JPH06296498A - ２−ピペリジンカルボン酸アルキルの酵素による分割および得られた化合物の合成中間体としての使用 - Google Patents
２−ピペリジンカルボン酸アルキルの酵素による分割および得られた化合物の合成中間体としての使用Info
- Publication number
- JPH06296498A JPH06296498A JP6032202A JP3220294A JPH06296498A JP H06296498 A JPH06296498 A JP H06296498A JP 6032202 A JP6032202 A JP 6032202A JP 3220294 A JP3220294 A JP 3220294A JP H06296498 A JPH06296498 A JP H06296498A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- trans
- formula
- alkyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式(１)：
【化１】
[式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示される(２Ｒ−ト
ランス)−２−ピペリジンカルボン酸アルキルの製造方
法であって、トランス立体配置のラセミ体の形態にある
２−ピペリジンカルボン酸アルキルを、(２Ｓ−トラン
ス)エナンチオマーを特異的に減成する酵素と反応さ
せ、(２Ｒ−トランス)エナンチオマーの大部分を無傷の
まま残すことを特徴とする方法が提供される。 【効果】 上記の方法は、光学的に純粋な(２Ｒ−トラ
ンス)エナンチオマーを良好な収率で、かつ９８〜９９
％のエナンチオマー過剰率で得ることを可能にする。
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示される(２Ｒ−ト
ランス)−２−ピペリジンカルボン酸アルキルの製造方
法であって、トランス立体配置のラセミ体の形態にある
２−ピペリジンカルボン酸アルキルを、(２Ｓ−トラン
ス)エナンチオマーを特異的に減成する酵素と反応さ
せ、(２Ｒ−トランス)エナンチオマーの大部分を無傷の
まま残すことを特徴とする方法が提供される。 【効果】 上記の方法は、光学的に純粋な(２Ｒ−トラ
ンス)エナンチオマーを良好な収率で、かつ９８〜９９
％のエナンチオマー過剰率で得ることを可能にする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式(１)：
【化５】 [式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示される光学的に純
粋な(２Ｒ−トランス)−２−ピペリジンカルボン酸アル
キルを酵素により製造するための方法に関する。上記の
化合物は、抗血栓活性を有する化合物を合成する際の中
間体である。
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示される光学的に純
粋な(２Ｒ−トランス)−２−ピペリジンカルボン酸アル
キルを酵素により製造するための方法に関する。上記の
化合物は、抗血栓活性を有する化合物を合成する際の中
間体である。
【０００２】
【従来の技術】４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
エチルはそのラセミ体の形態が欧州特許 0,008,746に記
載されており、(２Ｒ−トランス)形態の製造は対応する
酸(４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸)から酒石酸
を用いる優先結晶化によって行われている。
エチルはそのラセミ体の形態が欧州特許 0,008,746に記
載されており、(２Ｒ−トランス)形態の製造は対応する
酸(４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸)から酒石酸
を用いる優先結晶化によって行われている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の方法は、(２
Ｓ−トランス)エナンチオマーを優先的に加水分解する
ことができ、(２Ｒ−トランス)エナンチオマーを無傷の
まま残すことができる酵素を用いることによって、これ
らエナンチオマーを分離する方法を提供するものであ
る。
Ｓ−トランス)エナンチオマーを優先的に加水分解する
ことができ、(２Ｒ−トランス)エナンチオマーを無傷の
まま残すことができる酵素を用いることによって、これ
らエナンチオマーを分離する方法を提供するものであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は上記式
(１)で示される(２Ｒ−トランス)−２−ピペリジンカル
ボン酸アルキルの製造方法であって、トランス立体配置
のラセミ体の形態にある２−ピペリジンカルボン酸アル
キルを、(２Ｓ−トランス)エナンチオマーを特異的に減
成する酵素と反応させ、(２Ｒ−トランス)エナンチオマ
ーの大部分を無傷のまま残すことを特徴とする方法を提
供するものである。
(１)で示される(２Ｒ−トランス)−２−ピペリジンカル
ボン酸アルキルの製造方法であって、トランス立体配置
のラセミ体の形態にある２−ピペリジンカルボン酸アル
キルを、(２Ｓ−トランス)エナンチオマーを特異的に減
成する酵素と反応させ、(２Ｒ−トランス)エナンチオマ
ーの大部分を無傷のまま残すことを特徴とする方法を提
供するものである。
【０００５】本発明の方法は、光学的に純粋な(２Ｒ−
トランス)エナンチオマーを良好な収率で、９８〜９９
％のエナンチオマー過剰率で得ることを可能にする。
トランス)エナンチオマーを良好な収率で、９８〜９９
％のエナンチオマー過剰率で得ることを可能にする。
【０００６】ラセミ体であってトランス立体配置の形態
にある出発化合物を有機溶媒(例えば、１,１−ジメチル
エチルメチルエーテルなど)に溶解し、これにリン酸水
素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの０.０１Ｍ
混合物(pＨ７)で緩衝化した水溶液を加える。この反応
溶媒のpＨを７.４に調節し、酵素を加える。反応は使用
した酵素に依存して２０〜３７℃の温度およびpＨ７.４
で４〜２５時間行なう。このpＨは、pＨスタットを用い
て１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによって一定
に保つ。キラル相の高速液体クロマトグラフィーによっ
て反応の進行をモニターする。反応の終了時にpＨを９
に調節し、必要なら不溶性物質を濾去し、有機溶媒(例
えば、ジエチルエーテルなど)を用いて抽出を行なう。
にある出発化合物を有機溶媒(例えば、１,１−ジメチル
エチルメチルエーテルなど)に溶解し、これにリン酸水
素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの０.０１Ｍ
混合物(pＨ７)で緩衝化した水溶液を加える。この反応
溶媒のpＨを７.４に調節し、酵素を加える。反応は使用
した酵素に依存して２０〜３７℃の温度およびpＨ７.４
で４〜２５時間行なう。このpＨは、pＨスタットを用い
て１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによって一定
に保つ。キラル相の高速液体クロマトグラフィーによっ
て反応の進行をモニターする。反応の終了時にpＨを９
に調節し、必要なら不溶性物質を濾去し、有機溶媒(例
えば、ジエチルエーテルなど)を用いて抽出を行なう。
【０００７】本発明に従い、(２Ｓ−トランス)エナンチ
オマーを優先的に加水分解するために使用する酵素は、
リパーゼＡＹ、リパーゼＮ、リパーゼＭ Ａmano １０
(Mucor)、プロザイム６ Ａspergillus (Ａmano Pharmac
eutical Ltd.)、プロテアーゼＡspergillus oryzae (Si
gma)、コレステロールエステラーゼ(Boehringer)、ヒツ
ジ膵臓アセトン粉末(Sigma)およびブタＩ型膵臓アセト
ン粉末(Sigma)である。
オマーを優先的に加水分解するために使用する酵素は、
リパーゼＡＹ、リパーゼＮ、リパーゼＭ Ａmano １０
(Mucor)、プロザイム６ Ａspergillus (Ａmano Pharmac
eutical Ltd.)、プロテアーゼＡspergillus oryzae (Si
gma)、コレステロールエステラーゼ(Boehringer)、ヒツ
ジ膵臓アセトン粉末(Sigma)およびブタＩ型膵臓アセト
ン粉末(Sigma)である。
【０００８】出発化合物は市販品から入手可能である
か、または文献に記載されているか、または文献記載の
方法もしくは当業者には既知の方法に従って調製するこ
とができる。
か、または文献に記載されているか、または文献記載の
方法もしくは当業者には既知の方法に従って調製するこ
とができる。
【０００９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。得られた化合物の構造は、元素分析ならびにＩ
ＲおよびＮＭＲスペクトルによって確認した。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。得られた化合物の構造は、元素分析ならびにＩ
ＲおよびＮＭＲスペクトルによって確認した。
【００１０】実施例１ (２Ｒ−トランス)−４−メチル
−２−ピペリジンカルボン酸エチル方法１ ラセミ体の(トランス)−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチル(１０g；５８.５mモル)を、１,１−ジメ
チルエチルメチルエーテル(４０ml)およびpＨ７の０.０
１Ｍリン酸緩衝液(ＫＨ2ＰＯ4＋Ｎa2ＨＰＯ4)(１５０m
l)に溶解した。１Ｍ塩酸溶液でpＨを７.４に調節し、次
いでブタＩ型膵臓アセトン粉末(Sigma)(８g)を加えた。
pＨスタットを用い、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え
ることによって、４.５時間の反応中、pＨを一定に保っ
た。反応の進行を、キラル相の高速液体クロマトグラフ
ィーで追跡した。水酸化ナトリウム(３１ml)を加えた
後、ジエチルエーテル(１００ml)を加え、pＨを９に調
節し、この混合物をセライトで濾過した。この抽出を４
回繰返し、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発除去した。期待される
化合物(４.２３g)が油状で得られた。この化合物は９８
％のエナンチオマー過剰率を有していた。 収率＝４２％。 [α]22 D＝−１９°(ｃ＝２.６６；エタノール)。
−２−ピペリジンカルボン酸エチル方法１ ラセミ体の(トランス)−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチル(１０g；５８.５mモル)を、１,１−ジメ
チルエチルメチルエーテル(４０ml)およびpＨ７の０.０
１Ｍリン酸緩衝液(ＫＨ2ＰＯ4＋Ｎa2ＨＰＯ4)(１５０m
l)に溶解した。１Ｍ塩酸溶液でpＨを７.４に調節し、次
いでブタＩ型膵臓アセトン粉末(Sigma)(８g)を加えた。
pＨスタットを用い、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え
ることによって、４.５時間の反応中、pＨを一定に保っ
た。反応の進行を、キラル相の高速液体クロマトグラフ
ィーで追跡した。水酸化ナトリウム(３１ml)を加えた
後、ジエチルエーテル(１００ml)を加え、pＨを９に調
節し、この混合物をセライトで濾過した。この抽出を４
回繰返し、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発除去した。期待される
化合物(４.２３g)が油状で得られた。この化合物は９８
％のエナンチオマー過剰率を有していた。 収率＝４２％。 [α]22 D＝−１９°(ｃ＝２.６６；エタノール)。
【００１１】方法２ ラセミ体の(トランス)−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチル(１.２１g；７.０８mモル)を、pＨ７の
０.０１Ｍリン酸緩衝液(ＫＨ2ＰＯ4＋Ｎa2ＨＰＯ4)(３
０ml)に懸濁した。１Ｍ塩酸溶液でpＨを７に調節し、次
いでポリザイム６(Amano)(１.５g)を加えた。pＨスタッ
トを用い、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによ
って、２２時間の反応中、pＨを一定に保った。反応の
進行を、キラル相の高速液体クロマトグラフィーで追跡
した。２２時間後にpＨを９に調節し、キラルエステル
をジエチルエーテル(４０ml)で４回抽出した。有機相を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
真空下に蒸発除去した。期待される化合物(４３０mg)が
油状で得られた。この化合物は９６％のエナンチオマー
過剰率を有していた。 収率＝３５％。
ルボン酸エチル(１.２１g；７.０８mモル)を、pＨ７の
０.０１Ｍリン酸緩衝液(ＫＨ2ＰＯ4＋Ｎa2ＨＰＯ4)(３
０ml)に懸濁した。１Ｍ塩酸溶液でpＨを７に調節し、次
いでポリザイム６(Amano)(１.５g)を加えた。pＨスタッ
トを用い、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによ
って、２２時間の反応中、pＨを一定に保った。反応の
進行を、キラル相の高速液体クロマトグラフィーで追跡
した。２２時間後にpＨを９に調節し、キラルエステル
をジエチルエーテル(４０ml)で４回抽出した。有機相を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
真空下に蒸発除去した。期待される化合物(４３０mg)が
油状で得られた。この化合物は９６％のエナンチオマー
過剰率を有していた。 収率＝３５％。
【００１２】実施例２ (２Ｒ−トランス)−４−エチル
−２−ピペリジンカルボン酸エチル ラセミ体の(トランス)−４−エチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチル(１g；５.４mモル)をトルエン(５８ml)
に溶解した。pＨ７の０.０１Ｍリン酸緩衝液(ＫＨ2ＰＯ
4＋Ｎa2ＨＰＯ4)(５８ml)およびブタＩ型膵臓アセトン
粉末(Sigma)(１.３g)を加えた。反応の進行を、キラル
カラムの高速液体クロマトグラフィーで追跡した。４時
間後にジエチルエーテル(５０ml)を加え、pＨを９に調
節し、この溶液をセライトで濾過した。抽出を４回繰返
し、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空下に蒸発させた。生成物(５００mg)が油状で
得られた。この生成物は９９％のエナンチオマー過剰率
を有していた。 収率＝５０％。 [α]20 D＝−１３.４５°(ｃ＝１.１３；クロロホル
ム)。
−２−ピペリジンカルボン酸エチル ラセミ体の(トランス)−４−エチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチル(１g；５.４mモル)をトルエン(５８ml)
に溶解した。pＨ７の０.０１Ｍリン酸緩衝液(ＫＨ2ＰＯ
4＋Ｎa2ＨＰＯ4)(５８ml)およびブタＩ型膵臓アセトン
粉末(Sigma)(１.３g)を加えた。反応の進行を、キラル
カラムの高速液体クロマトグラフィーで追跡した。４時
間後にジエチルエーテル(５０ml)を加え、pＨを９に調
節し、この溶液をセライトで濾過した。抽出を４回繰返
し、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空下に蒸発させた。生成物(５００mg)が油状で
得られた。この生成物は９９％のエナンチオマー過剰率
を有していた。 収率＝５０％。 [α]20 D＝−１３.４５°(ｃ＝１.１３；クロロホル
ム)。
【００１３】本発明の方法に従って得られる式(１)で示
される誘導体は、(２Ｒ−トランス)の形態の式(２)：
される誘導体は、(２Ｒ−トランス)の形態の式(２)：
【化６】 [式中、Ｒ2はカルボキシル基、カルボン酸ナトリウム
基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基、−ＣＨ2ＯＲ4基または−ＣＮ4
Ｒ4基(Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であ
り、Ｒ5は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ヒドロキシ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基またはフェニルメトキシ基
である)であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示
されるトリフルオロ酢酸塩の合成に有用である。
基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基、−ＣＨ2ＯＲ4基または−ＣＮ4
Ｒ4基(Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であ
り、Ｒ5は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ヒドロキシ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基またはフェニルメトキシ基
である)であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示
されるトリフルオロ酢酸塩の合成に有用である。
【００１４】Ｒ2が−ＣＯＮＲ4Ｒ5基(Ｒ4は水素原子ま
たはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ5は水素原子、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
基またはフェニルメトキシ基である)である式(２)の化
合物は、次のようにして製造することができる。式(１)
の化合物を、溶媒(ジクロロメタンなど)中、通常の条件
下でビス(１,１−ジメチルエチル)ジカーボネートによ
り処理する。窒素が保護された化合物が得られ、これを
水酸化ナトリウム水溶液で鹸化し、次いで式：ＨＮＲ4
Ｒ5(Ｒ4およびＲ5は上記定義に同じ)のアミンと反応さ
せてアミドを得る。この反応は、塩基[例えば、４−メ
チルモルホリンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン(Ｈunig塩基)など]およびカップリング試薬[例え
ば、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートまたはクロロギ酸イソブチルなど]の存在下に行
なう。次いで、得られたアミドを、ジクロロメタン中、
所望によりメトキシベンゼンの存在下にトリフルオロ酢
酸と反応させる。
たはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ5は水素原子、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
基またはフェニルメトキシ基である)である式(２)の化
合物は、次のようにして製造することができる。式(１)
の化合物を、溶媒(ジクロロメタンなど)中、通常の条件
下でビス(１,１−ジメチルエチル)ジカーボネートによ
り処理する。窒素が保護された化合物が得られ、これを
水酸化ナトリウム水溶液で鹸化し、次いで式：ＨＮＲ4
Ｒ5(Ｒ4およびＲ5は上記定義に同じ)のアミンと反応さ
せてアミドを得る。この反応は、塩基[例えば、４−メ
チルモルホリンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン(Ｈunig塩基)など]およびカップリング試薬[例え
ば、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートまたはクロロギ酸イソブチルなど]の存在下に行
なう。次いで、得られたアミドを、ジクロロメタン中、
所望によりメトキシベンゼンの存在下にトリフルオロ酢
酸と反応させる。
【００１５】Ｒ2が−ＣＨ2ＯＲ4基(Ｒ4は水素原子であ
る)である式(２)の化合物は、次のようにして合成する
ことができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジクロロメタ
ンなど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジメチルエチ
ル)ジカーボネートにより処理する。窒素が保護された
化合物が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶液で鹸化
する。次いで、カルボキシル官能基をＶalerio Ｒ.Ｍ.
ら[Synthesis, 1988, 786]が記載している混合無水物法
によってまたは溶媒(テトラヒドロフランなど)中でボラ
ン−ジメチルスルフィドを作用させることによって還元
する。次いで、このアミンを、トリフルオロ酢酸を作用
させることによって脱保護する。
る)である式(２)の化合物は、次のようにして合成する
ことができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジクロロメタ
ンなど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジメチルエチ
ル)ジカーボネートにより処理する。窒素が保護された
化合物が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶液で鹸化
する。次いで、カルボキシル官能基をＶalerio Ｒ.Ｍ.
ら[Synthesis, 1988, 786]が記載している混合無水物法
によってまたは溶媒(テトラヒドロフランなど)中でボラ
ン−ジメチルスルフィドを作用させることによって還元
する。次いで、このアミンを、トリフルオロ酢酸を作用
させることによって脱保護する。
【００１６】Ｒ2が−ＣＨ2ＯＲ4基(Ｒ4はＣ1〜Ｃ4アル
キル基である)である式(２)の化合物は、次のようにし
て合成することができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジ
クロロメタンなど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジ
メチルエチル)ジカーボネートにより処理する。窒素が
保護された化合物が得られ、これを水酸化ナトリウム水
溶液で鹸化する。次いで、この生成物を塩基(例えば、
水素化ナトリウムなど)の存在下にハロゲン化アルキル
(好ましくはヨウ化アルキル)と反応させる。次いで、こ
うして得た化合物を、ジクロロメタン中、トリフルオロ
酢酸で処理する。
キル基である)である式(２)の化合物は、次のようにし
て合成することができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジ
クロロメタンなど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジ
メチルエチル)ジカーボネートにより処理する。窒素が
保護された化合物が得られ、これを水酸化ナトリウム水
溶液で鹸化する。次いで、この生成物を塩基(例えば、
水素化ナトリウムなど)の存在下にハロゲン化アルキル
(好ましくはヨウ化アルキル)と反応させる。次いで、こ
うして得た化合物を、ジクロロメタン中、トリフルオロ
酢酸で処理する。
【００１７】Ｒ2が−ＣＮ4Ｒ4基(Ｒ4は水素原子である)
である式(２)の化合物は、次のようにして合成すること
ができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジクロロメタンな
ど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジメチルエチル)ジ
カーボネートにより処理する。窒素が保護された化合物
が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶液で鹸化する。
このようにして得た化合物を、溶媒(テトラヒドロフラ
ンなど)中、塩基(例えば、４−メチルモルホリンなど)
およびカップリング試薬(例えば、クロロギ酸イソブチ
ルなど)の存在下にアンモニア水溶液と縮合させる。こ
のようにして得たカルボキサミドをオキシ塩化リンで脱
水してニトリルを得る。このニトリルを、溶媒(例え
ば、ジメチルホルムアミドなど)中、アジ化ナトリウム
および塩化アンモニウムの存在下に加熱する。テトラゾ
リル誘導体が得られ、これをトリフルオロ酢酸で処理す
る。
である式(２)の化合物は、次のようにして合成すること
ができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジクロロメタンな
ど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジメチルエチル)ジ
カーボネートにより処理する。窒素が保護された化合物
が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶液で鹸化する。
このようにして得た化合物を、溶媒(テトラヒドロフラ
ンなど)中、塩基(例えば、４−メチルモルホリンなど)
およびカップリング試薬(例えば、クロロギ酸イソブチ
ルなど)の存在下にアンモニア水溶液と縮合させる。こ
のようにして得たカルボキサミドをオキシ塩化リンで脱
水してニトリルを得る。このニトリルを、溶媒(例え
ば、ジメチルホルムアミドなど)中、アジ化ナトリウム
および塩化アンモニウムの存在下に加熱する。テトラゾ
リル誘導体が得られ、これをトリフルオロ酢酸で処理す
る。
【００１８】Ｒ2が−ＣＮ4Ｒ4基(Ｒ4はＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基である)である式(２)の化合物は、次のようにして
合成することができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジク
ロロメタンなど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジメ
チルエチル)ジカーボネートにより処理する。窒素が保
護された化合物が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶
液で鹸化する。このようにして得た化合物を、溶媒(テ
トラヒドロフランなど)中、塩基(例えば、４−メチルモ
ルホリンなど)およびカップリング試薬(例えば、クロロ
ギ酸イソブチルなど)の存在下にアンモニア水溶液と縮
合させる。このようにして得たカルボキサミドをオキシ
塩化リンで脱水してニトリルを得る。このニトリルを、
溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドなど)中、アジ化ナ
トリウムおよび塩化アンモニウムの存在下に加熱する。
次いで、得られたテトラゾリル誘導体をハロゲン化アル
キル(好ましくは、ヨウ化アルキル)と縮合させ、得られ
た化合物をトリフルオロ酢酸で処理する。
ル基である)である式(２)の化合物は、次のようにして
合成することができる。式(１)の化合物を、溶媒(ジク
ロロメタンなど)中、通常の条件下でビス(１,１−ジメ
チルエチル)ジカーボネートにより処理する。窒素が保
護された化合物が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶
液で鹸化する。このようにして得た化合物を、溶媒(テ
トラヒドロフランなど)中、塩基(例えば、４−メチルモ
ルホリンなど)およびカップリング試薬(例えば、クロロ
ギ酸イソブチルなど)の存在下にアンモニア水溶液と縮
合させる。このようにして得たカルボキサミドをオキシ
塩化リンで脱水してニトリルを得る。このニトリルを、
溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドなど)中、アジ化ナ
トリウムおよび塩化アンモニウムの存在下に加熱する。
次いで、得られたテトラゾリル誘導体をハロゲン化アル
キル(好ましくは、ヨウ化アルキル)と縮合させ、得られ
た化合物をトリフルオロ酢酸で処理する。
【００１９】以下に挙げる実施例３〜５は、式(１)の化
合物を使用することによる式(２)の化合物の合成を説明
するものである。実施例３ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−４−メチル
−２−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩３.１ (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリ
ジンジカルボン酸・１−(１,１−ジメチルエチル)エス
テル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸エチル(５１０mg；３mモル)をジクロロメタン(１０
ml)中に入れ、窒素下、０℃でビス(１,１−ジメチルエ
チル)ジカーボネート(６５４mg；３mモル)を加えた。反
応溶媒の温度を一晩で室温まで戻し、溶媒を蒸発させ、
残留物をエタノール(４ml)および１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液(３ml)に取った。この混合物を室温で一晩放置し、
次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(３ml)を追加した。次
いで、反応溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、エーテ
ルで洗浄した。この溶媒を１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで
エーテルで２回抽出した。この有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液(１０ml)ですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。０.６８gの生成物が得られた。 融点＝８７〜９０℃。 収率＝９７％。
合物を使用することによる式(２)の化合物の合成を説明
するものである。実施例３ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−４−メチル
−２−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩３.１ (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリ
ジンジカルボン酸・１−(１,１−ジメチルエチル)エス
テル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸エチル(５１０mg；３mモル)をジクロロメタン(１０
ml)中に入れ、窒素下、０℃でビス(１,１−ジメチルエ
チル)ジカーボネート(６５４mg；３mモル)を加えた。反
応溶媒の温度を一晩で室温まで戻し、溶媒を蒸発させ、
残留物をエタノール(４ml)および１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液(３ml)に取った。この混合物を室温で一晩放置し、
次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(３ml)を追加した。次
いで、反応溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、エーテ
ルで洗浄した。この溶媒を１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで
エーテルで２回抽出した。この有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液(１０ml)ですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。０.６８gの生成物が得られた。 融点＝８７〜９０℃。 収率＝９７％。
【００２０】３.２ (２Ｒ−トランス)−２−[(エチル
アミノ)カルボニル]−４−メチル−１−ピペリジンカル
ボン酸 １,１−ジメチルエチル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリジンジ
カルボン酸の１−(１,１−ジメチルエチル)エステル(１
g；４.１１mモル)をテトラヒドロフラン(１５ml)に溶解
した。４−メチルモルホリン(０.４５ml；４mモル)をア
ルゴン下および室温で加え、次いでこの混合物を−１０
〜−１５℃の温度まで冷却した。次に、クロロギ酸 ２
−メチルプロピル(０.５３ml；４mモル)を加え、続いて
テトラヒドロフラン(３ml)に溶解したエタンアミン(０.
２７８g；６mモル)を加えた。溶媒温度を室温まで戻
し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させた。この残留
物をエーテル(１００ml)に取り、順に１Ｎ塩酸(５０m
l)、水(５０ml)、最後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液
(５０ml)で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥した。１.０６gの生成物が得られた。 収率＝９５％。
アミノ)カルボニル]−４−メチル−１−ピペリジンカル
ボン酸 １,１−ジメチルエチル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリジンジ
カルボン酸の１−(１,１−ジメチルエチル)エステル(１
g；４.１１mモル)をテトラヒドロフラン(１５ml)に溶解
した。４−メチルモルホリン(０.４５ml；４mモル)をア
ルゴン下および室温で加え、次いでこの混合物を−１０
〜−１５℃の温度まで冷却した。次に、クロロギ酸 ２
−メチルプロピル(０.５３ml；４mモル)を加え、続いて
テトラヒドロフラン(３ml)に溶解したエタンアミン(０.
２７８g；６mモル)を加えた。溶媒温度を室温まで戻
し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させた。この残留
物をエーテル(１００ml)に取り、順に１Ｎ塩酸(５０m
l)、水(５０ml)、最後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液
(５０ml)で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥した。１.０６gの生成物が得られた。 収率＝９５％。
【００２１】３.３ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−
４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミド・トリフル
オロ酢酸塩 (２Ｒ−トランス)−２−[(エチルアミノ)カルボニル]−
４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチ
ルエチル(０.３５２g；１.３mモル)をジクロロメタン
(５.４ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(５.４ml)をア
ルゴン下および０℃で加えた。溶媒温度を室温まで戻
し、次いで溶媒を蒸発除去した。この残留物をジクロロ
メタン(５０ml)に取り、もう一度溶媒を蒸発除去した。
０.６８６gの粗生成物が得られた。
４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミド・トリフル
オロ酢酸塩 (２Ｒ−トランス)−２−[(エチルアミノ)カルボニル]−
４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチ
ルエチル(０.３５２g；１.３mモル)をジクロロメタン
(５.４ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(５.４ml)をア
ルゴン下および０℃で加えた。溶媒温度を室温まで戻
し、次いで溶媒を蒸発除去した。この残留物をジクロロ
メタン(５０ml)に取り、もう一度溶媒を蒸発除去した。
０.６８６gの粗生成物が得られた。
【００２２】実施例４ (２Ｒ−トランス)−４−メチル
−Ｎ−(フェニルメトキシ)−２−ピペリジンカルボキサ
ミド・トリフルオロ酢酸塩４.１ (２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−{[(フェニ
ルメトキシ)アミノ]カルボニル}−１−ピペリジンカル
ボン酸 １,１−ジメチルエチル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリジンジ
カルボン酸の１−(１,１−ジメチルエチル)エステル(１
g；４.０３mモル)を窒素下にテトラヒドロフラン(１５m
l)中に入れた。この溶液を−１５℃まで冷却し、４−メ
チルモルホリン(０.４７ml；４mモル)およびクロロギ酸
２−メチルプロピル(０.５６ml；４mモル)を加えた。
この混合物を５分間撹拌し、テトラヒドロフラン(５ml)
と４−メチルモルホリン(０.５２ml)の混合液に溶解し
たＯ−(フェニルメチル)ヒドロキシルアミン・塩酸塩
(０.７５５g；４.７mモル)を加えた。室温で一晩撹拌し
た後に反応液を３容量の酢酸エチル中に注いだ。この混
合物を、順に０.１Ｎ塩酸(５０ml)、水(５０ml)、炭酸
水素ナトリウム(５０ml)、水(５０ml)、最後に飽和塩化
ナトリウム溶液(５０ml)で洗浄した。得られた溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、残留物をエーテル中でトリチ
ュレートすることによって再結晶化した。０.９５gの生
成物が得られた。 融点＝１０７〜１０８℃。
−Ｎ−(フェニルメトキシ)−２−ピペリジンカルボキサ
ミド・トリフルオロ酢酸塩４.１ (２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−{[(フェニ
ルメトキシ)アミノ]カルボニル}−１−ピペリジンカル
ボン酸 １,１−ジメチルエチル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリジンジ
カルボン酸の１−(１,１−ジメチルエチル)エステル(１
g；４.０３mモル)を窒素下にテトラヒドロフラン(１５m
l)中に入れた。この溶液を−１５℃まで冷却し、４−メ
チルモルホリン(０.４７ml；４mモル)およびクロロギ酸
２−メチルプロピル(０.５６ml；４mモル)を加えた。
この混合物を５分間撹拌し、テトラヒドロフラン(５ml)
と４−メチルモルホリン(０.５２ml)の混合液に溶解し
たＯ−(フェニルメチル)ヒドロキシルアミン・塩酸塩
(０.７５５g；４.７mモル)を加えた。室温で一晩撹拌し
た後に反応液を３容量の酢酸エチル中に注いだ。この混
合物を、順に０.１Ｎ塩酸(５０ml)、水(５０ml)、炭酸
水素ナトリウム(５０ml)、水(５０ml)、最後に飽和塩化
ナトリウム溶液(５０ml)で洗浄した。得られた溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、残留物をエーテル中でトリチ
ュレートすることによって再結晶化した。０.９５gの生
成物が得られた。 融点＝１０７〜１０８℃。
【００２３】４.２ (２Ｒ−トランス)−４−メチル−
Ｎ−(フェニルメトキシ)−２−ピペリジンカルボキサミ
ド・トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸(５ml)とジクロロメタン(５ml)の混合
液中の(２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−{[(フェニ
ルメトキシ)アミノ]カルボニル}−１−ピペリジンカル
ボン酸 １,１−ジメチルエチル(４５０mg；１.４mモル)
の溶液を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、
残留物をベンゼン(１０ml)に取り、もう一度溶媒を蒸発
除去した。７００mgの生成物が油状で得られた。
Ｎ−(フェニルメトキシ)−２−ピペリジンカルボキサミ
ド・トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸(５ml)とジクロロメタン(５ml)の混合
液中の(２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−{[(フェニ
ルメトキシ)アミノ]カルボニル}−１−ピペリジンカル
ボン酸 １,１−ジメチルエチル(４５０mg；１.４mモル)
の溶液を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、
残留物をベンゼン(１０ml)に取り、もう一度溶媒を蒸発
除去した。７００mgの生成物が油状で得られた。
【００２４】実施例５ (２Ｒ−トランス)−４−メチル
−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン・ト
リフルオロ酢酸塩５.１ (２Ｒ−トランス)−２−(アミノカルボニル)−
４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチ
ルエチル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリジンジ
カルボン酸の１−(１,１−ジメチルエチル)エステル(１
g；４.０３mモル)を窒素下にテトラヒドロフラン(１５m
l)中に入れた。この反応液を−１５℃まで冷却し、４−
メチルモルホリン(０.４７ml；４mモル)、次いでクロロ
ギ酸 ２−メチルプロピル(０.５６ml；４mモル)を加え
た。この混合物を５分間撹拌し、次いで過剰のアンモニ
ア水溶液を加えた。この混合物を室温まで戻し、次いで
この反応液を１時間撹拌した。これを３容量の酢酸エチ
ル中に注ぎ、得られた混合物を、順に０.１Ｎ塩酸(５０
ml)、水(５０ml)、炭酸水素ナトリウム溶液(５０ml)、
水(５０ml)、最後に飽和塩化ナトリウム溶液(５０ml)で
洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発除去した。１gの生成物が不透明な油状で得ら
れた。この油状物をそのまま次の工程で用いた。
−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン・ト
リフルオロ酢酸塩５.１ (２Ｒ−トランス)−２−(アミノカルボニル)−
４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチ
ルエチル (２Ｒ−トランス)−４−メチル−１,２−ピペリジンジ
カルボン酸の１−(１,１−ジメチルエチル)エステル(１
g；４.０３mモル)を窒素下にテトラヒドロフラン(１５m
l)中に入れた。この反応液を−１５℃まで冷却し、４−
メチルモルホリン(０.４７ml；４mモル)、次いでクロロ
ギ酸 ２−メチルプロピル(０.５６ml；４mモル)を加え
た。この混合物を５分間撹拌し、次いで過剰のアンモニ
ア水溶液を加えた。この混合物を室温まで戻し、次いで
この反応液を１時間撹拌した。これを３容量の酢酸エチ
ル中に注ぎ、得られた混合物を、順に０.１Ｎ塩酸(５０
ml)、水(５０ml)、炭酸水素ナトリウム溶液(５０ml)、
水(５０ml)、最後に飽和塩化ナトリウム溶液(５０ml)で
洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発除去した。１gの生成物が不透明な油状で得ら
れた。この油状物をそのまま次の工程で用いた。
【００２５】５.２ (２Ｒ−トランス)−２−シアノ−
４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチ
ルエチル (２Ｒ−トランス)−２−(アミノカルボニル)−４−メチ
ル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチルエチル
(１g；４mモル)をピリジン(５ml)に取り、この混合物を
−５℃まで冷却し、ジクロロメタン(１ml)中の塩化ホス
ホリル(０.５２ml)を滴下した。この反応液を１時間撹
拌し、次いで氷上に注ぎ、ジエチルエーテル(１００ml)
で抽出した。溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶離
して精製した。０.７gの油状生成物が得られ、これをそ
のまま次の工程で用いた。
４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチ
ルエチル (２Ｒ−トランス)−２−(アミノカルボニル)−４−メチ
ル−１−ピペリジンカルボン酸 １,１−ジメチルエチル
(１g；４mモル)をピリジン(５ml)に取り、この混合物を
−５℃まで冷却し、ジクロロメタン(１ml)中の塩化ホス
ホリル(０.５２ml)を滴下した。この反応液を１時間撹
拌し、次いで氷上に注ぎ、ジエチルエーテル(１００ml)
で抽出した。溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶離
して精製した。０.７gの油状生成物が得られ、これをそ
のまま次の工程で用いた。
【００２６】５.３ (２Ｒ−トランス)−４−メチル−
２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン (２Ｒ−トランス)−２−シアノ−４−メチル−１−ピペ
リジンカルボン酸 １,１−ジメチルエチル(０.７g；３.
１mモル)を密封管に入れ、ジメチルホルムアミド(１.５
ml)、アジ化ナトリウム(２１２mg；３mモル)および塩化
アンモニウム(180mg；４mモル)を加えた。この反応液を
２４時間、１００℃に加熱し、次いで溶媒を蒸発除去し
た。この残留物を炭酸ナトリウムとジエチルエーテルの
混合物に取り、有機相を集め、１Ｎ塩酸でpＨを２に調
節し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機
相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除
去した。０.３gの油状生成物が得られ、これをそのまま
次の工程で用いた。
２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン (２Ｒ−トランス)−２−シアノ−４−メチル−１−ピペ
リジンカルボン酸 １,１−ジメチルエチル(０.７g；３.
１mモル)を密封管に入れ、ジメチルホルムアミド(１.５
ml)、アジ化ナトリウム(２１２mg；３mモル)および塩化
アンモニウム(180mg；４mモル)を加えた。この反応液を
２４時間、１００℃に加熱し、次いで溶媒を蒸発除去し
た。この残留物を炭酸ナトリウムとジエチルエーテルの
混合物に取り、有機相を集め、１Ｎ塩酸でpＨを２に調
節し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機
相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除
去した。０.３gの油状生成物が得られ、これをそのまま
次の工程で用いた。
【００２７】５.４ (２Ｒ−トランス)−４−メチル−
２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン・トリ
フルオロ酢酸塩 (２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)ピペリジン(２４２mg；０.９mモル)を
窒素下でジクロロメタン(２ml)に溶解し、トリフルオロ
酢酸(２ml)を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌
し、溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに取っ
た。もう一度溶媒を蒸発除去した。３５５mgの生成物が
油状で得られた。
２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン・トリ
フルオロ酢酸塩 (２Ｒ−トランス)−４−メチル−２−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)ピペリジン(２４２mg；０.９mモル)を
窒素下でジクロロメタン(２ml)に溶解し、トリフルオロ
酢酸(２ml)を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌
し、溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに取っ
た。もう一度溶媒を蒸発除去した。３５５mgの生成物が
油状で得られた。
【００２８】上記の式(１)および式(２)で示される化合
物は、抗血栓活性を有する化合物、例えば欧州特許Ｎo.
0,008,746に記載されている化合物[例えば、アルガトロ
バン(argatroban)など]の合成に、ならびに欧州特許出
願Ｎo.0,565,396に記載されている化合物の合成にその
用途を有している。これら化合物の構造は、以下に示す
(２Ｒ−トランス)形態の式(３)で示されるピペリジンを
含有している：
物は、抗血栓活性を有する化合物、例えば欧州特許Ｎo.
0,008,746に記載されている化合物[例えば、アルガトロ
バン(argatroban)など]の合成に、ならびに欧州特許出
願Ｎo.0,565,396に記載されている化合物の合成にその
用途を有している。これら化合物の構造は、以下に示す
(２Ｒ−トランス)形態の式(３)で示されるピペリジンを
含有している：
【化７】 [式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基、カルボ
キシル基、カルボン酸ナトリウム基、−ＣＯＮＲ4Ｒ
5基、−ＣＨ2ＯＲ4基または−ＣＮ4Ｒ4基(Ｒ4は水素原
子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ5は水素原子、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ基またはフェニルメトキシ基である)であり、Ｒ3は
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である]。
キシル基、カルボン酸ナトリウム基、−ＣＯＮＲ4Ｒ
5基、−ＣＨ2ＯＲ4基または−ＣＮ4Ｒ4基(Ｒ4は水素原
子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ5は水素原子、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ基またはフェニルメトキシ基である)であり、Ｒ3は
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である]。
【００２９】以下に挙げる実施例６および７は、式(１)
または式(２)で示される化合物からの欧州特許出願Ｎo.
0,565,396記載の化合物の合成を説明するものである。実施例６ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−１−[５−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３−メチル
−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−８−イル)スル
ホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチル−
２−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩６.１ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−４−メチル−
１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
キノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ
−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル]ペンチル−２−ピペリジンカルボキサミ
ド 実施例３に記載の方法に従って得た(２Ｒ−トランス)−
Ｎ−エチル−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミ
ド・トリフルオロ酢酸塩(０.２２１g；１.３mモル)をジ
クロロメタン(１０ml)に溶解した。欧州特許出願Ｎo.0,
565,396に記載の方法に従って得た(Ｓ)−α−[[(３−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−８−イル)
スルホニル]アミノ]−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−４−ペンタン酸(０.６３５g；１mモ
ル)、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェート(０.４８６g；１.１０mモル)、およびＮ,Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン(１.０４ml；６mモル)をアル
ゴン下、０℃で加えた。この混合物を一晩で室温まで戻
し、次いで順に１Ｎ塩酸(１０ml)および飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液(１０ml)で洗浄した。得られた溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥した。０.３３７gの生成物が得られ
た。 融点＝３０〜４０℃。 収率＝４３％。
または式(２)で示される化合物からの欧州特許出願Ｎo.
0,565,396記載の化合物の合成を説明するものである。実施例６ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−１−[５−
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３−メチル
−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−８−イル)スル
ホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチル−
２−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩６.１ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−４−メチル−
１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
キノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ
−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル]ペンチル−２−ピペリジンカルボキサミ
ド 実施例３に記載の方法に従って得た(２Ｒ−トランス)−
Ｎ−エチル−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミ
ド・トリフルオロ酢酸塩(０.２２１g；１.３mモル)をジ
クロロメタン(１０ml)に溶解した。欧州特許出願Ｎo.0,
565,396に記載の方法に従って得た(Ｓ)−α−[[(３−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−８−イル)
スルホニル]アミノ]−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−４−ペンタン酸(０.６３５g；１mモ
ル)、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェート(０.４８６g；１.１０mモル)、およびＮ,Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン(１.０４ml；６mモル)をアル
ゴン下、０℃で加えた。この混合物を一晩で室温まで戻
し、次いで順に１Ｎ塩酸(１０ml)および飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液(１０ml)で洗浄した。得られた溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥した。０.３３７gの生成物が得られ
た。 融点＝３０〜４０℃。 収率＝４３％。
【００３０】６.２ (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−
１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３
−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−８−
イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチ
ル−２−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩 (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−４−メチル−１−[２
−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール
−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１
−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル]ペンチル−２−ピペリジンカルボキサミド(０.３３
２g；０.４２２mモル)を酢酸(３.７ml)に溶解し、次い
で水(０.７ml)およびテトラヒドロフラン(３ml)を加え
た。この混合物を還流温度に１時間加熱した。これを蒸
発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーによりジクロロメタン／エタノールの勾配液(９
０／１０から８５／１５)で溶離して精製した。０.２２
５gの生成物が塩基の形態で得られた。塩基(０.２２５
g)をイソプロピルアルコール中の０.１Ｎ塩酸(４.１ml)
に溶解することにより塩酸塩を調製した。溶媒を蒸発除
去し、残留物をエーテルに取った。この混合物を濾過
し、濾過物を乾燥した。０.２００gの塩酸塩が得られ
た。 融点＝１０５〜１１０℃(分解)。 [α]20 D＝＋３３.２°(ｃ＝０.２；メタノール)。
１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３
−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−８−
イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチ
ル−２−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩 (２Ｒ−トランス)−Ｎ−エチル−４−メチル−１−[２
−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール
−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１
−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル]ペンチル−２−ピペリジンカルボキサミド(０.３３
２g；０.４２２mモル)を酢酸(３.７ml)に溶解し、次い
で水(０.７ml)およびテトラヒドロフラン(３ml)を加え
た。この混合物を還流温度に１時間加熱した。これを蒸
発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーによりジクロロメタン／エタノールの勾配液(９
０／１０から８５／１５)で溶離して精製した。０.２２
５gの生成物が塩基の形態で得られた。塩基(０.２２５
g)をイソプロピルアルコール中の０.１Ｎ塩酸(４.１ml)
に溶解することにより塩酸塩を調製した。溶媒を蒸発除
去し、残留物をエーテルに取った。この混合物を濾過
し、濾過物を乾燥した。０.２００gの塩酸塩が得られ
た。 融点＝１０５〜１１０℃(分解)。 [α]20 D＝＋３３.２°(ｃ＝０.２；メタノール)。
【００３１】実施例７ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−
４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−
テトラヒドロキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソ−５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペ
ンチル]−２−ピペリジンカルボン酸ナトリウムのナト
リウム・コンプレックス７.１ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１
−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−
５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペンチル]−２−
ピペリジンカルボン酸エチル７.１.１ トリフェニル[[(１−トリフェニルメチル)−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]ホスホニウム
クロリド ジメチルホルムアミド中の４−(クロロメチル)−１−
(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール(１０５.５
g；２９４mモル)の溶液(６７０ml)にトリフェニルホス
フィン(７７.７g；２９６mモル)を加えた。この混合物
を８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、粗生成
物をエーテルに取り、トリチュレートした。沈澱物を濾
過し、五酸化リンのもと真空下で乾燥した。１６２gの
生成物が黄味がかった結晶として得られた。 融点＝２１０℃。 収率＝８９％。
４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−
テトラヒドロキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソ−５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペ
ンチル]−２−ピペリジンカルボン酸ナトリウムのナト
リウム・コンプレックス７.１ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１
−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−
５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペンチル]−２−
ピペリジンカルボン酸エチル７.１.１ トリフェニル[[(１−トリフェニルメチル)−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]ホスホニウム
クロリド ジメチルホルムアミド中の４−(クロロメチル)−１−
(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール(１０５.５
g；２９４mモル)の溶液(６７０ml)にトリフェニルホス
フィン(７７.７g；２９６mモル)を加えた。この混合物
を８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、粗生成
物をエーテルに取り、トリチュレートした。沈澱物を濾
過し、五酸化リンのもと真空下で乾燥した。１６２gの
生成物が黄味がかった結晶として得られた。 融点＝２１０℃。 収率＝８９％。
【００３２】７.１.２ (Ｓ,Ｅ)−２−[[(フェニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−５−[１−(トリフェニルメ
チル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−４−ペンテン
酸 １,１−ジメチルエチル 三口丸底フラスコにアルゴン下で、テトラヒドロフラン
(３３３ml)に溶解したトリフェニル[[(１−トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]ホ
スホニウム クロリド(５０.９３g；８２０mモル)を入れ
た。ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液(５
１.２ml；８２０mモル)を−７０℃で滴下した。−７０
℃で３０分間撹拌した後、この反応液を、−７０℃に冷
却したテトラヒドロフラン中の(Ｓ)−４−オキソ−２−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸 １,
１−ジメチルエチルの０.２５３Ｍ溶液(２７０ml；６８
３mモル)中に一気に注いだ。この混合物を一晩で室温ま
で戻し、飽和塩化ナトリウム水溶液(２８０ml)で加水分
解した。有機相を水相から分離し、後者を酢酸エチル
(１４０ml)で２回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エ
チルの勾配液で溶離して精製した。シスおよびトランス
のオレフィン混合物が得られた。シス型 ： 融点＝６６℃。 Ｒf＝０.３０［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］。トランス型 ： Ｒf＝０.１５［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］。 収率＝４０％。
キシ)カルボニル]アミノ]−５−[１−(トリフェニルメ
チル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−４−ペンテン
酸 １,１−ジメチルエチル 三口丸底フラスコにアルゴン下で、テトラヒドロフラン
(３３３ml)に溶解したトリフェニル[[(１−トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]ホ
スホニウム クロリド(５０.９３g；８２０mモル)を入れ
た。ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液(５
１.２ml；８２０mモル)を−７０℃で滴下した。−７０
℃で３０分間撹拌した後、この反応液を、−７０℃に冷
却したテトラヒドロフラン中の(Ｓ)−４−オキソ−２−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸 １,
１−ジメチルエチルの０.２５３Ｍ溶液(２７０ml；６８
３mモル)中に一気に注いだ。この混合物を一晩で室温ま
で戻し、飽和塩化ナトリウム水溶液(２８０ml)で加水分
解した。有機相を水相から分離し、後者を酢酸エチル
(１４０ml)で２回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エ
チルの勾配液で溶離して精製した。シスおよびトランス
のオレフィン混合物が得られた。シス型 ： 融点＝６６℃。 Ｒf＝０.３０［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］。トランス型 ： Ｒf＝０.１５［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］。 収率＝４０％。
【００３３】７.１.３ (Ｓ)−２−アミノ−５−[１−
(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル]ペンタン酸 １,１−ジメチルエチル・塩酸塩 シス型の(Ｓ,Ｅ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル]−４−ペンテン酸 １,１−ジ
メチルエチル(５.８３g；９.５０mモル)をエタノール
(１２０ml)に溶解した。触媒としてパラジウム／炭素の
存在下、０.３ＭＰaで５時間、接触還元を行なった。触
媒をセライト／シリカ混合物で濾去し、溶媒を蒸発除去
した。４.３２gの生成物を集め、これを熱「塩酸性」イ
ソプロピルアルコール(ＨＣl＝０.１Ｎ)(９０ml)に溶解
した。溶媒を蒸発除去し、生成物をエーテルで沈澱さ
せ、真空下で乾燥した。３.６２gの生成物が得られた。 融点＝７３℃。 収率＝７３％。
(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル]ペンタン酸 １,１−ジメチルエチル・塩酸塩 シス型の(Ｓ,Ｅ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル]−４−ペンテン酸 １,１−ジ
メチルエチル(５.８３g；９.５０mモル)をエタノール
(１２０ml)に溶解した。触媒としてパラジウム／炭素の
存在下、０.３ＭＰaで５時間、接触還元を行なった。触
媒をセライト／シリカ混合物で濾去し、溶媒を蒸発除去
した。４.３２gの生成物を集め、これを熱「塩酸性」イ
ソプロピルアルコール(ＨＣl＝０.１Ｎ)(９０ml)に溶解
した。溶媒を蒸発除去し、生成物をエーテルで沈澱さ
せ、真空下で乾燥した。３.６２gの生成物が得られた。 融点＝７３℃。 収率＝７３％。
【００３４】７.１.４ (Ｓ)−２−[[(３−メチルキノ
ール−８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
タン酸１,１−ジメチルエチル クロロホルム(５０ml)に溶解した８−(クロロスルホニ
ル)−３−メチルキノリン(１.７６g；７.２８mモル)を
５℃でトリエチルアミン(２.１ml；１４.５mモル)の存
在下、(Ｓ)−２−アミノ−５−[１−(トリフェニルメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタン酸 １,１
−ジメチルエチル・塩酸塩(３.８g；７.２６mモル)に加
えた。この反応液を３時間撹拌し、有機相を分離し、
０.１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、蒸発させた。この粗生成物
をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによりエタノ
ール／ジクロロメタン(５／９５)混合液で溶離して精製
した。３.６gの生成物が得られた。 融点＝５６℃。 収率＝７２％。
ール−８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
タン酸１,１−ジメチルエチル クロロホルム(５０ml)に溶解した８−(クロロスルホニ
ル)−３−メチルキノリン(１.７６g；７.２８mモル)を
５℃でトリエチルアミン(２.１ml；１４.５mモル)の存
在下、(Ｓ)−２−アミノ−５−[１−(トリフェニルメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタン酸 １,１
−ジメチルエチル・塩酸塩(３.８g；７.２６mモル)に加
えた。この反応液を３時間撹拌し、有機相を分離し、
０.１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、蒸発させた。この粗生成物
をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによりエタノ
ール／ジクロロメタン(５／９５)混合液で溶離して精製
した。３.６gの生成物が得られた。 融点＝５６℃。 収率＝７２％。
【００３５】７.１.５ (Ｓ)-２-[[(３−メチルキノー
ル−８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−(トリフ
ェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタ
ン酸 窒素下で０℃に冷却したベンゼン(３４ml)中の(Ｓ)−２
−[[(３−メチルキノール−８−イル)スルホニル]アミ
ノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル]ペンタン酸 １,１−ジメチルエチル
(２.３３g；３.３９mモル)の溶液に塩酸ガスを１５分間
通した。この反応液を室温まで戻し、この温度で撹拌を
２時間続けた。溶媒を真空下で蒸発除去し、残留物をシ
リカゲルカラムのクロマトグラフィーによりエタノール
／ジクロロメタン(２０／８０)混合液で溶離して精製し
た。１.４２gの生成物が白っぽい粉末として得られた。 融点＝１７０℃。 収率＝６６％。
ル−８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−(トリフ
ェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタ
ン酸 窒素下で０℃に冷却したベンゼン(３４ml)中の(Ｓ)−２
−[[(３−メチルキノール−８−イル)スルホニル]アミ
ノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル]ペンタン酸 １,１−ジメチルエチル
(２.３３g；３.３９mモル)の溶液に塩酸ガスを１５分間
通した。この反応液を室温まで戻し、この温度で撹拌を
２時間続けた。溶媒を真空下で蒸発除去し、残留物をシ
リカゲルカラムのクロマトグラフィーによりエタノール
／ジクロロメタン(２０／８０)混合液で溶離して精製し
た。１.４２gの生成物が白っぽい粉末として得られた。 融点＝１７０℃。 収率＝６６％。
【００３６】７.１.６ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−
４−メチル−１−[２−[[(３−メチルキノール−８−イ
ル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
チル]−２−ピペリジンカルボン酸エチル アセトニトリル(５０ml)中の(Ｓ)−２−[[(３−メチル
キノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−
(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル]ペンタン酸(２.２３g；３.５３mモル)の懸濁液に、
０℃の窒素下で、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オ
キシ]トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(１.５６g；３.５３mモル)、４−メチ
ルモルホリン(０.７８ml；７.０６mモル)、(２Ｒ−トラ
ンス)−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチル
(０.６１g；３.５７mモル)、およびジクロロメタン(３
０ml)を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。
この反応液を飽和塩化ナトリウム溶液で加水分解し、ク
ロロホルムで抽出した。この有機相を順に０.１Ｎ塩酸
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、そして最後に
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのク
ロマトグラフィーによりエタノール／ジクロロメタン
(５／９５)混合液で溶離して精製した。１.９４gの生成
物が得られた。 Ｒf＝０.６８(ジクロロメタン／エタノール ９５／
５)。 収率＝７０％。
４−メチル−１−[２−[[(３−メチルキノール−８−イ
ル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
チル]−２−ピペリジンカルボン酸エチル アセトニトリル(５０ml)中の(Ｓ)−２−[[(３−メチル
キノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−
(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル]ペンタン酸(２.２３g；３.５３mモル)の懸濁液に、
０℃の窒素下で、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オ
キシ]トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(１.５６g；３.５３mモル)、４−メチ
ルモルホリン(０.７８ml；７.０６mモル)、(２Ｒ−トラ
ンス)−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチル
(０.６１g；３.５７mモル)、およびジクロロメタン(３
０ml)を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。
この反応液を飽和塩化ナトリウム溶液で加水分解し、ク
ロロホルムで抽出した。この有機相を順に０.１Ｎ塩酸
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、そして最後に
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムのク
ロマトグラフィーによりエタノール／ジクロロメタン
(５／９５)混合液で溶離して精製した。１.９４gの生成
物が得られた。 Ｒf＝０.６８(ジクロロメタン／エタノール ９５／
５)。 収率＝７０％。
【００３７】７.１.７ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−
４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−
テトラヒドロキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソ−５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペ
ンチル]−２−ピペリジンカルボン酸エチル・塩酸塩 [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１−[２−
[[(３−メチルキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソ−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル]ペンチル]−２−ピペリジン
カルボン酸エチル(１.９４g；２.４７mモル)にエタノー
ル(７０ml)および酢酸(１７ml)を加えた。パラジウム／
炭素の存在下、８０℃で６時間、接触還元を行なった。
この混合物を濾過し、溶媒を蒸発除去した。得られた残
留物を１Ｎ塩酸に取り、エーテルで洗浄し、酢酸エチル
で抽出した。１.０５gの生成物が得られた。 融点＝１０４℃(塩酸塩)。 収率＝７８％。 [α]20 D＝＋１０１°(ｃ＝０.２；メタノール)。
４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−
テトラヒドロキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソ−５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペ
ンチル]−２−ピペリジンカルボン酸エチル・塩酸塩 [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１−[２−
[[(３−メチルキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソ−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル]ペンチル]−２−ピペリジン
カルボン酸エチル(１.９４g；２.４７mモル)にエタノー
ル(７０ml)および酢酸(１７ml)を加えた。パラジウム／
炭素の存在下、８０℃で６時間、接触還元を行なった。
この混合物を濾過し、溶媒を蒸発除去した。得られた残
留物を１Ｎ塩酸に取り、エーテルで洗浄し、酢酸エチル
で抽出した。１.０５gの生成物が得られた。 融点＝１０４℃(塩酸塩)。 収率＝７８％。 [α]20 D＝＋１０１°(ｃ＝０.２；メタノール)。
【００３８】７.２ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４
−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−
１−オキソ−５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペン
チル]−２−ピペリジンカルボン酸ナトリウムのナトリ
ウム・コンプレックス [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１−[２−
[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−
８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−(１Ｈ
−イミダゾール−４−イル)ペンチル]−２−ピペリジン
カルボン酸エチル(０.２０１g；０.４mモル)の溶液に、
アルゴン下の室温で、滴定した１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液(０.４ml)を加えた。反応液を室温で３６時間撹拌
し、この反応を薄層クロマトグラフィーで追跡した。反
応が終了したときに、反応液を７時間、５５℃に加熱し
た。これを冷却し、エタノール(１ml)およびエーテル
(５０ml)を加えた。トリチュレートの後に白っぽい沈澱
が得られ、これを濾過し、乾燥した。１７０mgの生成物
が白色粉末として得られた。 融点＝２１５℃。 収率＝８６％。 [α]20 D＝＋６７.２°(ｃ＝０.１；メタノール)。
−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−
１−オキソ−５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペン
チル]−２−ピペリジンカルボン酸ナトリウムのナトリ
ウム・コンプレックス [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１−[２−
[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノール−
８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−(１Ｈ
−イミダゾール−４−イル)ペンチル]−２−ピペリジン
カルボン酸エチル(０.２０１g；０.４mモル)の溶液に、
アルゴン下の室温で、滴定した１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液(０.４ml)を加えた。反応液を室温で３６時間撹拌
し、この反応を薄層クロマトグラフィーで追跡した。反
応が終了したときに、反応液を７時間、５５℃に加熱し
た。これを冷却し、エタノール(１ml)およびエーテル
(５０ml)を加えた。トリチュレートの後に白っぽい沈澱
が得られ、これを濾過し、乾燥した。１７０mgの生成物
が白色粉末として得られた。 融点＝２１５℃。 収率＝８６％。 [α]20 D＝＋６７.２°(ｃ＝０.１；メタノール)。
フロントページの続き (72)発明者 ギ・ロシー フランス78960ヴォワザン・ル・ブルトノ ー、リュ・ポール・ヴェルレーヌ10番
Claims (9)
- 【請求項１】 式(１)： 【化１】 [式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示される(２Ｒ−ト
ランス)−２−ピペリジンカルボン酸アルキルの製造方
法であって、トランス立体配置のラセミ体の形態にある
２−ピペリジンカルボン酸アルキルを、(２Ｓ−トラン
ス)エナンチオマーを特異的に減成する酵素と反応さ
せ、(２Ｒ−トランス)エナンチオマーの大部分を無傷の
まま残すことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 酵素がリパーゼＡＹ、リパーゼＮ、リパ
ーゼＭ Ａmano １０(Mucor)、プロザイム６ Ａspergill
us (Ａmano Pharmaceutical Ltd.)、プロテアーゼ Ａsp
ergillus oryzae (Sigma)、コレステロールエステラー
ゼ(Boehringer)、ヒツジ膵臓アセトン粉末(Sigma)およ
びブタＩ型膵臓アセトン粉末(Sigma)から選ばれる請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】 酵素がプロザイム６ Ａspergillus (Ａm
ano PharmaceuticalLtd.)である請求項１または２に記
載の方法。 - 【請求項４】 酵素がブタＩ型膵臓アセトン粉末(Sigm
a)である請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の方法によって得られる
式(１)の(２Ｒ−トランス)−２−ピペリジンカルボン酸
アルキル。 - 【請求項６】 (２Ｒ−トランス)の形態の式(２)： 【化２】 [式中、Ｒ2はカルボキシル基、カルボン酸ナトリウム
基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基、−ＣＨ2ＯＲ4基または−ＣＮ4
Ｒ4基(Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であ
り、Ｒ5は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ヒドロキシ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基またはフェニルメトキシ基
である)であり、 Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示されるトリフルオ
ロ酢酸塩を製造するための方法であって、請求項５に記
載の化合物を出発原料として使用することを特徴とする
方法。 - 【請求項７】 請求項６に記載の方法によって得られる
(２Ｒ−トランス)の形態の式(２)の化合物。 - 【請求項８】 (２Ｒ−トランス)の形態の式(３)： 【化３】 [式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基、カルボ
キシル基、カルボン酸ナトリウム基、−ＣＯＮＲ4Ｒ
5基、−ＣＨ2ＯＲ4基または−ＣＮ4Ｒ4基(Ｒ4は水素原
子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ5は水素原子、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ基またはフェニルメトキシ基である)であり、 Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示されるピペリジン
を構造中に含有する抗血栓活性を有する化合物を製造す
るための方法であって、請求項５に記載の化合物を出発
原料として使用することを特徴とする方法。 - 【請求項９】 (２Ｒ−トランス)の形態の式(３)： 【化４】 [式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基、カルボ
キシル基、カルボン酸ナトリウム基、−ＣＯＮＲ4Ｒ
5基、−ＣＨ2ＯＲ4基または−ＣＮ4Ｒ4基(Ｒ4は水素原
子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ5は水素原子、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ基またはフェニルメトキシ基である)であり、 Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキル基である]で示されるピペリジン
を構造中に含有する抗血栓活性を有する化合物を製造す
るための方法であって、請求項７に記載の化合物を出発
原料として使用することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302434 | 1993-03-03 | ||
| FR9302434A FR2702220B1 (fr) | 1993-03-03 | 1993-03-03 | Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06296498A true JPH06296498A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=9444600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6032202A Pending JPH06296498A (ja) | 1993-03-03 | 1994-03-02 | ２−ピペリジンカルボン酸アルキルの酵素による分割および得られた化合物の合成中間体としての使用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0614986B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06296498A (ja) |
| KR (1) | KR940021737A (ja) |
| CN (1) | CN1100143A (ja) |
| AT (1) | ATE182368T1 (ja) |
| CA (1) | CA2116833A1 (ja) |
| DE (1) | DE69419547D1 (ja) |
| FI (1) | FI940999A (ja) |
| FR (1) | FR2702220B1 (ja) |
| IL (1) | IL108829A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2718439B3 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-02-09 | Synthelabo | Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| US5840733A (en) | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| GB9924882D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| FR2804682B1 (fr) * | 2000-02-09 | 2002-05-03 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation diastereoselective de piperidines fonctionnalisees en positions 2 et 4 utilisables comme intermediaires de synthese |
| DE60119789T2 (de) * | 2000-12-29 | 2006-11-02 | Chirotech Technology Ltd. | Chirale gerüste und deren herstellung |
| CN101712645B (zh) * | 2009-11-20 | 2013-08-28 | 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 | 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备方法 |
| CN102952065A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种拆分顺式2,3-吡啶二甲酸酯的方法 |
| CN102719512B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-06-11 | 浙江工业大学 | 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE48623B1 (en) * | 1978-08-31 | 1985-03-20 | Mitsubishi Chem Ind | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances |
| ATE40994T1 (de) * | 1983-08-01 | 1989-03-15 | Astra Laekemedel Ab | L-n-n-propylpipekolsaeure-2,6-xylidid und dessen herstellung. |
| JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
-
1993
- 1993-03-03 FR FR9302434A patent/FR2702220B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 EP EP94400381A patent/EP0614986B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 DE DE69419547T patent/DE69419547D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 AT AT94400381T patent/ATE182368T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-02 CN CN94102250A patent/CN1100143A/zh active Pending
- 1994-03-02 KR KR1019940004000A patent/KR940021737A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-03-02 JP JP6032202A patent/JPH06296498A/ja active Pending
- 1994-03-02 IL IL10882994A patent/IL108829A/en active IP Right Grant
- 1994-03-02 CA CA002116833A patent/CA2116833A1/fr not_active Abandoned
- 1994-03-02 FI FI940999A patent/FI940999A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2702220B1 (fr) | 1995-05-12 |
| CA2116833A1 (fr) | 1994-09-04 |
| FI940999A (fi) | 1994-09-04 |
| KR940021737A (ko) | 1994-10-19 |
| FI940999A0 (fi) | 1994-03-02 |
| ATE182368T1 (de) | 1999-08-15 |
| CN1100143A (zh) | 1995-03-15 |
| DE69419547D1 (de) | 1999-08-26 |
| FR2702220A1 (fr) | 1994-09-09 |
| IL108829A (en) | 1999-03-12 |
| EP0614986A1 (fr) | 1994-09-14 |
| EP0614986B1 (fr) | 1999-07-21 |
| IL108829A0 (en) | 1994-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2236829T3 (es) | Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz. | |
| JP5355557B2 (ja) | ベポタスチンの製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| JP2006523700A (ja) | ピロリジンカルボン酸の調製のための方法及び中間体 | |
| EP0579277A1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| JP2008509896A (ja) | 保護化アミノチアゾールのフッ素化方法 | |
| JP2018538295A (ja) | 新規なプロセスおよび中間体 | |
| JPH06296498A (ja) | ２−ピペリジンカルボン酸アルキルの酵素による分割および得られた化合物の合成中間体としての使用 | |
| JP4142444B2 (ja) | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| Avenoza et al. | A straightforward synthesis of both enantiomers of α-vinylalanine and α-ethynylalanine | |
| SK100696A3 (en) | Racemization method of optically clean substrate of 2-tert. butylcarboxamide piperazine or the 2-tert. butylcarboxamide piperazine-reach substrate or its salts | |
| JP7109056B2 (ja) | Ｓ－ｉｃａリボシルホモシステインの製造方法 | |
| KR100766578B1 (ko) | 레바미피드의 제조방법 | |
| JP2006519786A (ja) | Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を得るための中間体作成に関する化学的方法 | |
| US20080003652A1 (en) | Novel enzymatic process for the manufacture of Boc-Dap-Oh priority to related application(s) | |
| FR2710066A1 (fr) | Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. | |
| JP4691230B2 (ja) | 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 | |
| JP2000516586A (ja) | ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法 | |
| EP0882138B1 (en) | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives | |
| WO2001074795A1 (fr) | Procede de fabrication d'esters d'acide amique | |
| FR2793248A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-methano-aminoacides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP4712688B2 (ja) | エナンチオ純粋β−アミノ酸誘導体の製造方法、及びエナンチオ純粋β−アミノ酸誘導体 | |
| JP3740783B2 (ja) | ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法 | |
| JPH0649005A (ja) | ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割 | |
| JP2007521801A (ja) | 立体異性強化アミンの製造方法 | |
| JPH07149729A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体、それらの製法、並びに合成中間体としてのそれらの用途 |