JP4181496B2 - Process for producing enantiomer form of 2-substituted 2- (2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetic acid derivative - Google Patents
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
Description
本発明は、酵素を用いるエナンチオマーの混合物の立体区別変換による式Ｉ
酢酸単位の２−位に２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）残基およびさらに別の置換基Ｒ2を有する式Ｉのキラル酢酸誘導体は、例えばＥＰ−Ａ−９１８０５９および、ＵＳ−Ｂ−６３３１５５２を包含するその対応物に、またはＷＯ−Ａ−９９／６００１５またはＷＯ−Ａ−００／６９８３１に記載されたとおりの一連の効力ある活性医薬成分のための鍵となる基礎単位または前駆体である。これらの文書に記載された活性成分は、白血球の接着および遊走の阻害剤および／またはインテグリン接着受容体ＶＬＡ−４のアンタゴニストであり、そして例えば、炎症性障害、例えば慢性関節リウマチの、アレルギー性障害の、または喘息もしくはアテローム性動脈硬化症の、治療および予防のために適している。２−置換２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸単位の２−位のキラル炭素原子での立体化学的均一形で存在する活性医薬成分を製造するためには、立体化学的に均一な基礎単位を、出発物質（このものは、最初に立体化学的に均一な出発物質から複雑な方法で合成されなくてはならないであろう）として使用するか、または立体異性化合物の混合物を面倒な方法で、例えばクロマトグラフィーによって、分離しなくてはならない。特に工業規模でのこの型の活性医薬成分の製造のためには、そのため、十分なエナンチオマー純度（光学純度）の式Ｉの化合物のエナンチマー形への簡単で原価効率のよい経路が必要とされている。例えばラセミ体の２−置換２−アミノ酢酸誘導体からヒダントイン環の形成によるかまたはラセミ体の２−置換２−ハロ酢酸誘導体を用いるヒダントインのアルキル化によって、簡単に得ることができる式Ｉのラセミ化合物の光学分割またはエナンチオマー分離は、これまでのところ知られていない。 Chiral acid derivatives of the formula I having a 2- (2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl) residue and further substituent R 2 in the 2-position of the acetic acid unit, for example, EP-A-918059 and A key basis for a series of potent active pharmaceutical ingredients as described in US Pat. No. 6,331,552 or their counterparts, including WO-A-99 / 60015 or WO-A-00 / 69831 Unit or precursor. The active ingredients described in these documents are inhibitors of leukocyte adhesion and migration and / or antagonists of the integrin adhesion receptor VLA-4 and, for example, allergic disorders of inflammatory disorders such as rheumatoid arthritis Suitable for the treatment and prevention of or of asthma or atherosclerosis. To prepare an active pharmaceutical ingredient that exists in a stereochemically homogeneous form at the 2-position chiral carbon atom of a 2-substituted 2- (2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) acetic acid unit, Use chemically homogeneous building blocks as starting materials (which would first have to be synthesized in a complex manner from stereochemically homogeneous starting materials) or stereoisomeric compounds Must be separated in a cumbersome manner, for example by chromatography. Particularly for the production of this type of active pharmaceutical ingredient on an industrial scale, there is therefore a need for a simple and cost-effective route to the enantiomer form of a compound of formula I of sufficient enantiomeric purity (optical purity). Yes. Racemic compounds of formula I which can be easily obtained, for example, by formation of a hydantoin ring from a racemic 2-substituted 2-aminoacetic acid derivative or by alkylation of hydantoin with a racemic 2-substituted 2-haloacetic acid derivative The optical resolution or enantiomeric separation of is not known so far.
驚くべきことに、Ｒ3が水素以外の意味を有する化合物の立体選択的加水分解による式Ｉの化合物の酵素的光学分割は、多くの酵素を用いても有効には成功しないけれども、それにもかかわらず式Ｉのエナンチオマー化合物の混合物から純粋な形で個々のエナンチオマー形を提供する特定の酵素群があることが見出された。不適当であることがわかった酵素の中には、例えばリパーゼ、実際には微生物由来のリパーゼおよびカンジダ属の種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃ．）またはシュードモナス属の種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｅｃ．）からのリパーゼのみならずまたウシまたはブタ膵臓からのリパーゼもある。全くそのとおりに、ズブチリシンまたはプロナーゼのようなプロテアーゼおよびペプチダーゼは、式Ｉの化合物の酵素的光学分割のために不適当であることがわかった。驚くべきことに、十分な変換および良好な立体選択性は、哺乳類肝臓エステラーゼまたは哺乳類肝
臓アセトン粉末のようなエステラーゼを使用してのみ観察され、この哺乳類肝臓エステラーゼまたは哺乳類肝臓アセトン粉末は、式Ｉの化合物のエナンチオマー混合物を簡単にそして有効にその光学的に純粋なエナンチオマー形に分離することを可能にする。
Surprisingly, the enzymatic optical resolution of compounds of formula I by stereoselective hydrolysis of compounds in which R 3 has a meaning other than hydrogen is nevertheless not successful with many enzymes, but nevertheless. It has been found that there is a specific group of enzymes that provide the individual enantiomeric forms in pure form from a mixture of enantiomeric compounds of formula I. Among the enzymes found to be unsuitable are, for example, lipases, indeed lipases from microorganisms and lipases from Candida spec. Or Pseudomonas species. There are also lipases from bovine or porcine pancreas. Quite exactly, proteases and peptidases such as subtilisin or pronase have been found to be unsuitable for enzymatic optical resolution of compounds of formula I. Surprisingly, sufficient conversion and good stereoselectivity are only observed using esterases such as mammalian liver esterase or mammalian liver acetone powder, which is expressed by the formula I It makes it possible to easily and effectively separate enantiomeric mixtures of compounds into their optically pure enantiomeric forms.
そのため本発明は、Ｒ3が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物のエナンチマー形の混合物をエステラーゼの助けによる酵素的加水分解に供すことおよび変換化合物と未変換化合物とを相互に分離することを含む、実質的にエナンチオマー的に純粋な形の式Ｉ
２個のＲ1残基は、同一であって、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニルまたは（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル（ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから成る群から選択される１、２または３個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる）であるか、または２個のＲ1残基は、一緒になって、テトラメチレン−(ＣＨ2)4−またはペンタメチレン−(ＣＨ2)5−であり；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、アセチルアミノ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、メチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣＯＯ Ｒ4から成る群から選択される１、２または３個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる）であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ニトロ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣＯＯＲ5から成る群から選択される１、２または３個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる）であり；
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−である］
の化合物またはその塩の製造方法を提供する。本発明の方法を実施した後に式Ｉの化合物が実質的にエナンチオマー的に純粋な形で存在する立体中心は、式Ｉ中に星印＊によって示される。
The present invention therefore provides for the enantiomeric mixture of compounds of the formula I in which R 3 has a meaning other than hydrogen to be subjected to enzymatic hydrolysis with the aid of esterases and to separate converted and unconverted compounds from each other. A substantially enantiomerically pure form of formula I
The two R 1 residues are identical and are hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl or (C 3 -C 4 ) -cycloalkyl wherein alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl are 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and methoxy Or the two R 1 residues taken together are tetramethylene- (CH 2 ) 4 — or pentamethylene- (CH 2 ) 5 —;
R 2 is fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, hydroxyl, methoxy, acetylamino, tert-butyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, methylmercapto, tert-butylmercapto, (C 1 -C 10 ) -alkyl. , aryl, aryl - (C 1 -C 10) - alkyl -, heteroaryl, heteroaryl - (C 1 -C 10) - alkyl -, (C 2 -C 10) - alkenyl, (C 2 -C 10) - alkynyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl or (C 3 -C 7) - cycloalkyl - (C 1 -C 10) - alkyl - (wherein alkyl, aryl, heteroaryl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl Alkyl is fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, nitro, cyano, acetylamino 9-fluorenylmethyloxycarbonyl amino, tert- butyloxycarbonylamino, 1 selected benzyloxycarbonylamino, mercapto, methylmercapto, tert- butyl mercapto, hydroxyl, methoxy, from the group consisting of ethoxy and COO R 4, 2 or 3 identical or different substituents can be substituted);
R 3 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) -alkyl, aryl- (C 1 -C 10 ) -alkyl-, (C 2 -C 10 ) -alkenyl, (C 3 -C 10 ) -alkynyl, ( C 3 -C 7) - cycloalkyl or (C 3 -C 7) - cycloalkyl - (C 1 -C 10) - alkyl - (wherein alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, fluorine, chlorine, 1, 2 or 3 selected from the group consisting of bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, cyano, nitro, acetylamino, tert-butyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hydroxyl, methoxy, ethoxy and COOR 5 The same or different substituents can be substituted);
R 4 and R 5 can be the same or different and can be hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl or aryl- (C 1 -C 10). ) -Alkyl-]
And a method for producing the salt thereof. The stereocenter in which the compound of formula I is present in substantially enantiomerically pure form after carrying out the process of the invention is indicated by an asterisk * in formula I.
式Ｉの化合物中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖または分枝鎖であることができる。これはまた、それらが置換されているかまたは他の残基の置換基として出てくるときにも適用される。アルキル残基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２,３,５−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチルがある。好ましいアルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。本発明の一態様においては、式Ｉの化合物中のアルキル残基または一般に残基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、キラル中心を有しておらず、その結果この態様においては残基Ｒ2が結合しているキラル炭素原子が式Ｉの化合物における唯一のキラル中心である。置換されたアルキル残基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、６−ヒドロキシヘキシル、ブロモメチル、３−ブロモプロピル、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、メチルメルカプトメチル、２−メチルメルカプトエチル、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトメチル、２−アセチルアミノエチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ヒドロキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシカルボニルエチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルがある。 The alkyl, alkenyl and alkynyl residues in the compounds of formula I can be straight or branched. This also applies when they are substituted or appear as substituents on other residues. Examples of alkyl residues include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, There are isohexyl, 3-methylpentyl, neopentyl, neohexyl, 2,3,5-trimethylhexyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl. Preferred alkyl residues are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl. In one aspect of the invention, the alkyl residues in compounds of formula I or generally the residues R 1 , R 2 and R 3 do not have a chiral center, so that in this embodiment the residue R 2 The chiral carbon atom to which is attached is the only chiral center in compounds of formula I. Examples of substituted alkyl residues include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 6-hydroxyhexyl, bromomethyl, 3-bromopropyl, chloromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, methyl mercaptomethyl, 2-methylmercaptoethyl, tert-butylmercaptomethyl, 2-acetylamino There are ethyl, 3-benzyloxycarbonylaminopropyl, 3-tert-butoxycarbonylaminopropyl, hydroxycarbonylmethyl, 2-hydroxycarbonylethyl, 2-tert-butoxycarbonylethyl.
アルケニルおよびアルキニル残基は、好ましくは、いずれかの位置に在ることができる二重結合または三重結合を含有する。アルケニルおよびアルキニル残基の例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−デセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルである。 Alkenyl and alkynyl residues preferably contain double or triple bonds that can be in either position. Examples of alkenyl and alkynyl residues are vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl 2-butenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl, 2-decenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl), 2-butynyl, 3-butynyl, 2-hexynyl, 4-hexynyl or 5-hexynyl It is.
シクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。好ましいシクロアルキル残基は、一方ではシクロプロピルであり、そして他方ではシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。置換されたシクロアルキル残基の例は、３,４−ジメチルシクロペンチル、４−メチルシクロヘキシル、３,３−ジメチルシクロヘキシル、４,４−ジメチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシルである。シクロアルキル−アルキル残基の例は、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチルであり、これらは、シクロアルキル部分および／またはアルキル部分において前記のように置換されていることができる。 Examples of cycloalkyl residues are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Preferred cycloalkyl residues are on the one hand cyclopropyl and on the other hand cyclopentyl and cyclohexyl. Examples of substituted cycloalkyl residues are 3,4-dimethylcyclopentyl, 4-methylcyclohexyl, 3,3-dimethylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4-tert-butylcyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl. . Examples of cycloalkyl-alkyl residues are cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 3-cyclopropylpropyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 3-cyclohexylpropyl. , Cycloheptylmethyl, which can be substituted as described above in the cycloalkyl and / or alkyl moieties.
アリール残基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリルまたはフルオレニルがある。好ましいアリール基は、フェニルである。アリールアルキル残基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、９−フルオレニルメチルがあり、これらは、アリール部分および／またはアルキル部分において前記のように置換されていることができる。 Examples of aryl residues are phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl or fluorenyl. A preferred aryl group is phenyl. Examples of arylalkyl residues include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 2-, 3- and 4-biphenylylmethyl, (1-naphthyl) methyl, There are (2-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 9-fluorenylmethyl, which are substituted as described above in the aryl and / or alkyl moieties. Can be.
ヘテロアリールは、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１、２または３または４個、好ましくは１または２個、の同一であるかまたは異なる環ヘテロ原子を含有し、そしていずれかの適当な環原子を通して結合していることができる、単環式または二環式芳香環系の残基である。ヘテロアリール残基の例としては、ピロリル、フラニル、例えば２−フラニルおよび３−フラニル、チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、イミダゾリル、例えば２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、ピラゾリル、１,３−オキサゾリル、１,２−オキサゾリル、１,３−チアゾール、例えば１,３−チアゾール−２−イルおよび１,３−チアゾール−４−イル、１,２−チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、例えば２−インドリル、３−インドリルおよび５−インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニルがある。ヘテロアリールアルキル残基の例は、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチル、２−（３−インドリル）エチルであり、これらは、ヘテロアリール部分および／またはアルキル部分において前記のように置換されていることができる。 Heteroaryl preferably contains 1, 2 or 3 or 4, preferably 1 or 2, identical or different ring heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, and A residue of a monocyclic or bicyclic aromatic ring system that can be linked through any suitable ring atom. Examples of heteroaryl residues include pyrrolyl, furanyl, such as 2-furanyl and 3-furanyl, thienyl, such as 2-thienyl and 3-thienyl, imidazolyl, such as 2-imidazolyl and 4-imidazolyl, pyrazolyl, 1,3- Oxazolyl, 1,2-oxazolyl, 1,3-thiazole, such as 1,3-thiazol-2-yl and 1,3-thiazol-4-yl, 1,2-thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, such as 2-pyridyl, There are 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl such as 2-indolyl, 3-indolyl and 5-indolyl, benzothienyl, benzofuranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl. Examples of heteroarylalkyl residues are 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 3-indolylmethyl, 2- (3-indolyl) ethyl, which are heteroaryl moieties and And / or can be substituted as described above in the alkyl moiety.
置換されたアルキル残基、アルケニル残基、アルキニル残基、シクロアルキル残基、アリール残基およびヘテロアリール残基は、得られる分子が十分に安定であり、そして意図された使用のための適当な性質を有するという条件で、いずれかの位置において置換されていることができる。モノ置換されたフェニル残基においては、置換基は、２−位、３−位または４−位に在ることができる。ジ置換されたフェニルは、２,３−置換、２,４−置換、２,５−置換、２,６−置換、３,４−置換または３,５−置換されていることができる。トリ置換されたフェニル残基は、２,３,４−置換、２,３,５−置換、２,４,５−置換、２,４,６−置換、２,３,６−置換または３,４,５−置換されていることができる。モノ置換された１−ナフチル残基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位において置換されていることができ、モノ置換された２−ナフチル残基は、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位において置換されていることができる。 Substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl residues are those in which the resulting molecule is sufficiently stable and suitable for the intended use. It can be substituted at any position, provided that it has properties. In monosubstituted phenyl residues, the substituent can be in the 2-position, the 3-position or the 4-position. The disubstituted phenyl can be 2,3-substituted, 2,4-substituted, 2,5-substituted, 2,6-substituted, 3,4-substituted or 3,5-substituted. Trisubstituted phenyl residues are 2,3,4-substituted, 2,3,5-substituted, 2,4,5-substituted, 2,4,6-substituted, 2,3,6-substituted or 3 , 4,5-substituted. Monosubstituted 1-naphthyl residues can be substituted at the 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-position, and monosubstituted 2-naphthyl residues Can be substituted at the 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-position.
式Ｉの化合物の塩の例としては、１個もしくはそれ以上のヒドロキシカルボニル基を含有する化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩、あるいは未置換アンモニウムイオンまたは１、２、３もしくは４個の同一であるかもしくは異なる有機残基を伴うアンモニウムイオン、例えばメチル−、ジメチル−、トリエチル−、トリス（２−ヒドロキシエチル）−または１,１,１−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−アンモニウムイオン、を含有する塩、がある。式Ｉの化合物の塩中には、２個またはそれ以上の異なるカチオンも存在することができる。さらに別の包含される塩は、塩基性基、例えば窒素複素環、を含有する式Ｉの化合物の無機酸または有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸またはメタンスルホン酸、との酸付加塩である。酸性基と塩基性基との両方を含む式Ｉの化合物はまた、分子内塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓａｌｔ）、双性イオンまたはベタインの形で存在することもできる。 Examples of salts of compounds of formula I include alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts of compounds containing one or more hydroxycarbonyl groups, such as lithium, sodium, potassium, magnesium, or calcium salts Or an unsubstituted ammonium ion or an ammonium ion with 1, 2, 3 or 4 identical or different organic residues, for example methyl-, dimethyl-, triethyl-, tris (2-hydroxyethyl)-or 1 1,1-tris (hydroxymethyl) methyl-ammonium ions. There may also be two or more different cations in the salt of the compound of formula I. Yet another included salt is an inorganic or organic carboxylic acid or sulfonic acid of a compound of formula I containing a basic group such as a nitrogen heterocycle, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid or methanesulfone. Acid addition salt with acid. Compounds of formula I that contain both acidic and basic groups can also be present in the form of internal salts, zwitterions or betaines.
２個のＲ1残基が一緒になってテトラメチレンまたはペンタメチレンであるときは、式ＩａまたはＩｂのスピロ化合物がある。
Ｒ1残基が一緒になってポリメチレン鎖ではないとき、同一である２個のＲ1残基は、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチル、より好ましくは水素、メチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくはメチルまたはトリフルオロメチル、特にメチル、である。 When R 1 residues together are not a polymethylene chain, two identical R 1 residues are preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl, more preferably hydrogen, methyl or trifluoro Methyl, most preferably methyl or trifluoromethyl, especially methyl.
Ｒ2は、好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジルのようなフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、前記のように置換されていることができる）である。Ｒ2は、より好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、最も好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはシクロプロピル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、そしてさらに好ましくはイソブチル（(ＣＨ3)2ＣＨ−ＣＨ2−）またはシクロプロピルメチル（シクロプロピル−ＣＨ2−）である。 R 2 is preferably phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl-, such as (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenyl, benzyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or (C 3- C 6) - cycloalkyl - (C 1 -C 4) - alkyl - (wherein alkyl, cycloalkyl and phenyl are the can be substituted as). R 2 is more preferably (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl-, most preferably (C 1 -C 6 )-. Alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 2 ) -alkyl-, particularly preferably (C 1 -C 6 ) -alkyl or cyclopropyl- (C 1 -C 2 ) -alkyl- , and more preferably isobutyl ((CH 3) 2 CH- CH 2 -) - a or cyclopropylmethyl (cyclopropyl -CH 2).
酵素的光学分割に使用され、Ｒ3が水素ではない式Ｉの化合物においては、Ｒ3は、好ましくは、前記のように置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、より好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、最も好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に好ましくはメチルまたはエチル、である。酵素的光学分割を実施するとき得られる式Ｉの化合物においては、Ｒ3は、付加的に、これらの好ましい態様の各々において水素であることができる、すなわち基ＣＯＯＲ3がカルボン酸基ＣＯＯＨである式Ｉの化合物またはその塩もまた包含される。 In compounds of formula I which are used for enzymatic optical resolution and R 3 is not hydrogen, R 3 is preferably (C 1 -C 10 ) -alkyl, which can be substituted as described above. Preference is given to (C 1 -C 6 ) -alkyl, most preferably (C 1 -C 4 ) -alkyl, particularly preferably methyl or ethyl. In the compounds of formula I obtained when carrying out the enzymatic optical resolution, R 3 can additionally be hydrogen in each of these preferred embodiments, ie the group COOR 3 is a carboxylic acid group COOH. Also included are compounds of Formula I or salts thereof.
本発明の一態様においては、残基Ｒ4およびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。本発明のもう一つの態様においては、酵素的光学分割に使用され、Ｒ3が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物において、Ｒ4およびＲ5残基は、水素である。Ｒ2またはＲ3を表しているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール残基が置換されているとき、本発明のさらに別の態様において、この残基は、ＣＯＯＲ4またはＣＯＯＲ5置換基を全く有していない。所望ならば、特定の式Ｉの化合物を製造する際に、Ｒ4およびＲ5の意味を、基ＣＯＯＲ4および／またはＣＯＯＲ5の反応性が基ＣＯＯＲ3の反応性とは異なるように選択することができる。その後本発明の光学分割を実施した後に、基ＣＯＯＲ4および／またはＣＯＯＲ5を変更することができる。 In one aspect of the invention, the residues R 4 and R 5 are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl. In another embodiment of the invention, in the compound of formula I used for enzymatic optical resolution and where R 3 has a meaning other than hydrogen, the R 4 and R 5 residues are hydrogen. When an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl residue representing R 2 or R 3 is substituted, in yet another embodiment of the invention, this residue is COOR 4 or COOR 5 It has no substituents. If desired, in preparing certain compounds of formula I, the meaning of R 4 and R 5 is selected such that the reactivity of the groups COOR 4 and / or COOR 5 is different from the reactivity of the group COOR 3. be able to. The group COOR 4 and / or COOR 5 can then be changed after performing the optical resolution of the present invention.
好ましい態様においては、本発明は、Ｒ3が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物のエナンチマー形の混合物をエステラーゼの助けによる酵素的加水分解に供すことおよび変換化合物と未変換化合物とを相互に分離することを含む、実質的にエナンチオマー的に純粋な形の式Ｉ
［式中、
２個のＲ1残基は、同一であって、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または２個のＲ1残基は、一緒になって、テトラメチレン−(ＣＨ2)4−またはペンタメチレン−(ＣＨ2)5−であり、そして好ましくは２個のＲ1残基は、ともにメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−であり、そして好ましくはイソブチルまたはシクロプロピルメチルであり、；
Ｒ3は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして好ましくは水素、メチルまたはエチルである］
の化合物またはその塩の製造方法に関する。
In a preferred embodiment, the present invention provides a mixture of enantiomeric forms of a compound of formula I wherein R 3 has a meaning other than hydrogen, and is subjected to enzymatic hydrolysis with the aid of an esterase and the converted and unconverted compounds are converted to each other. In a substantially enantiomerically pure form of formula I, comprising separating
[Where:
The two R 1 residues are identical and are hydrogen, methyl or trifluoromethyl,
Or the two R 1 residues taken together are tetramethylene- (CH 2 ) 4 — or pentamethylene- (CH 2 ) 5 —, and preferably the two R 1 residues are both together Methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 2 ) -alkyl-, and is preferably isobutyl or cyclopropylmethyl;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl and is preferably hydrogen, methyl or ethyl]
The present invention relates to a method for producing the compound or a salt thereof.
下記の化合物は、例えば相当するメチルまたはエチルエステルの形でエナンチオマーの混合物として酵素的光学分割に使用することができ、そして実質的にエナンチオマー的に純粋な形の特定の酸形または相当する未反応エステル形で得ることができる式Ｉの化合物の例である：
（Ｒ）−２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｓ）−２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｒ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｓ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｒ）−２−［４,４−ビス（トリフルオロメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチルペンタン酸
（Ｓ）−２−［４,４−ビス（トリフルオロメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチルペンタン酸
（Ｒ）−２−（４,４−テトラメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｓ）−２−（４,４−テトラメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｒ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸
（Ｒ）−２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｒ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｒ）−２−［４,４−ビス（トリフルオロメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｓ）−２−［４,４−ビス（トリフルオロメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｒ）−２−（４,４−テトラメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（４,４−テトラメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｒ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸
（Ｒ）−２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
（Ｒ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
（Ｒ）−２−［４,４−ビス（トリフルオロメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−［４,４−ビス（トリフルオロメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−３−フェニルプロピオン酸
（Ｒ）−２−（４,４−テトラメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（４,４−テトラメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
（Ｒ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フェニルプロピオン酸
The following compounds can be used for enzymatic optical resolution, for example as a mixture of enantiomers in the form of the corresponding methyl or ethyl ester, and the specific acid form or the corresponding unreacted form in substantially enantiomerically pure form Examples of compounds of formula I that can be obtained in ester form are:
(R) -2- (2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid (S) -2- (2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methyl Pentanoic acid (R) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid (S) -2- (4,4-dimethyl-2,5 -Dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid (R) -2- [4,4-bis (trifluoromethyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl] -4- Methylpentanoic acid (S) -2- [4,4-bis (trifluoromethyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl] -4-methylpentanoic acid (R) -2- (4,4 -Tetramethylene-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid (S) -2- (4,4-tetramethylene-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid (R) -2- (4,4-pentamethylene-2,5 -Dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid (S) -2- (4,4-pentamethylene-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid ( R) -2- (2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclopropylpropionic acid (S) -2- (2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclo Propylpropionic acid (R) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclopropylpropionic acid (S) -2- (4,4-dimethyl-2) , 5-Dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclopro Lupropionic acid (R) -2- [4,4-bis (trifluoromethyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl] -3-cyclopropylpropionic acid (S) -2- [4, 4-Bis (trifluoromethyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl] -3-cyclopropylpropionic acid (R) -2- (4,4-tetramethylene-2,5-dioxoimidazo Lysine-1-yl) -3-cyclopropylpropionic acid (S) -2- (4,4-tetramethylene-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclopropylpropionic acid (R) -2- (4,4-pentamethylene-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclopropylpropionic acid (S) -2- (4,4-pentamethylene-2,5-di Oxoimidazolidin-1-yl -3-Cyclopropylpropionic acid (R) -2- (2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-phenylpropionic acid (S) -2- (2,5-dioxoimidazolidine-1 -Yl) -3-phenylpropionic acid (R) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-phenylpropionic acid (S) -2- (4, 4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-phenylpropionic acid (R) -2- [4,4-bis (trifluoromethyl) -2,5-dioxoimidazolidine- 1-yl] -3-phenylpropionic acid (S) -2- [4,4-bis (trifluoromethyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl] -3-phenylpropionic acid (R) -2- (4,4-tetramethylene-2,5 Dioxoimidazolidin-1-yl) -3-phenylpropionic acid (S) -2- (4,4-tetramethylene-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-phenylpropionic acid (R ) -2- (4,4-pentamethylene-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-phenylpropionic acid (S) -2- (4,4-pentamethylene-2,5-di Oxoimidazolidin-1-yl) -3-phenylpropionic acid
本発明の光学分割を実施することによって得られる式Ｉの化合物のエナンチマー形、すなわちＲ形およびＳ形は、式ＩｃおよびＩｄ
とができる。
The enantiomeric forms of the compounds of formula I obtained by carrying out the optical resolution of the invention, ie the R and S forms, are represented by the formulas Ic and Id
本発明の方法のためのラセミ体出発化合物、すなわちＲ3が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物、の製造は、例えば、ＥＰ−Ａ−９１８０５９および、ＵＳ−Ｂ−６３３１５５２を包含するその対応物、またはＸ．Ｘｉａｏ外、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、６９６８およびその中に列挙された文献中の方法に従ってラセミ体の２−置換ハロ酢酸誘導体またはアミノ酸誘導体またはジペプチドから出発して行うことができる。しかしながら、ラセミ混合物の他に、全くの非−ラセミ混合物、すなわち１：１以外の比率で２種のエナンチオマー形を含有する混合物も本発明の方法に使用することができる。本発明の文脈においては、この種の出発混合物も常に、例えばラセミ混合物の酵素的分割が論議される場合さらに包含される。 The preparation of racemic starting compounds for the process according to the invention, ie compounds of the formula I in which R 3 has a meaning other than hydrogen, includes, for example, EP-A-918059 and its counterparts including US-B-6331552 Or X. Xiao et al. Org. Chem. It can be carried out starting from racemic 2-substituted haloacetic acid derivatives or amino acid derivatives or dipeptides according to the methods in 1997, 62, 6968 and the literature listed therein. However, in addition to racemic mixtures, completely non-racemic mixtures, i.e. mixtures containing the two enantiomeric forms in a ratio other than 1: 1 can also be used in the process of the invention. In the context of the present invention, this type of starting mixture is always further included, for example when the enzymatic resolution of a racemic mixture is discussed.
立体選択的加水分解による酵素的光学分割のための本発明の方法は、酵素反応の当業者
にはよく知られた通例法によって実施することができる。均一系または不均一系を使用することができる。有用な溶媒または希釈剤としては、水、有機溶媒、２種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物、または水と１種もしくはそれ以上の有機溶媒との混合物がある。しかしながら、反応の性質のゆえに、カルボン酸を得るためのエステルの所望の加水分解のために必要とされるものと少なくとも同量の水が、いずれかの有機溶媒に加えて反応混合物中に存在しなくてはならない。適当な有機溶媒の例としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのような（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノール、エーテル、例えばジイソプロピルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなジアルキルエーテル、エチレングリコールエーテルおよび１,２−ジメトキシエタンのようなジエチレングリコールエーテルまたはテトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル、ケトン、例えばアセトンまたはブタノンのような（Ｃ3−Ｃ6）−アルカノン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、あるいはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはトルエンのような飽和または芳香族炭化水素がある。本発明の光学分割は、有利には水、または水と１種もしくはそれ以上の有機溶媒との混合物、中で、より有利には水と１または２種の有機補助溶媒との混合物中で、実施される。水と有機溶媒との混合物中の有機溶媒の含量は、好ましくは約５ないし約８０容量％、特に約５ないし約３０容量％、例えば約１０ないし約２０容量％（使用する溶媒の体積から決定される容量パーセント）、である。溶媒または溶媒混合物の量は、一般に、反応混合物が約１ないし約５０重量％の式Ｉの出発化合物、好ましくは約５ないし約２０重量％、を含むように選択される。
The method of the present invention for enzymatic optical resolution by stereoselective hydrolysis can be carried out by conventional methods well known to those skilled in the art of enzymatic reactions. Homogeneous or heterogeneous systems can be used. Useful solvents or diluents include water, organic solvents, mixtures of two or more organic solvents, or a mixture of water and one or more organic solvents. However, due to the nature of the reaction, at least as much water as is required for the desired hydrolysis of the ester to obtain the carboxylic acid is present in the reaction mixture in addition to any organic solvent. Must-have. Examples of suitable organic solvents include alcohols such as (C 1 -C 4 ) -alkanols such as methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol, ethers such as dialkyl ethers such as diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether. Diethylene glycol ethers such as ethylene glycol ether and 1,2-dimethoxyethane or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as (C 3 -C 6 ) -alkanones such as acetone or butanone, dimethylformamide or N- There are amides such as methyl pyrrolidone or saturated or aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane or toluene. The optical resolution of the present invention is preferably carried out in water or a mixture of water and one or more organic solvents, more preferably in a mixture of water and one or two organic cosolvents, To be implemented. The content of the organic solvent in the mixture of water and organic solvent is preferably about 5 to about 80% by volume, especially about 5 to about 30% by volume, for example about 10 to about 20% by volume (determined from the volume of solvent used). Capacity percent). The amount of solvent or solvent mixture is generally selected such that the reaction mixture contains from about 1 to about 50% by weight of the starting compound of formula I, preferably from about 5 to about 20% by weight.
使用する酵素および使用する式Ｉの化合物に依って、本発明の方法を特定のｐＨ範囲で、例えば約５ないし約９の範囲、特に約６ないし約８の範囲、のｐＨで、例えばｐＨ約７で、実施することが有利であることができる。このｐＨ範囲を保持するために、適当な緩衝剤を反応媒質に加えることができるか、または他の処置を講ずることができる。有用な緩衝剤の例としては、リン酸緩衝液またはトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝剤［＝１,１,１−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］緩衝剤がある。緩衝剤は、例えばほぼ０.０１モルないしほぼ１モル水溶液とし使用することができて、この水溶液は、場合により有機溶媒の添加後に、反応媒質として役立つこともできる。 Depending on the enzyme used and the compound of formula I used, the process according to the invention can be carried out in a particular pH range, for example in the range of about 5 to about 9, especially in the range of about 6 to about 8, for example about pH 7, it can be advantageous to implement. Appropriate buffers can be added to the reaction medium or other measures can be taken to maintain this pH range. Examples of useful buffering agents are phosphate buffer or Tris buffer [= 1,1,1-tris (hydroxymethyl) methylamine] buffer. The buffer can be used, for example, as an approximately 0.01 to approximately 1 molar aqueous solution, which can also serve as the reaction medium, optionally after addition of an organic solvent.
本発明の方法は、好ましくは温度約１０℃ないし約８０℃、好ましくは約１５℃ないし約６０℃、例えば約１５℃ないし約４０℃、で反応混合物を撹拌しながら実施される。 The process of the present invention is preferably carried out with stirring the reaction mixture at a temperature of about 10 ° C. to about 80 ° C., preferably about 15 ° C. to about 60 ° C., for example about 15 ° C. to about 40 ° C.
式Ｉの化合物の光学分割のために有用な酵素としては、特にエステラーゼがあり、そして式Ｉの化合物中の反応基がカルボン酸エステル基であるので、特にカルボン酸エステラーゼまたはカルボキシルエステラーゼであるが、しかしながらここで上記のとおり、リパーゼは、あまり適当でない。好ましいエステラーゼは、哺乳類肝臓からのもの、例えばブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．またはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）［これはまた、キラザイム（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｅ−１およびキラザイム（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｅ−２（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）のようなイソ酵素画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）の形で使用することもできる］、またはウサギ肝臓エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）である。酵素はまた、混合物の形でまたは通例の哺乳類肝臓アセトン粉末、例えばウマ、仔ウシ、ラットまたはウサギからの肝臓アセトン粉末（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、の形で使用することもできる。酵素は、遊離形、例えば市販の固体、溶液または懸濁液として、または固定化形（Ｗ．Ｈａｒｔｍｅｉｅｒ、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ、１９８８参照）で使用することができる。酵素量は、使用する酵素の型および活性、使用する式Ｉの化合物、反応条件、所望の変換度および所望の反応時間に依存し、そして自由に選択することができるか、または所望ならば簡単な予備実験によって容易に決定することができる。適当なパラメーターの選択によって、例えば約１日という反応時間を設定することができる。 Enzymes useful for the optical resolution of compounds of formula I are in particular esterases, and since the reactive group in compounds of formula I is a carboxylic acid ester group, in particular carboxylic acid esterases or carboxyl esterases, However, as mentioned above, lipase is not very suitable here. Preferred esterases are those from the mammalian liver, such as porcine liver esterase (PLE; Sigma Chemical Co. or Roche Diagnostics) [also Chirazyme E-1 and Chirazyme E-2 (Roche Diagnostics). Can be used in the form of an isoenzyme fraction], or rabbit liver esterase (Sigma Chemical Co.). The enzyme can also be used in the form of a mixture or in the form of a conventional mammalian liver acetone powder, for example liver acetone powder from horses, calves, rats or rabbits (Sigma Chemical Co.). The enzyme can be used in free form, for example as a commercial solid, solution or suspension, or in immobilized form (see W. Hartmeier, Immobilized Biocatalysts, Springer Verlag Berlin, 1988). The amount of enzyme depends on the type and activity of the enzyme used, the compound of formula I used, the reaction conditions, the desired degree of conversion and the desired reaction time, and can be chosen freely or simply if desired Can be easily determined by simple preliminary experiments. By selecting appropriate parameters, a reaction time of, for example, about 1 day can be set.
反応が所望の程度まで進行したとき、未変換エステル、すなわちＲ3が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物の残留部分、および形成された酸、すなわちＲ3が水素である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉの化合物の２つのエナンチオマー形は、相互に分離される。このためには、反応混合物を標準法によって、例えば抽出またはクロマトグラフィー法によって、処理することができる。例えば、未反応エステルは、反応溶液を水と、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはジクロロメタンのような水と非混和性の有機溶媒との間に分配させ、そして有機相を乾燥させ、濃縮することによって単離することができる。得られる酸は、その後、得られた水性相を酸性化して、例えば酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、そして有機相を乾燥させ、濃縮することによって単離することができる。適宜、得られた生成物を通例法によってさらに精製することができる。必要ならば、反応混合物を、この処理前に部分濃縮することができ、そして／または特定のｐＨ、例えばエステルの抽出のための塩基性範囲のｐＨ、を設定することができる。生成物はまた、塩の形で単離することもできる。酵素の回収は、凍結乾燥によって行うことができる。酵素の除去および後のバッチでのその再使用は、固定化によってより容易にすることができる。 When the reaction has proceeded to the desired degree, the unconverted ester, ie the residual part of the compound of formula I where R 3 has a meaning other than hydrogen, and the acid formed, ie the compound of formula I, wherein R 3 is hydrogen, That is, the two enantiomeric forms of the compound of formula I are separated from each other. For this, the reaction mixture can be processed by standard methods, for example by extraction or chromatographic methods. For example, unreacted ester can be obtained by partitioning the reaction solution between water and water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, tert-butyl methyl ether or dichloromethane, and drying and concentrating the organic phase. Can be isolated. The resulting acid can then be isolated by acidifying the resulting aqueous phase and extracting with, for example, ethyl acetate or dichloromethane, and drying and concentrating the organic phase. If appropriate, the product obtained can be further purified by customary methods. If necessary, the reaction mixture can be partially concentrated prior to this treatment and / or a specific pH can be set, for example, a pH in the basic range for ester extraction. The product can also be isolated in the form of a salt. Enzyme recovery can be performed by lyophilization. Removal of the enzyme and its reuse in later batches can be made easier by immobilization.
反応を適当に実施することによって、エナンチオマー的に純粋な（光学的に純粋な）形または実質的にエナンチオマー的に純粋な（実質的に光学的に純粋な）形の式Ｉの化合物の２つのエナンチオマー形の少なくとも１つを得ることが、常に可能である。所望のエナンチオマー的に純粋な形が式Ｉ中のＲ3が水素であるカルボン酸として生じるとき、酵素によるエステル開裂は、便宜上、ラセミ形で使用するエステルの５０％未満または最大で５０％が変換されたとき終了させられる。所望のエナンチオマー的に純粋な形が式Ｉ中のＲ3が水素以外の意味を有するエステルとして生じるとき、酵素によるエステル開裂は、便宜上、ラセミ形で使用するエステルの少なくとも５０％または５０％より多くが変換されるまで終了させられない。酵素反応の変換の決定は、例えば２種の反応生成物、一方の配置で生じる酸および反対の配置で生じるエステル、の光学純度の決定と同時に、光学活性固定相を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。得られる生成物のエナンチオマー純度（光学純度）は、例えば、通例のｅｅ値（鏡像異性体過剰率）によって示すことができ、このｅｅ値は、両方のエナンチオマーの量の合計に対する両方のエナンチオマーの量の差の比率である。本発明の方法によって少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％、の鏡像異性体過剰率ｅｅを有する実質的にエナンチオマー的に純粋な形（実質的に光学的に純粋な形）の式Ｉの化合物の少なくとも１つのエナンチオマー形を製造することが好ましい。少なくとも約９８％の鏡像異性体過剰率ｅｅを有する生成物は、エナンチオマー的に純粋（光学的に純粋）であると考えられる。 By appropriately carrying out the reaction, two enantiomerically pure (optically pure) or substantially enantiomerically pure (substantially optically pure) forms of two compounds of formula I It is always possible to obtain at least one of the enantiomeric forms. When the desired enantiomerically pure form occurs as a carboxylic acid where R 3 in formula I is hydrogen, enzymatic ester cleavage is less than 50% or up to 50% of the ester used in racemic form for convenience. When finished. When the desired enantiomerically pure form occurs as an ester where R 3 in Formula I has a meaning other than hydrogen, the enzymatic ester cleavage is expediently at least 50% or more than 50% of the ester used in racemic form. Cannot be terminated until is converted. The determination of the conversion of the enzymatic reaction is, for example, high-performance liquid chromatography using an optically active stationary phase simultaneously with the determination of the optical purity of two reaction products, an acid generated in one configuration and an ester generated in the opposite configuration ( HPLC). The enantiomeric purity (optical purity) of the resulting product can be shown, for example, by the usual ee value (enantiomeric excess), which is the amount of both enantiomers relative to the sum of the amounts of both enantiomers. Is the difference ratio. A substantially enantiomerically pure form (substantially optically) having an enantiomeric excess ee of at least about 90%, more preferably at least about 95%, most preferably at least about 98% by the method of the present invention. It is preferred to prepare at least one enantiomeric form of the compound of formula I in (pure form). A product having an enantiomeric excess ee of at least about 98% is considered enantiomerically pure (optically pure).
本発明の方法からの得られる酸または望ましくない配置を有する残留エステルは、所望ならば公知方法によって再エステル化して、ラセミ化することができ、そしてその後酵素的光学分割に再使用することができて、その結果所望のエナンチオマーの収率を、５０％を超えるまで増大させることができる。例えば、非ラセミ体の酸は、塩基性条件下でのエステルへの変換によって、例えば式Ｒ3ＯＮａのナトリウムアルコキシドの存在において式Ｒ3ＯＨのアルコールとともに温めることによって、ラセミ混合物に変換し、そして光学分割に再使用することができる。 The resulting acid from the process of the present invention or the residual ester having an undesired configuration can be re-esterified and racemized by known methods, if desired, and then reused for enzymatic optical resolution. As a result, the yield of the desired enantiomer can be increased to over 50%. For example, a non-racemic acid is converted to a racemic mixture by conversion to an ester under basic conditions, for example by warming with an alcohol of formula R 3 OH in the presence of a sodium alkoxide of formula R 3 ONa, and Can be reused for optical resolution.
本発明の光学分割からの所望のエナンチオマーがカルボン酸として生じるが、活性成分の合成における次の工程のためにエステルが必要とされているときは、この酸をラセミ化または反転なしに公知のエステル化法によってエステルに変換することができる（例えばＥ．Ｈａｓｌａｍ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８０、３６、２４０９参照）。したが
って、本発明の光学分割からの所望のエナンチオマーがエステルとして生じるが、活性成分の合成における次の工程のためにカルボン酸または他のカルボン酸誘導体が必要とされているときは、このエステルをラセミ化または反転なしに公知方法によってカルボン酸またはカルボン酸誘導体に変換することができる（例えばＣ．Ｊ．Ｓａｌｏｍｏｎ外、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３、４９、３６９１参照）。
When the desired enantiomer from the optical resolution of the present invention occurs as a carboxylic acid but an ester is required for the next step in the synthesis of the active ingredient, this acid is converted to a known ester without racemization or inversion. Can be converted to esters by chemical conversion (see, for example, E. Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409). Thus, if the desired enantiomer from the optical resolution of the present invention occurs as an ester, but the carboxylic acid or other carboxylic acid derivative is required for the next step in the synthesis of the active ingredient, the ester is racemic. Can be converted to carboxylic acids or carboxylic acid derivatives by known methods without conversion or inversion (see, for example, CJ Salomon et al., Tetrahedron 1993, 49, 3691).
本発明はまた、式Ｉｅの化合物のエナンチマー形の混合物をエステラーゼの助けによる酵素的加水分解に供すことおよび変換化合物と未変換化合物とを相互に分離することを含む、式Ｉｅ
２個のＲ1残基は、同一であって、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニルまたは（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル（ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから成る群から選択される１、２または３個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる）であるか、または２個のＲ1残基は、一緒になって、テトラメチレン−(ＣＨ2)4−またはペンタメチレン−(ＣＨ2)5−であり；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、アセチルアミノ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、メチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣＯＯＲ4から成る群から選択される１、２または３個の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていることができる）であり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ニトロ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣＯＯＲ5から成る群から選択される１、２または３個の同一であるかまたは異
なる置換基によって置換されていることができる）であり；
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−である］
の化合物またはその塩の速度論的光学分割またはエナンチオマー分離法をも提供する。上記の式Ｉの化合物に関する説明はすべて、相応じて式Ｉｅの化合物およびこれらの化合物
の速度論的光学分割またはエナンチオマー分離法、例えば好ましい残基の意味、本方法を実施する方法、または相当する式Ｉｅ中のＲ3が水素である形成されたカルボン酸またはその塩から未反応の式Ｉｅの化合物を分離する方法、に適用される。
The present invention also includes subjecting a mixture of enantiomeric forms of a compound of formula Ie to enzymatic hydrolysis with the aid of esterase and separating the converted and unconverted compounds from each other.
The two R 1 residues are identical and are hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl or (C 3 -C 4 ) -cycloalkyl wherein alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl are 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and methoxy Or the two R 1 residues taken together are tetramethylene- (CH 2 ) 4 — or pentamethylene- (CH 2 ) 5 —;
R 2 is fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, hydroxyl, methoxy, acetylamino, tert-butyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, methylmercapto, tert-butylmercapto, (C 1 -C 10 ) -alkyl. , aryl, aryl - (C 1 -C 10) - alkyl -, heteroaryl, heteroaryl - (C 1 -C 10) - alkyl -, (C 2 -C 10) - alkenyl, (C 2 -C 10) - alkynyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl or (C 3 -C 7) - cycloalkyl - (C 1 -C 10) - alkyl - (wherein alkyl, aryl, heteroaryl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl Alkyl is fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, nitro, cyano, acetylamino 9-fluorenylmethyloxycarbonyl amino, tert- butyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, mercapto, methylmercapto, tert- butyl mercapto, hydroxyl, 1,2 chosen methoxy, from the group consisting of ethoxy and COOR 4 Or can be substituted by three identical or different substituents);
R 3 is (C 1 -C 10 ) -alkyl, aryl- (C 1 -C 10 ) -alkyl-, (C 2 -C 10 ) -alkenyl, (C 3 -C 10 ) -alkynyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl or (C 3 -C 7) - cycloalkyl - (C 1 -C 10) - alkyl - (wherein alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, fluorine, chlorine, bromine, 1, 2 or 3 identicals selected from the group consisting of iodine, trifluoromethyl, methyl, cyano, nitro, acetylamino, tert-butyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hydroxyl, methoxy, ethoxy and COOR 5 Or can be substituted with different substituents);
R 4 and R 5 can be the same or different and can be hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl or aryl- (C 1 -C 10). ) -Alkyl-]
Also provided are kinetic optical resolution or enantiomeric separation methods of the compounds or salts thereof. All the above descriptions relating to compounds of formula I are correspondingly equivalent to compounds of formula Ie and kinetic optical resolution or enantiomeric separation methods of these compounds, for example the meaning of the preferred residues, the method of carrying out the method, or the equivalent. Applies to a process for separating unreacted compounds of formula Ie from formed carboxylic acids or salts thereof wherein R 3 in formula Ie is hydrogen.
本発明の方法は、技術的に簡単な方法による実質的にエナンチオマー的に純粋な形の式Ｉの化合物の経済的で迅速な製造を可能にする。これらは、等モル量の光学的に純粋な出発物質または助剤、高価な反応物または溶媒、および複雑で費用のかかる工程を必要とせず、そしてこれらは、相当する活性医薬成分を合成するための全プロセスを実質的に改良する。
下記の実施例は、本発明を具体的に説明する。
The process of the present invention allows the economical and rapid preparation of the substantially enantiomerically pure form of the compound of formula I by technically simple methods. They do not require equimolar amounts of optically pure starting materials or auxiliaries, expensive reactants or solvents, and complicated and expensive steps, and these synthesize the corresponding active pharmaceutical ingredients. Substantially improves the overall process.
The following examples illustrate the present invention.
使用したリン酸塩緩衝液は、ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ（編者）、第４９版、１９６８−１９６９、クリーブランド（オハイオ）、第Ｄ−７９ページに従ってリン酸二水素カリウムおよび水酸化ナトリウムから製造したｐＨ値７.０の０.１Ｍリン酸ナトリウムカリウム緩衝液であった。 The phosphate buffer used was the CRC Handbook of Chemistry and Physics, R.C. C. 0.1M sodium potassium phosphate buffer with a pH value of 7.0 prepared from potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide according to West (editor), 49th edition, 1968-1969, Cleveland (Ohio), page D-79. It was a liquid.
使用した酵素は、下記のように省略する：
ＰＬＥ ブタ肝臓エステラーゼ（工業銘柄、懸濁液；Roche Diagnostics）
ＲＬＥ ウサギ肝臓エステラーゼ（Sigma Chemical Co.）
ＣＬＡＰ 仔ウシ肝臓アセトン粉末（Sigma Chemical Co.）
ＨＬＡＰ ウマ肝臓アセトン粉末（Sigma Chemical Co.）
ＲＬＡＰ ウサギ肝臓アセトン粉末（Sigma Chemical Co.）
The enzymes used are omitted as follows:
PLE porcine liver esterase (industrial brand, suspension; Roche Diagnostics)
RLE rabbit liver esterase (Sigma Chemical Co.)
CLAP calf liver acetone powder (Sigma Chemical Co.)
HLAP horse liver acetone powder (Sigma Chemical Co.)
RLAP rabbit liver acetone powder (Sigma Chemical Co.)
エステルおよび酸の光学純度は、下記の条件下での、キラル相を使用しＵＶ検出するＨＰＬＣによって決定した：
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラム キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ２５０×４.６（Ｄａｉｃｅｌ）；溶離剤 ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（２５：１）＋０.１％トリフルオロ酢酸；流量 １ｍｌ／分；温度 ３０℃；検出波長 ２０２.６ｎｍ。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラム キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ２５０×４.６（Ｄａｉｃｅｌ）；溶離剤 ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（２５：１）＋０.１％トリフルオロ酢酸；流量 １ｍｌ／分；温度 ３０℃；検出波長 ２０５.４ｎｍ。
The optical purity of the esters and acids was determined by HPLC with UV detection using the chiral phase under the following conditions:
HPLC (Method A): Column Chiralpak AD250 × 4.6 (Daicel); eluent n-hexane / isopropanol (25: 1) + 0.1% trifluoroacetic acid; flow rate 1 ml / min; temperature 30 ° C .; Detection wavelength 202.6 nm.
HPLC (Method B): Column Chiralpak AD250 × 4.6 (Daicel); eluent n-hexane / isopropanol (25: 1) + 0.1% trifluoroacetic acid; flow rate 1 ml / min; temperature 30 ° C .; Detection wavelength 205.4 nm.
単離した生成物および粗生成物混合物は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび／または質量スペクトル（ＭＳ）によって、および／またはＨＰＬＣ保持時間によって確認した。 The isolated product and crude product mixture was confirmed by 1 H-NMR spectrum and / or mass spectrum (MS) and / or by HPLC retention time.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸メチルを２０ないし２５℃で２ないし５ｍｇのキラザイム（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｅ−１（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と混合して、反応混合物をこの温度で２２ないし２３時間撹拌した。試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、＞９９％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、５８％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone At 20-25 ° C., 2-5 mg of Chirazyme E-1 (Roche Diagnostics) was mixed and the reaction mixture was stirred at this temperature for 22-23 hours. A sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was> 99% and the optical purity ee of the R acid formed was 58%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのエタノール中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で１日間撹拌した。試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、６８％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、９３％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of ethanol Mixing with 1 drop of PLE at 20-25 ° C., the reaction mixture was stirred at this temperature for 1 day. A sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 68%, and the optical purity ee of the R acid formed was 93%.
２００ｍｌのリン酸緩衝液および３４ｍｌのエタノール中の２.０ｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１０滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で、約３６％の変換が達成されるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空で濃縮して、１.０ｇの、光学純度６４.８％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法Ａ）を有する未変換Ｓエステルを得た。未変換Ｓエステルの分析データ：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ＝０.９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 3)2）、１.２５（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ 3）、１.４６（ｓ、６Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)2）、１.５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ(ＣＨ3)2）、１.８８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ 2ＣＨ）、２.３０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ 2ＣＨ）、４.２０（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ 2ＣＨ3）、４.７０（ｄｄ、Ｊ1＝１０Ｈｚ、Ｊ2＝４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2）、５.８ｐｐｍ（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
2.0 g of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 200 ml of phosphate buffer and 34 ml of ethanol Mixing with 10 drops of PLE at 20-25 ° C., the reaction mixture was stirred at this temperature until about 36% conversion was achieved. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate. Concentration in vacuo yielded 1.0 g of unconverted S ester having an optical purity of 64.8% ee (HPLC, Method A). Analytical data for unconverted S ester:
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz): δ = 0.95 (d, J = 7 Hz, 6H, CH (C H 3 ) 2 ), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H, OCH 2 C H 3 ), 1.46 (s, 6 H, C (CH 3 ) 2 ), 1.5 (m, 1 H, C H (CH 3 ) 2 ), 1.88 (m, 1 H, CHC H 2 CH ), 2.30 (m, 1H, CHC H 2 CH), 4.20 (m, 2H, OC H 2 CH 3 ), 4.70 (dd, J 1 = 10 Hz, J 2 = 4 Hz, 1H, N -C H -CH 2), 5.8ppm ( s, br, 1H, NH).
酢酸エチルで抽出した後に得られた水性相を、希塩酸を使用してｐＨ３まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空で濃縮して、０.６５ｇの、光学純度９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法Ａ）を有するＲ酸を得た。得られたＲ酸の分析データ：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ＝０.９−１.０（ｍ、６Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 3)2）、１.４６（ｓ、６Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)2）、１.５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ(ＣＨ3)2）、１.８８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ 2ＣＨ）、２.３０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ 2ＣＨ）、４.７５（ｄｄ、Ｊ1＝１０Ｈｚ、Ｊ2＝４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2）、６.７５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８.３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３（[Ｍ＋Ｈ]+；１００％）、１９７（［Ｍ−ＣＯＯＨ］+；２２％）。
The aqueous phase obtained after extraction with ethyl acetate was acidified to pH 3 using dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate. Concentration in vacuo gave 0.65 g of R acid having an optical purity of 94% ee (HPLC, Method A). Analytical data of the obtained R acid:
1 H-NMR (CDCl 3, 300MHz): δ = 0.9-1.0 (m, 6H, CH (C H 3) 2), 1.46 (s, 6H, C (CH 3) 2), 1.5 (m, 1H, C H (CH 3 ) 2 ), 1.88 (m, 1H, CCH H 2 CH), 2.30 (m, 1H, CCH H 2 CH), 4.75 (dd , J 1 = 10Hz, J 2 = 4Hz, 1H, N-C H -CH 2), 6.75 (s, 1H, NH), 8.3 (s, br, 1H, COOH).
MS (ESI): m / z = 243 ([M + H] < +>; 100%), 197 ([M-COOH] <+> ; 22%).
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で、約５３％の変換が達成されるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、＞９９％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone Mixing with 1 drop of PLE at 20-25 ° C., the reaction mixture was stirred at this temperature until about 53% conversion was achieved. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was> 99%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのｎ−ヘプタン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＨＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約５０％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９３％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、９４％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml n-heptane Ethyl was mixed with 3-5 mg HLAP at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After approximately 50% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 93%, and the optical purity ee of the R acid formed was 94%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＲＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約５２ないし５５％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、＞９８％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、８０％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone Mixed with 3-5 mg RLAP at 20-25 ° C. and stirred the reaction mixture at this temperature. After about 52-55% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was> 98% and the optical purity ee of the R acid formed was 80%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのシクロヘキサン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＨＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約５０％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、＞９９％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、＞９５％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of cyclohexane Mixed with 3-5 mg HLAP at 20-25 ° C. and stirred the reaction mixture at this temperature. After approximately 50% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was> 99% and the optical purity ee of the R acid formed was> 95%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのｎ−ヘプタン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約５４％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９３％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、７９％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml n-heptane Ethyl was mixed with 1 drop of PLE at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After approximately 54% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 93%, and the optical purity ee of the R acid formed was 79%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのジイソプロピルエーテル中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＨＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約５３％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９８％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、＞８６％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid ethyl ester in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml diisopropyl ether Was mixed with 3-5 mg of HLAP at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After about 53% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 98% and the optical purity ee of the R acid formed was> 86%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのシクロヘキサン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＨＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約３７％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、５５％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、９４％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclopropylpropionate in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml cyclohexane Was mixed with 3-5 mg of HLAP at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After approximately 37% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method B). The optical purity ee of the unconverted S ester was 55%, and the optical purity ee of the R acid formed was 94%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＨＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約４７％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、８３％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、＞９２％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methyl in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml tert-butyl methyl ether Ethyl pentanoate was mixed with 3-5 mg HLAP at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After about 47% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 83%, and the optical purity ee of the R acid formed was> 92%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌの１,２−ジメトキシエタン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で１日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９９％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4- in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml 1,2-dimethoxyethane Ethyl methylpentanoate was mixed with 1 drop of PLE at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature for 1 day. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 99%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＲＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で２１時間撹拌した。試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９８％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、７９％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone Mixed with 1 drop of RLE at 20-25 ° C. and stirred the reaction mixture at this temperature for 21 hours. A sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 98%, and the optical purity ee of the R acid formed was 79%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＲＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約４９％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、８９％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、９３％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methyl in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml tert-butyl methyl ether Ethyl pentanoate was mixed with 3-5 mg RLAP at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After approximately 49% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 89%, and the optical purity ee of the R acid formed was 93%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸メチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＲＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で２２ないし２３時間撹拌した。試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、＞９９％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、５４％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone Mixed with 3-5 mg RLAP at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature for 22-23 hours. A sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was> 99% and the optical purity ee of the R acid formed was 54%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのキラザイム（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｅ−１（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約４５％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、７７％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone The reaction mixture was stirred at this temperature, mixed with 3-5 mg of Chirazyme E-1 (Roche Diagnostics) at 20-25 ° C. After approximately 45% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 77%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのジメチルホルムアミド中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で１日間撹拌した。試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９７％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、７５％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml dimethylformamide Was mixed with 1 drop of PLE at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature for 1 day. A sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 97%, and the optical purity ee of the R acid formed was 75%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのキラザイム（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｅ−２（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約５０％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９５％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone The reaction mixture was stirred at this temperature, mixed with 3-5 mg of Chirazyme E-2 (Roche Diagnostics) at 20-25 ° C. After approximately 50% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 95%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,
４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸メチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で２２ないし２３時間撹拌した。試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、＞９９％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、５７.６％であった。
25 mg (RS) -2- (4,4 in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml acetone.
4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate is mixed with 1 drop of PLE at 20-25 ° C. and the reaction mixture is stirred at this temperature for 22-23 hours. did. A sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was> 99% and the optical purity ee of the R acid formed was 57.6%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのアセトン中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸メチルを２０ないし２５℃で２ないし５ｍｇのキラザイム（Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ）Ｅ−２（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）と混合して、反応混合物をこの温度で２２ないし２３時間撹拌した。試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９７.７％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、５８％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoate in 3 ml of phosphate buffer and 0.5 ml of acetone At 20-25 ° C., 2-5 mg of Chirazyme E-2 (Roche Diagnostics) was mixed and the reaction mixture was stirred at this temperature for 22-23 hours. A sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 97.7%, and the optical purity ee of the R acid formed was 58%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で３ないし５ｍｇのＣＬＡＰと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約３３％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、４６％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、９２％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methyl in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml tert-butyl methyl ether Ethyl pentanoate was mixed with 3-5 mg CLAP at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After approximately 33% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 46%, and the optical purity ee of the R acid formed was 92%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのジイソプロピルエーテル中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で１日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、９６.７％であった。 25 mg (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -4-methylpentanoic acid ethyl ester in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml diisopropyl ether Was mixed with 1 drop of PLE at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature for 1 day. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was analyzed by HPLC (Method A). The optical purity ee of the unconverted S ester was 96.7%.
３ｍｌのリン酸緩衝液および０.５ｍｌのエタノール中の２５ｍｇの（ＲＳ）−２−（４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロピオン酸エチルを２０ないし２５℃で１滴のＰＬＥと混合して、反応混合物をこの温度で撹拌した。約１９％の変換の後、試料を取って、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって分析した。未変換Ｓエステルの光学純度ｅｅは、２３％であり、形成されたＲ酸の光学純度ｅｅは、＞９９％であった。 25 mg of (RS) -2- (4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -3-cyclopropylpropionate in 3 ml phosphate buffer and 0.5 ml ethanol Was mixed with 1 drop of PLE at 20-25 ° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature. After about 19% conversion, a sample was taken and analyzed by HPLC (Method B). The optical purity ee of the unconverted S ester was 23% and the optical purity ee of the R acid formed was> 99%.
Claims (3)
２個のＲ 1 残基が同一であって、水素またはメチルであり；
Ｒ 2 が（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）−アルキルまたは（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）−シクロアルキル−（Ｃ 1 −Ｃ 2 ）−アルキル−であり；
Ｒ 3 が水素または（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）−アルキルである］
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式中、Ｒ3が水素以外の意味を有する化合物のエナンチマー形の混合物を水、または水と有機溶媒との混合物中において、哺乳類肝臓エステラーゼ、および哺乳類肝臓アセトン粉末からなる群より選択されるエステラーゼの助けによる酵素的加水分解に供し、次いで変換化合物と未変換化合物とを相互に分離することを含む、上記の製造方法。The substantially enantiomerically pure form of formula I
The two R 1 residues are identical and are hydrogen or methyl;
R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 2 ) -alkyl- ;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl ]
A mixture of enantiomers of a compound wherein R 3 has a meaning other than hydrogen in water or a mixture of water and an organic solvent, and a mammalian liver esterase, and A process as described above, comprising subjecting to enzymatic hydrolysis with the aid of an esterase selected from the group consisting of mammalian liver acetone powder and then separating the converted and unconverted compounds from each other.
２個のＲ 1 残基が同一であって、水素またはメチルであり；
Ｒ 2 が（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）−アルキルまたは（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）−シクロアルキル−（Ｃ 1 −Ｃ 2 ）−アルキル−であり；
Ｒ 3 が水素または（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）−アルキルである］
の化合物またはその塩の速度論的光学分割法であって、式Ｉｅの化合物のエナンチマー形の混合物を水、または水と有機溶媒との混合物中において、哺乳類肝臓エステラーゼ、および哺乳類肝臓アセトン粉末からなる群より選択されるエステラーゼの助けによる酵素的加水分解に供し、次いで変換化合物と未変換化合物とを相互に分離することを含む、上記の分割法。Formula Ie
The two R 1 residues are identical and are hydrogen or methyl;
R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 2 ) -alkyl- ;
R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl ]
A compound of formula Ie or a salt thereof, comprising a mixture of enantiomeric forms of the compound of formula Ie in water or a mixture of water and an organic solvent comprising mammalian liver esterase and mammalian liver acetone powder A resolution method as described above, comprising subjecting to enzymatic hydrolysis with the aid of an esterase selected from the group and then separating the converted and unconverted compounds from each other.
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