substituierten 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-Einheit in stereochemisch einheitlicher Form vorliegen, wird von stereochemisch einheitlichen Bausteinen ausgegangen, die gegebenenfalls zunächst in aufwendiger Weise aus stereochemisch einheitlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden müssen, oder es müssen Gemische von stereoisomeren Verbindungen in aufwendiger Weise getrennt werden, zum Beispiel durch Chromatographie. Insbesondere für die Produktion von derartigen Arzneimittelwirkstoffen im industriellen Maßstab besteht daher Bedarf an einem einfachen und kostengünstigen Zugang zu den enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel I in ausreichender Enantiomerenreinheit (optischer Reinheit). Eine Racematspaltung bzw. Enantiomerentrennung der racemischen Verbindungen der Formel I, die in einfacher Weise zum Beispiel aus den racemischen 2-substituierten 2-Aminoessigsäure-Derivaten durch Aufbau des Hydantoinringes oder durch Alkylierung des Hydantoins mit racemischen 2-substituierten 2-Halogenessigäure-Derivaten erhältlich sind, ist bisher nicht bekannt.
  • Überraschend wurde nun gefunden, daß eine enzymatische Racematspaltung von Verbindungen der Formel I durch stereoselektive Hydrolyse von Verbindungen, in denen R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, zwar mit einer Vielzahl von Enzymen nicht in brauchbarer Weise gelingt, daß mit einer bestimmten Gruppe von Enzymen aber doch aus Gemischen der enantiomeren Verbindungen der Formel I die einzelnen enantiomeren Formen in reiner Form erhältlich sind. Als ungeeignet erwiesen sich zum Beispiel Lipasen, sowohl Lipasen mikrobiellen Ursprungs wie Lipasen aus Candida spec. oder Pseudomonas spec., wie auch Lipasen aus der Bauchspeicheldrüse von Rind oder Schwein. Ebensowenig geeignet für die enzymatische Racematspaltung von Verbindungen der Formel I sind Proteasen und Peptidasen wie zum Beispiel Subtilisin oder Pronase. Überraschenderweise wurde nur mit Esterasen wie zum Beispiel Säugetierleber-Esterasen oder mit Säugetierleber-Acetonpulvern ein ausreichender Umsatz und eine gute Stereoselektivität beobachtet, wodurch in einfacher und effizienter Weise die Auftrennung von Enantiomerengemischen von Verbindungen der Formel I in die optisch reinen enantiomeren Formen möglich wird.
  • Für bestimmte andere Verbindungen wurde die Verwendung von Esterasen für die enzymatische Spaltung von Enantiomerengemischen beschrieben, beispielsweise in EP-A-149674 , welche die Spaltung von 4-Hydroxy-3-methyl-2-[2'-propinyl]-2-cyclopentenon betrifft, in der Literaturstelle M. Roberti et al., Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4397, welche die Spaltung von N-substituierten 4-Benzoyloxy-3-carbomethoxypiperidinen betrifft, oder in der Literaturstelle M. Mamaghani, Tetrahedron 2002, 58, 147, welche die Spaltung von aromatisch substituierten Norbornen-Monoestern betrifft.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
    Figure 00030001
    in der
    die zwei Reste R1 die gleiche Bedeutung haben und für Wasserstoff, Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C4)-Cycloalkyl stehen, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom und Methoxy substituiert sein können, oder die zwei Reste R1 zusammen für Tetramethylen -(CH2)4- oder Pentamethylen -(CH2)5- stehen;
    R2 für Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan, Hydroxy, Methoxy, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, (C1-C10)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Cyan, Acetylamino, 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Mercapto, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR4 substituiert sein können;
    R3 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C3-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Cyan, Nitro, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR5 substituiert sein können;
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Aryl-(C1-C10)-alkyl- stehen;
    oder eines Salzes davon, in im wesentlichen enantiomerenreiner Form, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch der enantiomeren Formen einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, einer enzymatischen Hydrolyse mit Hilfe einer Esterase, die keine Lipase ist, unterworfen wird und die umgesetzte und die nicht umgesetzte Verbindung voneinander getrennt werden. Das Stereozentrum, an dem die Verbindung der Formel I nach Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in im wesentlichen enantiomerenreiner Form vorliegt, ist durch den Stern * in der Formel I markiert.
  • Alkylreste, Alkenylreste und Alkinylreste in den Verbindungen der Formel I können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie substituiert sind oder als Substituenten anderer Reste auftreten. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, Neopentyl, Neohexyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten Alkylreste oder auch generell die Reste R1, R2 und R3 in den Verbindungen der Formel I kein Chiralitätszentrum, so daß in dieser Ausführungsform das chirale Kohlenstoffatom, an das der Rest R2 gebunden ist, das einzige Chiralitätszentrum in den Verbindungen der Formel I ist. Beispiele für substituierte Alkylreste sind Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 6-Hydroxyhexyl, Brommethyl, 3-Brompropyl, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanmethyl, 2-Cyanethyl, Methylmercaptomethyl, 2-Methylmercaptoethyl, tert-Butylmercaptomethyl, 2-Acetylaminoethyl, 3-Benzyloxycarbonylaminopropyl, 3-tert-Butoxycarbonylaminopropyl, Hydroxycarbonylmethyl, 2-Hydroxycarbonylethyl, 2-tert-Butoxycarbonylethyl.
  • Alkenylreste und Alkinylreste enthalten bevorzugt eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung, die sich in einer beliebigen Position befinden kann. Beispiele für Alkenylreste und Alkinylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (= Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2-Decenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (= Propargyl), 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl.
  • Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugte Cycloalkylreste sind zum einen Cyclopropyl und zum anderen Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispiele für substituierte Cycloalkylreste sind 3,4-Dimethylcyclopentyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3-Dimethylcyclohexyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl. Beispiele für Cycloalkyl-alkylreste sind Cyclopropylmethyl, 2- Cyclopropylethyl, 3-Cyclopropylpropyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 3-Cyclohexylpropyl, Cycloheptylmethyl, die im Cycloalkylteil und/oder im Alkylteil wie angegeben substituiert sein können.
  • Beispiele für Arylreste sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl oder Fluorenyl. Eine bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl. Beispiele für Arylalkylreste sind Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 2-, 3- und 4-Biphenylylmethyl, (1-Naphthyl)methyl, (2-Naphthyl)methyl, 2- (1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl, 9-Fluorenylmethyl, die im Arylteil und/oder im Alkylteil wie angegeben substituiert sein können.
  • Heteroaryl steht bevorzugt für einen Rest eines monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ringsystems, das ein, zwei oder drei oder vier, bevorzugt ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und das über jedes geeignete Ringatom gebunden sein kann. Beispiele für Heteroarylreste sind Pyrrolyl, Furanyl, zum Beispiel 2-Furanyl und 3-Furanyl, Thienyl, zum Beispiel 2-Thienyl und 3-Thienyl, Imidazolyl, zum Beispiel 2-Imidazolyl und 4-Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Thiazol, zum Beispiel 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl, 1,2-Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, zum Beispiel 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, zum Beispiel 2-Indolyl, 3-Indolyl und 5-Indolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl. Beispiele für Heteroarylalkylreste sind 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 2-(3-Pyridyl)ethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, 3-Indolylmethyl, 2-(3-Indolyl)ethyl, die im Heteroarylteil und/oder im Alkylteil wie angegeben substituiert sein können.
  • Substituierte Alkylreste, Alkenylreste, Alkinylreste, Cycloalkylreste, Arylreste und Heteroarylreste können in beliebigen Positionen substituiert sein, vorausgesetzt, daß das resultierende Molekül hinreichend stabil ist und geeignete Eigenschaften für die vorgesehene Verwendung aufweist. In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. Zweifach substituiertes Phenyl kann die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position enthalten. In dreifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position, 2,3,6-Position oder 3,4,5-Position befinden. Monosubstituierte 1-Naphthylreste können in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position substituiert sein, monosubstituierte 2-Naphthylreste in der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position.
  • Salze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze von Verbindungen, die eine oder mehrere Hydroxycarbonylgruppen enthalten, zum Beispiel Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Salze, die das unsubstituierte Ammoniumion oder Ammoniumionen mit ein, zwei, drei oder vier gleichen oder verschiedenen organischen Resten enthalten, zum Beispiel Methyl-, Dimethyl-, Triethyl-, Tris(2-hydroxyethyl)- oder 1,1,1-Tris(hydroxymethyl)methylammoniumionen. In Salzen der Verbindungen der Formel I können auch mehrere verschiedene Kationen vorliegen. Salze sind weiterhin Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten, zum Beispiel Stickstoffheterocyclen, mit anorganischen Säuren oder organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure oder Methansulfonsäure. Verbindungen der Formel I, die sowohl saure Gruppen als auch basische Gruppen enthalten, können auch in Form von inneren Salzen, Zwitterionen oder Betainen vorliegen.
  • Wenn die beiden Reste R1 zusammen für Tetramethylen oder Pentamethylen stehen, liegen die Spiroverbindungen der Formeln Ia und Ib vor.
  • Figure 00090001
  • Wenn die Reste R1 nicht zusammen für eine Polymethylenkette stehen, stehen die beiden Reste R1, die beide die gleiche Bedeutung haben, bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Trifluormethyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Trifluormethyl, insbesondere für Methyl.
  • R2 steht bevorzugt für (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl- wie zum Beispiel Benzyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl wie angegeben substituiert sein können. Besonders bevorzugt steht R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl-, ganz besonders bevorzugt für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl-, speziell bevorzugt für (C1-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl-(C1-C2)-alkyl-, darüber hinaus bevorzugt für Isobutyl ((CH3)2CH-CH2-) oder für den Cyclopropylmethyl-Rest (Cyclopropyl-CH2-).
  • In den Verbindungen der Formel I, die in die enzymatische Racematspaltung eingesetzt werden und in denen R3 nicht für Wasserstoff steht, steht R3 bevorzugt für (C1-C10)-Alkyl, das wie angegeben substituiert sein kann, besonders bevorzugt für (C1-C6)-Alkyl, ganz besonders bevorzugt für (C1-C4)-Alkyl, speziell bevorzugt für Methyl oder Ethyl. In den Verbindungen der Formel I, die bei der Durchführung der enzymatischen Racematspaltung erhalten werden, steht R3 in jeder dieser bevorzugten Ausführungsformen zusätzlich auch für Wasserstoff, das heißt, es werden die Verbindungen der Formel I umfaßt, in denen die Gruppe COOR3 auch für die Carbonsäuregruppe COOH oder ein Salz davon steht.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung stehen die Reste R4 und R5 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung stehen in den Verbindungen der Formel I, die in die enzymatische Racematspaltung eingesetzt werden und in denen R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, die Reste R4 und R5 für Wasserstoff. Wenn ein für R2 bzw. R3 stehender Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, so trägt dieser Rest in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung keinen Substituenten COOR4 bzw. COOR5. Gewünschtenfalls kann für die Herstellung von bestimmten Verbindungen der Formel I die Bedeutung von R4 und R5 so gewählt werden, daß sich die Reaktivität der Gruppen COOR4 und/oder COOR5 von der Reaktivität der Gruppe COOR3 unterscheidet, und gegebenenfalls kann nach der Durchführung der erfindungsgemäßen Racematspaltung eine Abwandlung dieser Gruppen durchgeführt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der
    die zwei Reste R1 die gleiche Bedeutung haben und für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl stehen, oder die zwei Reste R1 zusammen für Tetramethylen -(CH2)4- oder Pentamethylen -(CH2)5- stehen, und bevorzugt die zwei Reste R1 beide für Methyl oder beide für Trifluormethyl stehen;
    R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl- steht, und bevorzugt für Isobutyl oder Cyclopropylmethyl steht;
    R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, und bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; oder eines Salzes davon, in im wesentlichen enantiomerenreiner Form, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch der enantiomeren Formen einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, einer enzymatischen Hydrolyse mit Hilfe einer Esterase, die keine Lipase ist, unterworfen wird und die umgesetzte und die nicht umgesetzte Verbindung voneinander getrennt werden.
  • Die folgenden Verbindungen seien als Beispiele für Verbindungen der Formel I genannt, die zum Beispiel in Form der entsprechenden Methylester oder Ethylester als Enantiomerengemisch in die enzymatische Racematspaltung eingesetzt werden können und in Form der bezeichneten Säuren bzw. in Form der entsprechenden, nicht umgesetzten Ester in im wesentlichen enantiomerenreiner Form erhalten werden können:
    (R)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (S)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (R)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (S)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (R)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (R)-2-(4,4-Tetramethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (S)-2-(4,4-Tetramethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-methyl-pentansäure
    (R)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäure
    (R)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (S)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Tetramethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Tetramethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäure
    (R)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (S)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Tetramethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Tetramethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (R)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
    (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-phenyl-propionsäure
  • Die bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Racematspaltung erhaltenen enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel I, das heißt die R-Form und die S-Form, können durch die Formeln Ic und Id dargestellt werden,
    Figure 00140001
    wobei die Zuordnung der stereochemischen Bezeichnungen R und S zu den Formeln von der Bedeutung des Restes R2 abhängt.
  • Die Herstellung der racemischen Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren, das heißt der Verbindungen der Formel I, in der R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann zum Beispiel ausgehend von racemischen 2-substituierten Halogenessigsäurederivaten oder Aminosäurederivaten bzw. Dipeptiden gemäß den Verfahren in der EP-A-918059 und den ihr entsprechenden Anmeldungen, darunter der US-B-6331552, oder in X. Xiao et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6968, und der dort zitierten Literatur erfolgen. In das erfindungsgemäße Verfahren können aber neben racemischen Gemischen ebenso auch nicht-racemische Gemische eingesetzt werden, das heißt, Gemische, die die beiden enantiomeren Formen in einem anderen Verhältnis als 1:1 enthalten. Wenn beispielsweise von einer enzymatischen Racematspaltung gesprochen wird, werden derartige Ausgangsgemische in dieser Erfindung stets mit umfaßt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung durch stereoselektive Hydrolyse kann nach den üblichen, dem Fachmann geläufigen Vorgehensweisen für enzymatische Reaktionen durchgeführt werden. Es kann in homogenen oder heterogenen Systemen gearbeitet werden. Als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel können Wasser, organische Lösungsmittel, Gemische von zwei oder mehr organischen Lösungsmitteln oder Gemische von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln verwendet werden, wobei naturgemäß in dem Reaktionsgemisch neben organischen Lösungsmitteln zumindest so viel Wasser vorhanden sein muß, wie als Reaktionspartner für die angestrebte Hydrolyse des Esters zur Carbonsäure benötigt wird. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, zum Beispiel (C1-C4)-Alkanole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert-Butanol, Ether, zum Beispiel Dialkylether wie Diisopropylether oder tert-Butylmethylether, Ethylenglykolether und Diethylenglykolether wie 1,2-Dimethoxyethan oder cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, zum Beispiel (C3-C6)-Alkanone wie Aceton oder Butanon, Amide wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, oder gesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Toluol. Vorteilhaft wird die erfindungsgemäße Racematspaltung in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, besonders vorteilhaft in einem Gemisch aus Wasser und einem oder zwei organischen Cosolventien, durchgeführt. Der Anteil an organischen Lösungsmitteln in einem Gemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln liegt vorzugsweise bei ungefähr 5 bis ungefähr 80 Volumenprozent, insbesondere bei ungefähr 5 bis ungefähr 30 Volumenprozent, zum Beispiel bei ungefähr 10 bis ungefähr 20 Volumenprozent (Volumenprozente ermittelt aus den eingesetzten Volumina der Lösungsmittel). Die Menge an Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wird im allgemeinen so gewählt, daß die Reaktionsmischung ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent der umzusetzenden Verbindung der Formel I enthält, vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 20 Gewichtsprozent.
  • Je nach dem eingesetzten Enzym und der eingesetzten Verbindung der Formel I kann es vorteilhaft sein, das erfindungsgemäße Verfahren in einem bestimmten pH-Bereich durchzuführen, zum Beispiel bei einem pH-Wert im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 9, insbesondere im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 8, zum Beispiel bei einem pH-Wert von ungefähr 7. Zur Aufrechterhaltung des pH-Bereichs kann dem Reaktionsmedium ein geeigneter Puffer zugesetzt werden oder es können andere Maßnahmen getroffen werden. Als Puffer kommen zum Beispiel Phosphat-Puffer oder IRIS-Puffer (= 1,1,1-Tris(hydroxymethyl)methylamin-Puffer) in Betracht. Die Puffer können zum Beispiel als ungefähr 0.01-molare bis ungefähr 1-molare wäßrige Lösungen eingesetzt werden, die gegebenenfalls nach Zusatz von organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmedium dienen können.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt unter Rühren des Reaktionsgemisches bei ungefähr 10°C bis ungefähr 80°C durchgeführt, bevorzugt bei ungefähr 15°C bis ungefähr 60°C, zum Beispiel bei ungefähr 15°C bis ungefähr 40°C.
  • Als Enzyme für die Racematspaltung der Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere Esterasen, die keine Lipasen sind, und zwar, da die reagierende Gruppe in der Verbindung der Formel I eine Carbonsäureestergruppe ist, speziell Carbonsäure-Esterasen oder Carboxy-Esterasen. Bevorzugt werden Esterasen aus Säugetierlebern eingesetzt, zum Beispiel Schweineleber-Esterase (PLE, porcine liver esterase; Sigma Chemical Co. oder Roche Diagnostics), die auch in Form von Isoenzymfraktionen wie Chirazyme® E-1 und Chirazyme® E-2 (Roche Diagnostics) eingesetzt werden kann, oder Kaninchenleber-Esterase (Sigma Chemical Co.). Die Enzyme können auch in Form von Gemischen eingesetzt werden oder können in Form von üblichen Säugetierleber-Acetonpulvern eingesetzt werden, zum Beispiel Leber-Acetonpulver vom Pferd, vom Kalb, von der Ratte oder vom Kaninchen (Sigma Chemical Co.). Die Enzyme können in freier Form, zum Beispiel als handelsüblicher Feststoff, Lösung oder Suspension, oder in immobilisierter Form (siehe W. Hartmeier, Immobilized Biocatalysts, Springer Verlag Berlin, 1988) eingesetzt werden. Die Enzymmenge hängt von der Art und Aktivität des eingesetzten Enzyms, der eingesetzten Verbindung der Formel I, den Reaktionsbedingungen, dem angestrebten Umsetzungsgrad und der angestrebten Reaktionszeit ab und kann dementsprechend frei gewählt oder gewünschtenfalls durch einfache Vorversuche leicht bestimmt werden. Durch eine entsprechende Wahl der Parameter kann zum Beispiel eine Reaktionszeit von ungefähr einem Tag eingestellt werden.
  • Wenn die Reaktion im gewünschten Umfang abgelaufen ist, werden der nicht umgesetzte Ester, das heißt der verbliebene Teil der Verbindung der Formel I, in der R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und die gebildete Säure, das heißt die Verbindung der Formel I, in der R3 für Wasserstoff steht – und somit die beiden enantiomeren Formen der Verbindung der Formel I – voneinander getrennt. Hierzu kann das Reaktionsgemisch nach Standardverfahren aufgearbeitet werden, zum Beispiel durch Extraktion oder chromatographische Methoden. Beispielsweise kann der nicht umgesetzte Ester durch Verteilen der Reaktionslösung zwischen Wasser und einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, tert-Butylmethylether oder Dichlormethan, und Trocknen und Einengen der organischen Phase isoliert werden. Die entstandene Säure kann dann isoliert werden, indem die erhaltene wäßrige Phase angesäuert wird und zum Beispiel mit Essigsäureethylester oder Dichlormethan extrahiert wird und die organische Phase getrocknet und eingeengt wird. Gewünschtenfalls können die erhaltenen Produkte dann nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden. Gegebenenfalls kann vor der Aufarbeitung das Reaktionsgemisch teilweise eingeengt werden und/oder ein spezifischer pH-Wert eingestellt werden, zum Beispiel für die Extraktion des Esters ein pH-Wert im basischen Bereich. Die Produkte können auch in Form von Salzen isoliert werden. Die Wiedergewinnung des Enzyms kann durch Gefriertrocknung erfolgen. Die Abtrennung des Enzyms und seine Wiederverwendung in einem späteren Ansatz kann durch Immobilisierung erleichtert werden.
  • Durch geeignete Reaktionsführung gelingt es immer, mindestens eine der beiden enantiomeren Formen der Verbindung der Formel I enantiomerenrein (optisch rein) oder im wesentlichen enantiomerenrein (im wesentlichen optisch rein) zu erhalten. Wenn die angestrebte enantiomerenreine Form als die Carbonsäure anfällt, in der R3 in der Formel I für Wasserstoff steht, wird die enzymatische Esterspaltung zweckmäßigerweise bereits beendet, wenn in racemischer Form eingesetzter Ester noch zu weniger als 50% oder höchstens zu 50% umgesetzt ist. Wenn die angestrebte enantiomerenreine Form als der Ester anfällt, in dem R3 in der Formel I eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wird die enzymatische Esterspaltung zweckmäßigerweise erst beendet, wenn in racemischer Form eingesetzter Ester mindestens zu 50% oder zu mehr als 50% umgesetzt ist. Die Bestimmung des Umsatzes einer enzymatischen Reaktion kann zum Beispiel gleichzeitig mit der Bestimmung der optischen Reinheiten der beiden Reaktionsprodukte, der in der einen Konfiguration anfallenden Säure und des in der entgegengesetzten Konfiguration anfallenden Esters, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer optisch aktiven stationären Phase erfolgen. Die Enantiomerenreinheit (optische Reinheit) eines erhaltenen Produktes kann zum Beispiel durch den üblichen ee-Wert (Enantiomerenüberschuß) angegeben werden, der das Verhältnis der Differenz der Mengen der beiden Enantiomeren zur Summe der Mengen der beiden Enantiomeren ist. Bevorzugt ist es, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mindestens eine der enantiomeren Formen der Verbindung der Formel I in im wesentlichen enantiomerenreiner Form (im wesentlichen optisch reiner Form) mit einem Enantiomerenüberschuß ee von mindestens ungefähr 90%, besonders bevorzugt mindestens ungefähr 95%, ganz besonders bevorzugt mindestens ungefähr 98%, herzustellen, wobei Produkte mit einem Enantiomerenüberschuß ee von mindestens ungefähr 98% als enantiomerenrein (optisch rein) angesehen werden.
  • Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehende Säure bzw. der verbleibende Ester in der unerwünschten Konfiguration läßt sich gegebenenfalls nach bekannten Methoden wieder verestern und racemisieren und kann dann erneut in die enzymatische Racematspaltung eingesetzt werden, so daß sich die Ausbeute am erwünschten Enantiomer auf über 50% erhöhen läßt. Beispielsweise lassen sich nicht-racemische Säuren durch Überführung in den Ester unter basischen Bedingungen, zum Beispiel durch Erwärmen mit dem Alkohol der Formel R3OH in Gegenwart des Natriumalkoholats der Formel R3ONa, in das racemische Gemisch überführen und erneut in die Racematspaltung einsetzen.
  • Wenn das erwünschte Enantiomer bei der erfindungsgemäßen Racematspaltung als Carbonsäure anfällt, für die Folgestufe bei der Synthese des Wirkstoffes aber als Ester benötigt wird, kann die Säure nach bekannten Veresterungsmethoden ohne Racemisierung oder Inversion in einen Ester überführt werden (siehe zum Beispiel E. Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409). Ebenso läßt sich, wenn das erwünschte Enantiomer bei der erfindungsgemäßen Racematspaltung als Ester anfällt, für die Folgestufe bei der Synthese des Wirkstoffs aber als Carbonsäure oder als anderes Carbonsäurederivat benötigt wird, der Ester nach bekannten Methoden ohne Racemisierung oder Inversion in die Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat überführen (siehe zum Beispiel C. J. Salomon et al., Tetrahedron 1993, 49, 3691).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur kinetischen Racematspaltung bzw. zur Enantiomerentrennung einer Verbindung der Formel Ie,
    Figure 00220001
    in der
    die zwei Reste R1 die gleiche Bedeutung haben und für Wasserstoff, Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C4)-Cycloalkyl stehen, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom und Methoxy substituiert sein können, oder die zwei Reste R1 zusammen für Tetramethylen -(CH2)4- oder Pentamethylen -(CH2)5- stehen;
    R2 für Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan, Hydroxy, Methoxy, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, (C1-C10)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Cyan, Acetylamino, 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Mercapto, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR4 substituiert sein können;
    R3 für (C1-C10)-Alkyl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C3-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Cyan, Nitro, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR5 substituiert sein können;
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Aryl-(C1-C10)-alkyl- stehen;
    oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch der enantiomeren Formen der Verbindung der Formel Ie einer enzymatischen Hydrolyse mit Hilfe einer Esterase, die keine Lipase ist, unterworfen wird und die umgesetzte und die nicht umgesetzte Verbindung voneinander getrennt werden. Alle obigen Ausführungen zu den Verbindungen der Formel I gelten für die Verbindungen der Formel Ie und das Verfahren zur kinetischen Racematspaltung bzw. zur Enantiomerentrennung dieser Verbindungen entsprechend, zum Beispiel die Ausführungen zu bevorzugten Bedeutungen von Resten, zur Durchführung des Verfahrens oder zur Trennung der nicht umgesetzen Verbindung der Formel Ie von der entstandenen entsprechenden Carbonsäure, in der R3 in der Formel Ie für Wasserstoff steht, oder einem Salz davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren ermöglichen die ökonomische und schnelle Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinen Formen der Verbindungen der Formel I mit technisch einfachen Maßnahmen. Sie erfordern keine äquimolaren Mengen optisch reiner Ausgangsstoffe oder Hilfsstoffe, keine teuren Reagenzien oder Lösungsmittel und keine aufwendigen und kostenintensiven Arbeitsschritte und verbessern das Gesamtverfahren zur Synthese der entsprechenden Arzneimittelwirkstoffe wesentlich.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
  • Beispiele
  • Der verwendete Phosphatpuffer war ein 0.1 M Kalium-Natrium-Phosphatpuffer vom pH-Wert 7.0, der gemäß CRC Handbook of Chemistry and Physics, R. C. Weast (Editor), 49. Auflage, 1968–1969, Cleveland (Ohio), Seite D-79, aus Kaliumdihydrogenphosphat und Natronlauge hergestellt wurde.
  • Die eingesetzten Enzyme werden wie folgt abgekürzt:
    • PLE
    Schweineleber-Esterase (Technical Grade, Suspension; Roche Diagnostics)
    RLE
    Kaninchenleber-Esterase (Sigma Chemical Co.)
    CLAP
    Kälberleber-Acetonpulver (Sigma Chemical Co.)
    HLAP
    Pferdeleber-Acetonpulver (Sigma Chemical Co.)
    RLAP
    Kaninchenleber-Acetonpulver (Sigma Chemical Co.)
  • Die optische Reinheit der Ester und Säuren wurde durch HPLC an einer chiralen Phase mit UV-Detektion unter folgenden Bedingungen bestimmt:
    • HPLC (Methode A): Säule Chiralpak AD 250 × 4.6 (Daicel); Eluens n-Hexan/Isopropanol (25/1) + 0.1% Trifluoressigsäure; Fluß 1 ml/min; Temperatur 30°C; Detektionswellenlänge 202.6 nm.
    • HPLC (Methode B): Säule Chiralpak AD 250 × 4.6 (Daicel); Eluens n-Hexan/Isopropanol (25/1) + 0.1% Trifluoressigsäure; Fluß 1 ml/min; Temperatur 30°C; Detektionswellenlänge 205.4 nm.
  • Die isolierten Produkte und Rohproduktgemische wurden durch 1H-NMR-Spektren und/oder Massen-Spektren (MS) und/oder durch HPLC-Retentionszeiten identifiziert.
  • Beispiel 1
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäuremethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurden 2 bis 5 mg Chirazyme® E-1 (Roche Diagnostics) bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 22 bis 23 h gerührt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war > 99%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 58%.
  • Beispiel 2
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Ethanol wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 1 Tag gerührt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 68%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 93%.
  • Beispiel 3
  • Zu 2.0 g (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 200 ml Phosphatpuffer und 34 ml Ethanol wurden 10 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur bis zu einem Umsatz von ca. 36% gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum ergab 1.0 g des nicht umgesetzten (S)-Esters mit einer optischen Reinheit von 64.8% ee (HPLC, Methode A). Analytische Daten des nicht umgesetzten (S)-Esters:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) :, δ = 0.95 (d, J = 7 Hz, 6H, CH(CH 3)2), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.46 (s, 6H, C(CH3)2), 1.5 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.88 (m, 1H, CHCH 2CH), 2.30 (m, 1H, CHCH 2CH), 4.20 (m, 2H, OCH 2CH3), 4.70 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 4 Hz, 1H, N-CH-CH2), 5.8 ppm (s, br, 1H, NH).
  • Die nach der Extraktion mit Essigsäureethylester erhaltene wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum ergab 0.65 g der (R)-Säure mit einer optischen Reinheit von 94% ee (HPLC, Methode A). Analytische Daten der erhaltenen (R)-Säure:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):, δ = 0.9–1.0 (m, 6H, CH(CH 3)2), 1.46 (s, 6H, C(CH3)2), 1.5 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.88 (m, 1H, CHCH 2CH), 2.30 (m, 1H, CHCH 2CH), 4.75 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 4 Hz, 1H, N-CH-CH2), 6.75 (s, 1H, NH), 8.3 (s, br, 1H, COOH).
    MS (ESI): m/z = 243 ([M + H]+; 100%), 197 ([M-COOH]+; 22%).
  • Beispiel 4
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur bis zu einem Umsatz von ca. 53% gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war > 99%.
  • Beispiel 5
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml n-Heptan wurden 3 bis 5 mg HLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 50%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 93%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 94%.
  • Beispiel 6
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurden 3 bis 5 mg RLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 52 bis 55%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war > 98%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 80%.
  • Beispiel 7
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Cyclohexan wurden 3 bis 5 mg HLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 50%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war > 99%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war > 95%.
  • Beispiel 8
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml n-Heptan wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 54%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 93%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 79%.
  • Beispiel 9
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Diisopropylether wurden 3 bis 5 mg HLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 53%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 98%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war > 86%.
  • Beispiel 10
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Cyclohexan wurden 3 bis 5 mg HLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 37%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode B) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 55%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 94%.
  • Beispiel 11
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml tert-Butyl-methylether wurden 3 bis 5 mg HLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 47%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 83%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war > 92%.
  • Beispiel 12
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 1 Tag gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 99%.
  • Beispiel 13
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurde 1 Tropfen RLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 21 h gerührt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 98%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 79%.
  • Beispiel 14
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml tert-Butyl-methylether wurden 3 bis 5 mg RLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 49%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 89%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 93%.
  • Beispiel 15
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäuremethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurden 3 bis 5 mg RLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 22 bis 23 h gerührt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war > 99%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 54%.
  • Beispiel 16
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurden 3 bis 5 mg Chirazyme® E-1 (Roche Diagnostics) bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 45%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 77%.
  • Beispiel 17
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Dimethylformamid wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 1 Tag gerührt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 97%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 75%.
  • Beispiel 18
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurden 3 bis 5 mg Chirazyme® E-2 (Roche Diagnostics) bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 50%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 95%.
  • Beispiel 19
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäuremethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 22 bis 23 h gerührt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war > 99%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 57.6%.
  • Beispiel 20
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäuremethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Aceton wurden 2 bis 5 mg Chirazyme® E-2 (Roche Diagnostics) bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 22 bis 23 h gerührt. Eine Probe wurde. entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 97.7%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 58%.
  • Beispiel 21
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml tert-Butyl-methylether wurden 3 bis 5 mg CLAP bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 33%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 46%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war 92%.
  • Beispiel 22
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methyl-pentansäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Diisopropylether wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 1 Tag gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase durch HPLC (Methode A) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 96.7%.
  • Beispiel 23
  • Zu 25 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-cyclopropyl-propionsäureethylester in 3 ml Phosphatpuffer und 0.5 ml Ethanol wurde 1 Tropfen PLE bei 20 bis 25°C zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur gerührt. Nach ca. 19%igem Umsatz wurde eine Probe entnommen und durch HPLC (Methode B) untersucht. Die optische Reinheit ee des nicht umgesetzten (S)-Esters war 23%, die optische Reinheit ee der gebildeten (R)-Säure war > 99%.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
    Figure 00340001
    in der die zwei Reste R1 die gleiche Bedeutung haben und für Wasserstoff, Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C4)-Cycloalkyl stehen, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom und Methoxy substituiert sein können, oder die zwei Reste R1 zusammen für Tetramethylen -(CH2)4- oder Pentamethylen -(CH2)5- stehen; R2 für Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan, Hydroxy, Methoxy, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, (C1-C10)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Cyan, Acetylamino, 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Mercapto, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR4 substituiert sein können; R3 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C3-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Cyan, Nitro, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR5 substituiert sein können; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Aryl-(C1-C10)-alkyl- stehen; oder eines Salzes davon, in im wesentlichen enantiomerenreiner Form, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch der enantiomeren Formen einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, einer enzymatischen Hydrolyse mit Hilfe einer Esterase, die keine Lipase ist, unterworfen wird und die umgesetzte und die nicht umgesetzte Verbindung voneinander getrennt werden.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I die beiden Reste R1 die gleiche Bedeutung haben und für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Trifluormethyl stehen, oder beide Reste R1 zusammen für Tetramethylen oder Pentamethylen stehen.
  3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R2 für (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein können.
  4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I die zwei Reste R1 die gleiche Bedeutung haben und für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl stehen, oder die zwei Reste R1 zusammen für Tetramethylen -(CH2)4- oder Pentamethylen -(CH2)5- stehen; R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl- steht; R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht.
  5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzym Säugetierleber-Esterase oder Säugetierleber-Acetonpulver eingesetzt wird.
  6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.
  7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung im pH-Bereich von 5 bis 9 durchgeführt wird.
  8. Verfahren zur kinetischen Racematspaltung einer Verbindung der Formel Ie,
    Figure 00370001
    in der die zwei Reste R1 die gleiche Bedeutung haben und für Wasserstoff, Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C4)-Cycloalkyl stehen, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom und Methoxy substituiert sein können, oder die zwei Reste R1 zusammen für Tetramethylen -(CH2)4- oder Pentamethylen -(CH2)5- stehen; R2 für Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan, Hydroxy, Methoxy, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, (C1-C10)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Cyan, Acetylamino, 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Mercapto, Methylmercapto, tert-Butylmercapto, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR4 substituiert sein können; R3 für (C1-C10)-Alkyl, Aryl-(C1-C10)-alkyl-, (C2-C10)-Alkenyl, (C3-C10)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl- (C1-C10)-alkyl- steht, wobei Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Methyl, Cyan, Nitro, Acetylamino, tert-Butyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und COOR5 substituiert sein können; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Aryl-(C1-C10)-alkyl- stehen; oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch der enantiomeren Formen der Verbindung der Formel Ie einer enzymatischen Hydrolyse mit Hilfe einer Esterase, die keine Lipase ist, unterworfen wird und die umgesetzte und die nicht umgesetzte Verbindung voneinander getrennt werden.
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