DE60221660T2 - Bis(trifluoromethyl)hydantoine als intermediate pharmazeutisch aktiver bestandteile - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Landscapes
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Hydantoine der Formel Ia,in der R1 und R2 wie unten definiert sind, sowie die (C1-C6)-Alkylester- und Benzylester-Derivate der in Formel Ia wiedergegebenen Carbonsäuregruppe, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte, insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen.
- In verschiedenen Patentdokumenten, zum Beispiel
EP-A-903353 EP-A-905139 EP-A-918059 WO-A-99/60015 WO-A-96/33976 - Insbesondere für die Herstellung einer Gruppe von bestimmten pharmazeutisch aktiven Hydantoinen (= 2,5-Dioxoimidazolidinen), die an dem Kohlenstoffatom in der 4-Position zwei Trifluormethylgruppen als Substituenten tragen und die sich durch ein besonders günstiges Eigenschaftsprofil auszeichnen, hat es sich jetzt als vorteilhaft erwiesen, die bisher nicht beschriebenen Hydantoine der Formel Ia als Zwischenprodukte einzusetzen.
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verfahren zur Herstellung solcher Hydantoine der Formel Iain der R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl stehen, oder eines Carbonsäurederivats davon, in dem die Carbonsäuregruppe COOH als (C1-C6)-Alkylester oder Benzylester vorliegt, oder eines Salzes davon, bei dem man die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIa umsetzt, in der R1 und R2 die Bedeutungen von R1 und R2 in Formel Ia haben, wobei aber freie Carbonsäuregruppen in den Verbindungen der Formel IIIa in veresterter Form vorliegen, und Y für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, und gegebenenfalls Estergruppen in Carbonsäuregruppen überführt.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Hydantoin der Formel Iain der R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl stehen, oder ein Carbonsäurederivat davon, in dem die Carbonsäuregruppe COOH als (C1-C6)-Alkylester oder Benzylester vorliegt, oder ein Salz davon.
- Den Rest -C(R1)(R2)COOH in Formel Ia und sein Carbonsäurederivat, in dem die Carbonsäuregruppe COOH als (C1-C6)-Alkylester oder Benzylester vorliegt, erhält man formal durch Entfernen der NH2-C(R1)(R2)COOH oder einem Aminocarbonsäurederivat.
- Bezüglich der Carbonsäuregruppe COOH in den Verbindungen der Formel Ia, die in der Formel wiedergegeben ist, und in damit verwandten Verbindungen bedeutet Carbonsäurederivat eine Verbindung, die man formal aus der entsprechenden Carbonsäure durch Umwandeln der wiedergegebenen Carbonsäuregruppe in eine C1-C6)-Alkylester- oder Benzylestergruppe erhält. Beispiele für (C1-C6)-Alkylester sind Methylester, Ethylester, Propylester wie n-Propylester und Isopropylester, Butylester wie n-Butylester, Isobutylester, sec-Butylester und tert-Butylester, Pentylester und Hexylester.
- Die Aminocarbonsäure der Formel H2N-C(R1)(R2)COOH oder das Aminocarbonsäurederivat, von der sich der Rest -C(R1)(R2)COOH in der Formel Ia ableitet, kann eine natürliche oder eine unnatürliche Aminocarbonsäure oder ein Derivat einer natürlichen oder unnatürlichen Aminocarbonsäure sein. Neben der in Formel Ia dargestellten Carbonsäuregruppe oder dem Derivat der Carbonsäuregruppe kann der Rest -C(R1)(R2)COOH bzw. die Aminocarbonsäure oder das Aminocarbonsäurederivat, von denen der Rest -C(R1)(R2)COOH abgeleitet ist, eine oder mehrere weitere funktionelle Gruppen enthalten. Alle funktionellen Gruppen und die Carbonsäuregruppe können in geschützter Form vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie zum Beispiel Urethanschutzgruppen, Carbonsäureschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23, und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35, beschrieben. Als Beispiele seien genannt: Abc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt sowie Acetalgruppen und Ketalgruppen, zum Beispiel geminale Methoxygruppen oder Ethoxygruppen oder Ethylen-1,2-dioxy-Gruppen, als Schutzgruppen für Aldehydgruppen und Ketogruppen. Beispiele für funktionelle Gruppen, die im Rest -C(R1)(R2)COOH neben Carbonsäurederivatgruppen vorliegen können, sind Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, ((C1-C4)-Alkyl)carbonyloxy, Benzyloxy, Oxo, Amino, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino wie Acetylamino oder Isobutyrylamino, ((C1-C4)-Alkoxy)carbonylamino wie tert-Butoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino, Mercapto, (C1-C4)-Alkylmercapto, Amidino, Guanidino, etc., und geschützte Formen dieser Gruppen.
- Verbindungen der Formel Ia, die eine oder mehrere basische Gruppen enthalten, zum Beispiel Aminogruppen, Guanidinogruppen oder basische Stickstoffheterocyclen, können in Form von Säureadditionssalzen, einschließlich Salzen mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorliegen. Verbindungen der Formel Ia, die saure Gruppen enthalten, zum Beispiel eine oder mehrere Carbonsäuregruppen, können zum Beispiel in Form von Metallsalzen vorliegen, zum Beispiel als Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze wie Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze oder Calciumsalze, oder in Form von Ammoniumsalzen, zum Beispiel als Salze mit quartären Ammoniumionen oder in Form von Säureadditionssalzen mit Ammoniak oder organischen Aminen wie z.B. Ethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin oder Aminosäuren. Verbindungen der Formel Ia, die sowohl saure Gruppen als auch basische Gruppen enthalten, können auch in Form von inneren Salzen oder Betainen (Zwitterionen) vorliegen, die ebenso von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden. Salze können aus den Verbindungen der Formel Ia nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel Ia in allen ihren tautomeren Formen. Die Erfindung umfaßt weiterhin Solvate von Verbindungen der Formel Ia, zum Beispiel Hydrate und Addukte mit Alkoholen.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel Ia in allen stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomere und Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Wenn die Verbindungen der Formel Ia ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, so können diese unabhängig voneinander S-Konfiguration oder R-Konfiguration aufweisen. Enantiomere sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Ebenso sind Diastereomere in diastereomerenreiner Form und in Form von Mischungen von zwei oder mehr Diastereomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Wenn in den Verbindungen der Formel Ia eine cis/trans-Isomerie möglich ist, beispielsweise bei Vorliegen einer Doppelbindung oder eines substituierten Cycloalkylrestes, sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form, oder die Z- und die E-Form, und Mischungen dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Diese Aussagen gelten entsprechend für die Aminocarbonsäuren und die Aminocarbonsäurederivate der Formel H2N-C(R1)(R2)COOH, von denen sich der Rest -C(R1)(R2)COOH ableitet und die in allen stereochemischen Formen vorliegen können, beispielsweise in der D-Form, der L-Form oder in der DL-Form. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann durch Verwendung von stereochemisch reinen Ausgangssubstanzen bei der Synthese, durch stereoselektive Synthese oder durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, erfolgen, im Fall von Enantiomeren zum Beispiel durch Chromatographie an chiralen Phasen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel Ia erfolgen oder auf der Stufe einer Ausgangssubstanz oder eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese.
- Als Beispiele für Aminocarbonsäuren, von denen oder von deren Derivaten der Rest -C(R1)(R2)COOH abgeleitet sein kann, seien die folgenden genannt (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, Aib, Ala, Alg, All, Ama, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Bph, Can, Cit, Cys, Daad, Dab, Dap, Dapm, Dasu, Dpa, Fel, Gln, Glu, Gly, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Ile, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lys, ΔLys, Met, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pen, Phe, Phg, Pse, Pya, Pza, Sec, Sem, Ser, Thi, Thr, Thy, Thx, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-Butylglycin (Tbg), Neopentylglycin (Npg), Cyclohexylglycin (Chg), Cyclohexylalanin (Cha), 2-Thienylalanin (Thia), 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)-2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessigsäure. - Der Rest -C(R1)(R2)COOH in der Formel Ia leitet sich von einer α-Aminocarbonsäure, einem α-Aminocarbonsäurederivat oder einem Salz davon ab. Unter α-Aminocarbonsäuren sind Verbindungen zu verstehen, die mindestens eine Aminogruppe und mindestens eine Carbonsäuregruppe enthalten, von denen eine Aminogruppe und eine Carbonsäuregruppe durch ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind.
- Alkylgruppen, Alkenylgruppen und Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl (= 1-Methylethyl), n-Butyl, sec-Butyl (= 1-Methylpropyl), Isobutyl (= 2-Methylpropyl), tert-Butyl (= 2,2-Dimethylpropyl), n-Pentyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl oder Isohexyl, Beispiele für Alkenyl und Alkinyl sind Vinyl, Prop-2-enyl (Allyl), Prop-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 3-Methyl-but-2-enyl, Penta-2,4-dienyl, Ethinyl, Prop-2-inyl (Propargyl), Prop-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl. Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Beispiele für Cycloalkyl-alkyl-Reste sind Cyclopropylmethyl-, 1-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 3-Cyclopropylpropyl-, 4-Cyclopropylbutyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, Cyclopentylmethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, Cyclohexylmethyl-, 1-Cyclohexylethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Cycloheptylmethyl-, 2-Cycloheptylethyl-.
- Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, insbesondere Phenyl. Heteroarylgruppen leiten sich bevorzugt von monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Ringsystemen oder bicyclischen 9- gliedrigen oder 10-gliedrigen aromatischen Ringsystemen ab, die 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten, insbesondere von monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Ringsystemen.
- Beispiele für Heteroaryl sind insbesondere Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, 1,3-Benzoxazolyl, 1,3-Benzothiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, etc. Ein Heteroarylrest kann über eine beliebige geeignete Position gebunden sein. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest vorliegen, ein Furylrest als 2-Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4-Pyridylrest. Ein Rest, der sich vom 1,3-Thiazol oder vom Imidazol ableitet, kann über die 2-Position, die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein, ein Rest, der sich vom Chinolin ableitet, über die 2-Position, 3-Position, 4-Position, 5-Position, 6-Position, 7-Position, 8-Position. Beispiele für Aryl-alkyl-Reste sind Benzyl, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, (1-Naphthyl)methyl-, (2-Naphthyl)methyl-, 1-(1-Naphthyl)ethyl-, 1-(2-Naphthyl)ethyl-, 2-(1-Naphthyl)ethyl-, 2-(2-Naphthyl)ethyl-, (2-Biphenylyl)methyl-, (3-Biphenylyl)methyl-, (4-Biphenylyl)methyl-. Beispiele für Heteroaryl-alkyl-Reste sind (2-Pyridyl)methyl-, (3-Pyridyl)methyl-, (4-Pyridyl)methyl-, 2-(2-Pyridyl)ethyl-, 2-(3-Pyridyl)ethyl-, 2-(4-Pyridyl)ethyl-, (2-Thienyl)methyl-, (3-Thienyl)methyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl-, 2-(3-Thienyl)ethyl-, (4-Imidazolyl)methyl-, 3-Indolylmethyl-.
- Die für R1 und R2 stehenden Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aryl-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl können unsubstituiert oder substituiert sein, d.h. einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, im Falle der Gruppen Cycloalkyl-alkyl, Aryl-alkyl und Heteroaryl alkyl insbesondere im cyclischen Teil. Neben Carbonsäuregruppen (Hydroxycarbonylgruppen COOH) und Carbonsäurederivatgruppen wie Estergruppen, zum Beispiel ((C1-C6)-Alkoxy)carbonylgruppen, Amidgruppen, zum Beispiel CONH2-Gruppen, Nitrilgruppen (Cyangruppen), Aldehydgruppen (CH(=O)-Gruppen) oder Hydroxymethylgruppen (CH2OH-Gruppen) können als Substituenten in R1 und R2 beispielsweise Halogen, darunter Fluor und Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Oxo, Nitro, Amino, ((C1-C4)-Alkyl)carbonylamino, ((C1-C4)-Alkoxy)carbonylamino, 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Mercapto, (C1-C4)-Alkylmercapto, Amidino, Guanidino, etc. vorhanden sein, wobei die Substituentengruppen auch in geschützter Form vorliegen können. Cycloalkylgruppen, Arylgruppen und Heteroarylgruppen können als Substituenten auch (C1-C4)-Alkylreste, zum Beispiel Methylreste, tragen. In substituierten Resten können sich die Substituenten in beliebigen geeigneten Positionen befinden, soweit die resultierende Verbindung stabil und für den gewünschten Zweck geeignet ist. In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. In disubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden.
- Bevorzugt steht in den Verbindungen der Formel Ia die Gruppe R2 für Wasserstoff oder Methyl. Besonders bevorzugt steht in den Verbindungen der Formeln Ia die Gruppe R2 für Wasserstoff.
- In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt eine Verbindung der Formel Ie oder ein Derivat oder Salz davon vor.
-
- In den Verbindungen der Formel Ie hat R1 die oben angegebenen Bedeutungen und kann wie oben angegeben substituiert sein. Unter Derivaten der Verbindungen der Formel Ie sind auch hier, wie oben erläutert, Verbindungen zu verstehen, in denen die Carbonsäuregruppe, die in der Formel Ie wiedergegeben ist, und/oder weitere in dem Molekül vorhandene Carbonsäuregruppen in (C1-C6)-Alkylester- oder Benzylestergruppen überführt sind.
- Der Rest -CHR1-COOH in den Verbindungen der Formel Ie leitet sich formal von einer α-Aminocarbonsäure der Formel H2N-CHR1-COOH durch Entfernen der H2N-Gruppe ab. In den Verbindungen der Formel Ie bzw. in den Aminocarbonsäuren der Formel H2N-CHR1-COOH entspricht der Rest R1 gemäß einer üblichen Betrachtungsweise der Seitenkette der α-Aminocarbonsäure. Beispiele für solche Seitenketten und für den Rest R1 in der Formel Ie sind Alkylreste, zum Beispiel die im Alanin, Valin oder Leucin vorhandenen Seitenketten Methyl, Isopropyl und Isobutyl, die im β-Cyclopropylalanin vorhandene Seitenkette Cyclopropylmethyl, die im Phenylalanin vorhandene Seitenkette Benzyl, die im Phenylglycin vorhandene Seitenkette Phenyl, die im Lysin vorhandene Seitenkette 4-Aminobutyl oder die in der Asparaginsäure vorhandene Seitenkette Hydroxycarbonylmethyl. Wie oben erläutert können funktionelle Gruppen in der Seitenkette der α-Aminocarbonsäure, von der der Rest -CHR1-COOH in den Verbindungen der Formel Ie abgeleitet sein kann, in geschützter Form vorliegen.
- Bevorzugt steht R1 in den Verbindungen der Formeln Ia und Ie für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, besonders bevorzugt für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, ganz besonders bevorzugt für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl, insbesondere für (C3-C5)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl. Beispiele für speziell bevorzugte Bedeutungen von R1, insbesondere in den Verbindungen der Formel Ie, sind Isopropyl ((CH3)2CH-), Isobutyl ((CH3)2CH-CH2-), Neopentyl ((CH3)3C-CH2-), Cyclopropylmethyl (cycloC3H5-CH2-), Cyclobutylmethyl (cycloC4H7-CH2-) und Cyclopentylmethyl (cycloC5H9-CH2-), speziell Isobutyl und Cyclopropylmethyl. In den Verbindungen der Formel Ie hat das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das die Gruppe R1 gebunden ist, bevorzugt S-Konfiguration.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia kann erfolgen, indem die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIa umgesetzt wird.
-
- Der Rest -C(R1)(R2)COOY in der Formel IIIa hat die oben für den Rest -C(R1)(R2)COOH in der Formel Ia angegebenen Bedeutungen, wobei aber freie Carbonsäuregruppen in den Verbindungen der Formel IIIa in veresterter Form vorliegen, zum Beispiel in Form der (C1-C6)-Alkylester oder Benzylester, wie in Form der tert-Butylester. D.h. die Gruppe Y in der Formel IIIa steht für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl. Andere funktionelle Gruppen, beispielsweise Aldehydgruppen oder Hydroxymethylgruppen können oder müssen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen, wie dies bereits oben für die Verbindungen der Formel Ia erläutert wurde. Als Beispiele für Vorstufen seien Nitrogruppen genannt, die in einem späteren Schritt durch Reduktion in Aminogruppen überführt werden können, oder Nitrilgruppen, die in einem späteren Schritt durch Reduktion in Aminomethylgruppen oder durch Hydrolyse in Amidgruppen oder Carbonsäuregruppen überführt werden können. Derartige Schutzgruppentechniken und Synthesestrategien zur Vermeidung unerwünschter Reaktionsabläufe oder zur Vermeidung von Nebenreaktionen sind dem Fachmann geläufig.
- In den Verbindungen der Formel Ia, wie sie als direkte Reaktionsprodukte der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und IIIa erhalten werden, können anschließend noch Umwandlungen von funktionellen Gruppen vorgenommen werden. Beispielsweise können Estergruppen nach Standardverfahren in Carbonsäuregruppen überführt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Säure wie Salzsäure oder im Fall von tert-Butylestern durch Behandeln mit Trifluoressigsäure. Es kann auch selektiv eine Estergruppe eines bestimmten Typs, zum Beispiel ein tert-Butylester, in eine Carbonsäuregruppe überführt werden und eine Estergruppe eines anderen Typs, zum Beispiel ein Ethylester, unverändert erhalten bleiben. Als weiteres Beispiel sei die Freisetzung von geschützten Aldehydgruppen oder Hydroxymethylgruppen genannt. Je nach der vorgesehenen Verwendung kann es vorteilhaft sein, in den erhaltenen Verbindungen der Formel Ia weitere Schutzgruppen vor der Weiterverarbeitung nach Standardverfahren zu entfernen und die geschützten funktionellen Gruppen wieder freizusetzen, oder Schutzgruppen an funktionellen Gruppen zunächst beizubehalten und erst nach der Weiterverarbeitung zu entfernen.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und IIIa wird vorteilhaft in einem inertem Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff oder Ether, zum Beispiel Benzol oder Toluol, durchgeführt, im allgemeinen bei Temperaturen von ca. 20°C bis ca. 80°C. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch nach dem Zusammengeben der Reaktionspartner auf ca. 40°C bis ca. 80°C, zum Beispiel auf ca. 60°C, erhitzt. Zur Aufarbeitung können die flüchtigen Komponenten im Vakuum entfernt werden und das Rohprodukt der Formel Ia nach Standardverfahren, zum Beispiel durch Chromatographie, gereinigt werden.
- Das 2-tert-Butoxy-4,4-bis(trifluormethyl)-1,3-oxazabuta-1,3-dien der Formel II ist nach dem von Steglich et al., Chemische Berichte 107 (1974), 1488, beschriebenen Verfahren erhältlich. Ausgangsmaterialien sind Carbamidsäure-tert-butylester ((CH3)3C-O-CO-NH2) und wasserfreies Hexafluoraceton, die zum Beispiel in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Raumtemperatur zunächst zu 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan umgesetzt werden. Dieses Zwischenprodukt wird dann zum Beispiel in einem Lösungsmittel wie Diethylether bei Temperaturen von ca. 0°C bis ca. 10°C durch Behandeln mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base wie Chinolin in die Verbindung der Formel II überführt, die durch Destillation gereinigt werden kann. Einzelheiten der Herstellung sind unten beschrieben.
- Die Isocyanide (Isonitrile) der Formel IIIa können nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden aus den entsprechenden Aminocarbonsäurederivaten der Formel H2N-C(R1)(R2)COOY erhalten werden, in der -C(R1)(R2)COOY die für die Formel IIIa angegebene Bedeutung hat. Vorteilhaft wird das Aminocarbonsäurederivat der Formel H2N-C(R1)(R2)COOY zunächst durch Umsetzung mit einem reaktiven Ameisensäureester, zum Beispiel Ameisensäure-cyanmethylester, in das N-Formyl-Aminoarbonsäurederivat der Formel HC(=O)-NH-C(R1)(R2)COOY überführt, in der -C(R1)(R2)COOY die für die Formel IIIa angegebene Bedeutung hat. Diese N-Formylverbindung wird dann beispielsweise durch Umsetzung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent wie Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Temperaturen von ca. –40°C bis ca. 0°C in das Isocyanid der Formel IIIa überführt.
- Die Verbindungen der Formel Ia sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die einen 2,5-Dioxo-4,4-bis(trifluormethyl)imidazolidinring enthalten, dessen 1-Position an ein Strukturelement gebunden ist, das aus einer Aminocarbonsäure oder einem Aminocarbonsäurederivat formal durch Entfernen einer Aminogruppe erhalten wird, und dessen 3-Position gegebenenfalls einen zusätzlichen Substituenten tragen kann. Beispiele für derartige pharmazeutisch aktive Verbindungen sind zum Beispiel Antagonisten des Integrins VLA-4, wie sie z.B. in der
EP-A-918059 WO-A-99/60015 in der der zweiwertige Rest -D-CO- für den Rest -C(R1)(R2)CO- einer Aminocarbonsäure oder eines Aminocarbonsäurederivats steht, der formal durch Entfernen einer NH2-Gruppe aus einer Aminocarbonsäure der Formel H2N-C(R1)(R2)COOH und durch Entfernen der Hydroxygruppe aus der Carbonsäuregruppe erhalten wird, der Rest -NH-E für den Rest einer Aminoverbindung wie beispielsweise einer Aminosäure, eines Aminosäureesters, eines Dipeptids oder eines Aminoalkohols steht, der formal durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einer Aminogruppe erhalten wird, und R10 zum Beispiel für einen gegebenenfalls substituierten Arylalkylrest, zum Beispiel einen substituierten Benzylrest, steht.
- Zur Überführung der Verbindungen der Formel Ia in eine pharmazeutisch aktive Verbindung kann beispielsweise erst ein Substituent am Stickstoffatom in der 3-Position eingeführt werden, zum Beispiel durch eine Alkylierung mit einer Halogenverbindung wie einem substituiertem Benzylchlorid oder Benzylbromid in Gegenwart einer Base, und dann, gegebenenfalls nach Schutzgruppenentfernung, eine im Rest -C(R1)(R2)COOH enthaltene funktionelle Gruppe, zum Beispiel eine Carbonsäuregruppe oder deren Derivat, mit einem weiteren Synthesebaustein umgesetzt werden. Zur Synthese einer Verbindung der Formel IV wird bevorzugt eine Verbindung der Formel Ia eingesetzt, in der Rest -C(R1)(R2)COOH eine Carbonsäuregruppe enthält, und die unter Standardbedingungen in Gegenwart eines Kondensationsreagenzes, wie es aus der Peptidchemie für die Erzeugung von Amidbindungen bekannt ist, z.B. TOTU oder ein Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einer Verbindung der Formel H2N-E, zum Beispiel einem Aminosäureester oder einem Aminoalkohol, umgesetzt wird. Ein Beispiel für eine solche Umsetzung zu einem pharmazeutischen Wirkstoff ist unten beschrieben.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia als Zwischenprodukte, insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, und ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, die einen 2,5-Dioxo-4,4-bis(trifluormethyl)imidazolidinring enthalten, dessen 1-Position an einen Synthesebaustein gebunden ist, der formal aus einer Aminocarbonsäure oder einem Aminocarbonsäurederivat durch Entfernen einer Aminogruppe erhalten wird, und dessen 3-Position gegebenenfalls einen zusätzlichen Substituenten tragen kann,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine im Rest -C(R1)(R2)COOH in der Formel Ia enthaltene oder freigesetzte funktionelle Gruppe, zum Beispiel die im Rest -C(R1)(R2)COOH enthaltene Carbonsäuregruppe oder ein Derivat davon, mit einem weiteren Synthesebaustein umgesetzt wird und gegebenenfalls in der 3-Position ein zusätzlicher Substituent eingeführt wird. - Beispiele
- Beispiel 1
- (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure-tert-butylester
- 1a) 2-tert-Butoxy-4,4-bis(trifluormethyl)-1,3-oxazabuta-1,3-dien
- Die Verbindung wurde analog W. Steglich et al., Chem. Ber. 1974, 107, 1488–1498 hergestellt. Zur Herstellung von wasserfreiem Hexafluoraceton (HFA) wurde HFA-Trihydrat in konz. Schwefelsäure getropft, die auf 80°C erwärmt war. Das entstehende Gas wurde nochmals mit konz. Schwefelsäure gewaschen und anschließend in den Gas-Raum des Reaktionskolbens eingeleitet. Am Gasaustritt des Kolbens befand sich ein mit Aceton/Trockeneis gefüllter Rückflußkühler.
- Wie vorstehend beschrieben wurde eine Lösung von 20 g (170 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester in 150 ml Dichlormethan mit wasserfreiem gasförmigem HFA umgesetzt, bis die Reaktionslösung gesättigt war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene rohe 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan (Ausbeute: 48.3 g, 100%) weiter umgesetzt.
- Zu einer Lösung von 50.05 g (176 mmol) 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan in 300 ml Diethylether wurden bei 0°C 13.6 g Trifluoressigsäureanhydrid und anschließend 5 Tropfen Chinolin getropft. Nach 10 Minuten Rühren bei 0°C wurden weitere 27.2 g Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C (Außentemperatur) gerührt, wobei die Innentemperatur des Gemisches auf 8–10°C anstieg. Nach Kühlen auf 0°C wurden 50.01 g (388 mmol) Chinolin zugegeben, wobei das Trifluoressigsäuresalz des Chinolins auszukristallisieren begann. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wurde filtriert und das Filtrat zur Abtrennung des restlichen Salzes unter Vakuum in einen mit Aceton/Trockeneis gekühlten Vorlagekolben destilliert. Das Destillat wurde dann über eine Vigreuxkolonne destilliert. Man erhielt 36.2 g (77%) der Titelverbindung. (Siedepunkt: 126–130°C).
1H NMR (CDCl3): 1.82 ppm (s; O-C(CH3)3)
19F NMR (CDCl3): –10.86 ppm (br. s, CF3), –7.53 ppm (br. s, CF3) - 1b) N-Formyl-L-leucin-tert-butylester
- Die Herstellung erfolgte analog W. Duczek et al., Synthesis 1996, 37–38. Zu einer Lösung von 8.94 g (40 mmol) L-Leucin-tert-butylester-hydrochorid und 3.4 g (40 mmol) Cyanmethyl-formiat in 60 ml Dichlormethan wurde bei 0°C eine Lösung von 4.04 g (40 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionslösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 7.5 g (87%). Siedepunkt: 118°C/2.7 Pa (0.02 Torr).
1H NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H, CH3), 0.87 (d, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, C(CH3)3), 1.49 (m, 3H, CH, CH2), 4.51 (m, 1H, N-CH), 6.75 (br. s, 1H, NH), 8.10 ppm (s, 1H, CH(O)) - 1c) (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure-tert-butylester
- Zu einer Lösung von 2.5 g (11.6 mmol) N-Formyl-L-leucin-tert-butylester und 2.5 g (24.7 mmol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dichlormethan wurden bei –30°C 2.4 g (12.1 mmol) Diphosgen gegeben. Man ließ die Reaktionslösung sich innerhalb 1 Stunde auf –10°C erwärmen und bei dieser Temperatur weiterrühren, bis die Reaktion beendet war. Die Reaktionslösung wurde anschließend bei Raumtemperatur zweimal mit 7%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 70 ml Benzol aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 3 g (11.3 mmol) 2-tert-Butoxy-4,4-bis(trifluormethyl)-1,3-oxazabuta-1,3-dien in 10 ml Benzol bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionslösung wurde über Nacht auf 60°C erhitzt und anschließend Benzol im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Ethylacetat = 10/1) wurden 3.7 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 105–106°C. [α]20 = –24° (c = 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3): 0.88 (d, 3H, CH3), 0.92 (d, 3H, CH3), 1.32 (m, 1H, CH), 1.41 (s, 9H, (CH3)3), 1.83 (m, 1H, CH2), 2.16 (m, 1H, CH2), 4.64 (dd, 1H, N-CH), 7.93 ppm (br. s, 1H, NH)
19F NMR (CDCl3): 4.8 ppm (m)
13C NMR (CDCl3): 20.95, 23.41, 25.20, 27.99, 36.68, 53.35, 66.39 (sept, C-CF3, JC-F = 32.0 Hz), 83.97, 120.49 q (CF3, JC-F = 286.5 Hz), 156.18, 160.54, 167.52 ppm - Beispiel 2
- (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure
- Zu einer Mischung von 30 ml Trifluoressigsäure und 50 ml Dichlormethan wurde bei 10°C eine Lösung von 7 g (17.2 mmol) der Verbindung des Beispiels 1c) in 20 ml Dichlormethan gegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von Trifluoressigsäure und Dichlormethan im Vakuum wurden 6.0 g (99%) der Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 154–156°C. [α]22 = –23° (c = 2, Methanol).
1H NMR (CD3OD): 0.92 (m, 6H, (CH3)2), 1.41 (m, 1H, CH), 1.84 (m, 1H, CH2), 2.23 (m, 1H, CH2), 4.71 ppm (m, 1H, N-CH)
19F NMR (CDCl3): 3.9 ppm (m) - Beispiel 3
- (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure-tert-butylester
- 3a) (S)-β-Cyclopropylalanin-tert-butylester
- Bei Raumtemperatur wurden zu einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure (hergestellt durch vorsichtiges Zutropfen der Säure zu Dioxan bei 5°C) 3.5 g (27.1 mmol) (S)-β-Cyclopropylalanin gegeben. Die Lösung wurde in ein Bombenrohr überführt, in das bei –78°C 40 ml Isobutylen einkondensiert wurden. Das abgeschmolzene Bombenrohr wurde anschließend bei Raumtemperatur 24 Stunden auf einer Schüttelmaschine geschüttelt. Nach Öffnung des Bombenrohres (unter Kühlung) wurde die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gerührte, auf 0°C gekühlte Mischung aus 30 ml Triethylamin und 50 ml Wasser eingetragen. Nach Entfernen von überschüssigem Isobutylen wurde das Produkt mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Nach Trocknen der Etherphasen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt (leicht gelbes Öl) ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt. Ausbeute 4.2 g (84%).
1H NMR (CDCl3): 0.10 (m, 2H, CH2), 0.49 (m, 2H, CH2), 0.81 (m, 1H, CH), 1.25 (br. m, 2H, NH2), 1.50 (s, 9H, (CH3)3), 1.61 (m, 2H, CH2), 3.41 ppm (dd, 1H, N-CH) - 3b) (S)-N-Formyl-β-cyclopropylalanin-tert-butylester
- Eine Mischung aus 10 g (54 mmol) (S)-β-Cyclopropylalanin-tert-butylester und 4.7 g (55.2 mmol) Cyanmethyl-formiat in 100 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 8.8 g (76%). Siedepunkt 120°C/40 Pa (0.3 Torr).
1H NMR (CDCl3): 0.09 (m, 2H, CH2), 0.48 (m, 2H, CH2), 0.65 (m, 1H, CH), 1.47 (s, 9H, (CH3)3), 1.69 (m, 2H, CH2), 4.63 (m, 1H, N-CH), 6.31 (1H, NH), 8.20 ppm (s, 1H, CH(O)) - 3c) (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure-tert-butylester
- Zu einer Lösung von 2.5 g (11.7 mmol) (S)-N-Formyl-β-cyclopropylalanin-tert-butylester und 2.5 g (24.7 mmol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dichlormethan wurden bei –30°C 2.4 g (12.1 mmol) Diphosgen gegeben. Man ließ die Reaktionslösung sich innerhalb 1 Stunde bis auf –15°C erwärmen und bei dieser Temperatur weiterrühren, bis die Reaktion beendet war. Die Reaktionslösung wurde anschließend bei Raumtemperatur zweimal mit 7%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 70 ml Benzol aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 3.05 g (11.5 mmol) 2-tert-Butoxy-4,4-bis(trifluormethyl)-1,3-oxazabuta-1,3-dien in 10 ml Benzol bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei 60°C erhitzt und anschließend Benzol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Petrolether/Ethylacetat = 8/1). Ausbeute: 3.7 g (78%).
Schmelzpunkt: 76–77°C. [α]20 = –28° (c = 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3): 0.08 (m, 2H, CH2), 0.42 (m, 2H, CH2), 0.50 (m, 1H, CH), 1.40 (s, 9H, (CH3)3), 2.02 (m, 2H, CH2), 4.67 (dd, 1H, N-CH), 7.73 ppm (s, 1H, NH)
19F NMR (CDCl3): 4.89 ppm (m)
13C NMR (CDCl3): 3.46, 5.21, 7.76, 27.99, 32.96, 55.41, 66.48 (sept, C-CF3, JC-F = 32.0 Hz), 83.94, 120.49 (q, CF3, JC-F = 286.5 Hz), 156.19, 160.55, 166.96 ppm - Beispiel 4
- (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure
- Zu einer Mischung von 30 ml Trifluoressigsäure und 50 ml Dichlormethan wurde bei 10°C eine Lösung von 7 g (17.3 mmol) der Verbindung des Beispiels 3c) in 20 ml Dichlormethan gegeben und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von Trifluoressigsäure und Dichlormethan im Vakuum wurden 5.9 g (98%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 123–125°C, [α]22 = –26° (c = 2, Methanol).
1H NMR (d6-Aceton): 0.40 (m, 2H, CH2), 0.75 (m, 2H, CH2), 0.92 (m, 1H, CH), 2.44 (m, 2H, CH2), 5.15 (dd, 1H, N-CH), 9.85 ppm (s, 1H, CO2H)
19F NMR (d6-Aceton): 5.17 ppm (m) - Beispiel 5 (Umsetzung zum pharmazeutischen Wirkstoff)
- (S)-3-((S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
- 5a) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzylalkohol
- 15 g (81.8 mmol) 3-Methoxy-4-nitro-benzylalkohol wurden in 500 ml Methyl-tert-butylether über 1.3 g Palladium/Kohle (10%ig; 50% Wasser) unter Eiskühlung hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und zum Filtrat unter Rühren 10.14 ml (81.8 mmol) 2-Methylphenylisocyanat innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methyl-tert-butylether gewaschen. Ausbeute: 20.5 g (88%).
- 5b) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzylchlorid
- Zu einer Suspension von 15 g (52.4 mmol) der Verbindung des Beispiels 5a) in 300 ml Dichlormethan wurden unter Eiskühlung 7.65 ml (104.8 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, über Nacht stehen gelassen und auf 1000 ml Heptan gegossen. Das Heptan wurde vom abgeschiedenen Öl abdekantiert, der Rückstand erneut mit Heptan aufgeschlämmt und das Heptan abdekantiert. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan gelöst und in 800 ml eiskalten Diisopropylether gegossen. Es wurde 2 Stunden unter Eiskühlung nachgerührt, das Produkt abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 12 g (75%).
- 5c) (S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure
- Zu einer Lösung von 1.39 g (4 mmol) der Verbindung des Beispiels 4) in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) wurden unter Argon bei –40°C 3.2 ml einer n-Butyllithiumlösung (2.5 M in Hexan) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch unter Rühren sich auf 0°C erwärmen, gab eine Lösung von 2.43 g (8 mmol) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzylchlorid in 20 ml absolutem THF zu und ließ das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Es wurden 20 ml 1N Salzsäure zugegeben und THF im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Gefriertrocknung wurden 1.41 g (57%) der Titelverbindung erhalten.
- 5d) (S)-3-((S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester
- Zu einer Lösung von 1.41 g (2.28 mmol) der Verbindung des Beispiels 5c) und 442 mg (2.28 mmol) (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäure-ethylester in 20 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) wurden bei 0°C 748 mg (2.28 mmol) TOTU (O-((Cyan(ethoxycarbonyl)methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat) und 368 μl N,N-Diisopropyl-ethylamin gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die Ethylacetatlösung nacheinander mit einer wäßrigen KHSO4/K2SO4-Lösung, einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Heptan/Ethylacetat (3/2) über Kieselgel chromatographiert. Durch Einengen der Produktfraktionen wurden 1.48 g (82%) der Titelverbindung erhalten.
- 5e) (S)-3-((S)-2-(4,4-Bis(trifluormethyl)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
- Eine Lösung von 1.46 g (1.84 mmol) der Verbindung des Beispiels 5d) in 40 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 20 ml 6N Salzsäure wurde 6 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 300 ml Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt wurde zweimal über Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser = 95/5/0.5/0.5) chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Gefriertrocknen wurden 1.19 g (85%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)–MS: 764.2 (M + H)+
Claims (13)
- Verfahren zur Herstellung eines Hydantoins der Formel Iain der R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl stehen, oder eines Carbonsäurederivats davon, in dem die Carbonsäuregruppe COOH als (C1-C6)-Alkylester oder Benzylester vorliegt, oder eines Salzes davon, bei dem man die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIa umsetzt, in der R1 und R2 die Bedeutungen von R1 und R2 in Formel Ia haben, wobei aber freie Carbonsäuregruppen in den Verbindungen der Formel IIIa in veresterter Form vorliegen, und Y für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, und gegebenenfalls Estergruppen in Carbonsäuregruppen überführt.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R2 für Wasserstoff steht.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R1 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl steht und R2 für Wasserstoff steht.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R1 für Isobutyl oder Cyclopropylmethyl steht und R2 für Wasserstoff steht.
- Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Carbonsäurederivat ein Carbonsäure-(C1-C6)-alkylester ist.
- Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und IIIa in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 20°C bis 80°C erfolgt.
- Hydantoin der Formel Iain der R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl stehen, oder ein Carbonsäurederivat davon, in dem die Carbonsäuregruppe COOH als (C1-C6)-Alkylester oder Benzylester vorliegt, oder ein Salz davon.
- Hydantoin nach Anspruch 7, bei dem R2 für Wasserstoff steht.
- Hydantoin nach Anspruch 7, bei dem R1 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl steht und R2 für Wasserstoff steht.
- Hydantoin nach Anspruch 7, bei dem R1 für Isobutyl oder Cyclopropylmethyl steht und R2 für Wasserstoff steht.
- Hydantoin nach den Ansprüchen 9 und/oder 10, bei dem das den Rest R1 tragende Kohlenstoffatom S-Konfiguration aufweist.
- Hydantoin nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 11, bei dem das Carbonsäurederivat ein Carbonsäure-(C1-C6)-alkylester ist.
- Verwendung eines Hydantoins gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 12 als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs.
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