JP4181496B2 - 2−置換2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−酢酸誘導体のエナンチマー形の製造方法 - Google Patents
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Description
臓アセトン粉末のようなエステラーゼを使用してのみ観察され、この哺乳類肝臓エステラーゼまたは哺乳類肝臓アセトン粉末は、式Iの化合物のエナンチオマー混合物を簡単にそして有効にその光学的に純粋なエナンチオマー形に分離することを可能にする。
2個のR1残基は、同一であって、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニルまたは(C3−C4)−シクロアルキル(ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから成る群から選択される1、2または3個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる)であるか、または2個のR1残基は、一緒になって、テトラメチレン−(CH2)4−またはペンタメチレン−(CH2)5−であり;
R2は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アセチルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メチルメルカプト、tert−ブチルメルカプト、(C1−C10)−アルキル、アリール、アリール−(C1−C10)−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C10)−アルキル−、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、アセチルアミノ、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、メチルメルカプト、tert−ブチルメルカプト、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびCOO R4から成る群から選択される1、2または3個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる)であり;
R3は、水素、(C1−C10)−アルキル、アリール−(C1−C10)−アルキル−、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ニトロ、アセチルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびCOOR5から成る群から選択される1、2または3個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる)であり;
R4およびR5は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルまたはアリール−(C1−C10)−アルキル−である]
の化合物またはその塩の製造方法を提供する。本発明の方法を実施した後に式Iの化合物が実質的にエナンチオマー的に純粋な形で存在する立体中心は、式I中に星印*によって示される。
[式中、
2個のR1残基は、同一であって、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または2個のR1残基は、一緒になって、テトラメチレン−(CH2)4−またはペンタメチレン−(CH2)5−であり、そして好ましくは2個のR1残基は、ともにメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R2は、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−であり、そして好ましくはイソブチルまたはシクロプロピルメチルであり、;
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、そして好ましくは水素、メチルまたはエチルである]
の化合物またはその塩の製造方法に関する。
(R)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(S)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(R)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(S)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(R)−2−[4,4−ビス(トリフルオロメチル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−4−メチルペンタン酸
(S)−2−[4,4−ビス(トリフルオロメチル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−4−メチルペンタン酸
(R)−2−(4,4−テトラメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(S)−2−(4,4−テトラメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(R)−2−(4,4−ペンタメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(S)−2−(4,4−ペンタメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸
(R)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(S)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(R)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(S)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(R)−2−[4,4−ビス(トリフルオロメチル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−3−シクロプロピルプロピオン酸
(S)−2−[4,4−ビス(トリフルオロメチル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−3−シクロプロピルプロピオン酸
(R)−2−(4,4−テトラメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(S)−2−(4,4−テトラメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(R)−2−(4,4−ペンタメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(S)−2−(4,4−ペンタメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロプロピルプロピオン酸
(R)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
(S)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
(R)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
(S)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
(R)−2−[4,4−ビス(トリフルオロメチル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−3−フェニルプロピオン酸
(S)−2−[4,4−ビス(トリフルオロメチル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]−3−フェニルプロピオン酸
(R)−2−(4,4−テトラメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
(S)−2−(4,4−テトラメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
(R)−2−(4,4−ペンタメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
(S)−2−(4,4−ペンタメチレン−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−フェニルプロピオン酸
とができる。
にはよく知られた通例法によって実施することができる。均一系または不均一系を使用することができる。有用な溶媒または希釈剤としては、水、有機溶媒、2種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物、または水と1種もしくはそれ以上の有機溶媒との混合物がある。しかしながら、反応の性質のゆえに、カルボン酸を得るためのエステルの所望の加水分解のために必要とされるものと少なくとも同量の水が、いずれかの有機溶媒に加えて反応混合物中に存在しなくてはならない。適当な有機溶媒の例としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはtert−ブタノールのような(C1−C4)−アルカノール、エーテル、例えばジイソプロピルエーテルまたはtert−ブチルメチルエーテルのようなジアルキルエーテル、エチレングリコールエーテルおよび1,2−ジメトキシエタンのようなジエチレングリコールエーテルまたはテトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル、ケトン、例えばアセトンまたはブタノンのような(C3−C6)−アルカノン、ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドンのようなアミド、あるいはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはトルエンのような飽和または芳香族炭化水素がある。本発明の光学分割は、有利には水、または水と1種もしくはそれ以上の有機溶媒との混合物、中で、より有利には水と1または2種の有機補助溶媒との混合物中で、実施される。水と有機溶媒との混合物中の有機溶媒の含量は、好ましくは約5ないし約80容量%、特に約5ないし約30容量%、例えば約10ないし約20容量%(使用する溶媒の体積から決定される容量パーセント)、である。溶媒または溶媒混合物の量は、一般に、反応混合物が約1ないし約50重量%の式Iの出発化合物、好ましくは約5ないし約20重量%、を含むように選択される。
って、本発明の光学分割からの所望のエナンチオマーがエステルとして生じるが、活性成分の合成における次の工程のためにカルボン酸または他のカルボン酸誘導体が必要とされているときは、このエステルをラセミ化または反転なしに公知方法によってカルボン酸またはカルボン酸誘導体に変換することができる(例えばC.J.Salomon外、Tetrahedron 1993、49、3691参照)。
2個のR1残基は、同一であって、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニルまたは(C3−C4)−シクロアルキル(ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから成る群から選択される1、2または3個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる)であるか、または2個のR1残基は、一緒になって、テトラメチレン−(CH2)4−またはペンタメチレン−(CH2)5−であり;
R2は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アセチルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メチルメルカプト、tert−ブチルメルカプト、(C1−C10)−アルキル、アリール、アリール−(C1−C10)−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C10)−アルキル−、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、アセチルアミノ、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、メチルメルカプト、tert−ブチルメルカプト、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびCOOR4から成る群から選択される1、2または3個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる)であり;
R3は、(C1−C10)−アルキル、アリール−(C1−C10)−アルキル−、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C10)−アルキル−(ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ニトロ、アセチルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびCOOR5から成る群から選択される1、2または3個の同一であるかまたは異
なる置換基によって置換されていることができる)であり;
R4およびR5は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルまたはアリール−(C1−C10)−アルキル−である]
の化合物またはその塩の速度論的光学分割またはエナンチオマー分離法をも提供する。上記の式Iの化合物に関する説明はすべて、相応じて式Ieの化合物およびこれらの化合物
の速度論的光学分割またはエナンチオマー分離法、例えば好ましい残基の意味、本方法を実施する方法、または相当する式Ie中のR3が水素である形成されたカルボン酸またはその塩から未反応の式Ieの化合物を分離する方法、に適用される。
下記の実施例は、本発明を具体的に説明する。
PLE ブタ肝臓エステラーゼ(工業銘柄、懸濁液;Roche Diagnostics)
RLE ウサギ肝臓エステラーゼ(Sigma Chemical Co.)
CLAP 仔ウシ肝臓アセトン粉末(Sigma Chemical Co.)
HLAP ウマ肝臓アセトン粉末(Sigma Chemical Co.)
RLAP ウサギ肝臓アセトン粉末(Sigma Chemical Co.)
HPLC(方法A):カラム キラルパック(Chiralpak)AD250×4.6(Daicel);溶離剤 n−ヘキサン/イソプロパノール(25:1)+0.1%トリフルオロ酢酸;流量 1ml/分;温度 30℃;検出波長 202.6nm。
HPLC(方法B):カラム キラルパック(Chiralpak)AD250×4.6(Daicel);溶離剤 n−ヘキサン/イソプロパノール(25:1)+0.1%トリフルオロ酢酸;流量 1ml/分;温度 30℃;検出波長 205.4nm。
1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=0.95(d、J=7Hz、6H、CH(CH 3)2)、1.25(t、J=7.5Hz、3H、OCH2CH 3)、1.46(s、6H、C(CH3)2)、1.5(m、1H、CH(CH3)2)、1.88(m、1H、CHCH 2CH)、2.30(m、1H、CHCH 2CH)、4.20(m、2H、OCH 2CH3)、4.70(dd、J1=10Hz、J2=4Hz、1H、N−CH−CH2)、5.8ppm(s、br、1H、NH)。
1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ=0.9−1.0(m、6H、CH(CH 3)2)、1.46(s、6H、C(CH3)2)、1.5(m、1H、CH(CH3)2)、1.88(m、1H、CHCH 2CH)、2.30(m、1H、CHCH 2CH)、4.75(dd、J1=10Hz、J2=4Hz、1H、N−CH−CH2)、6.75(s、1H、NH)、8.3(s、br、1H、COOH)。
MS(ESI):m/z=243([M+H]+;100%)、197([M−COOH]+;22%)。
4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸メチルを20ないし25℃で1滴のPLEと混合して、反応混合物をこの温度で22ないし23時間撹拌した。試料を取って、HPLC(方法A)によって分析した。未変換Sエステルの光学純度eeは、>99%であり、形成されたR酸の光学純度eeは、57.6%であった。
Claims (3)
- 実質的にエナンチオマー的に純粋な形の式I
2個のR 1 残基が同一であって、水素またはメチルであり;
R 2 が(C 1 −C 6 )−アルキルまたは(C 3 −C 6 )−シクロアルキル−(C 1 −C 2 )−アルキル−であり;
R 3 が水素または(C 1 −C 4 )−アルキルである]
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式中、R3が水素以外の意味を有する化合物のエナンチマー形の混合物を水、または水と有機溶媒との混合物中において、哺乳類肝臓エステラーゼ、および哺乳類肝臓アセトン粉末からなる群より選択されるエステラーゼの助けによる酵素的加水分解に供し、次いで変換化合物と未変換化合物とを相互に分離することを含む、上記の製造方法。 - 反応をpH範囲5ないし9で実施する、請求項1に記載の方法。
- 式Ie
2個のR 1 残基が同一であって、水素またはメチルであり;
R 2 が(C 1 −C 6 )−アルキルまたは(C 3 −C 6 )−シクロアルキル−(C 1 −C 2 )−アルキル−であり;
R 3 が水素または(C 1 −C 4 )−アルキルである]
の化合物またはその塩の速度論的光学分割法であって、式Ieの化合物のエナンチマー形の混合物を水、または水と有機溶媒との混合物中において、哺乳類肝臓エステラーゼ、および哺乳類肝臓アセトン粉末からなる群より選択されるエステラーゼの助けによる酵素的加水分解に供し、次いで変換化合物と未変換化合物とを相互に分離することを含む、上記の分割法。
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