LU84565A1 - Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et un procede pour leur preparation - Google Patents
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Description
»
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés hétérocycliques d'acide acétique, représentés par la formule générale (I) ci-après : y1 Y2 H H Hq V T .^OHpOOqt o' 10 dans laquelle : l 2 Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thio- analogue de celui-ci, et X est un groupe estérifiant détachable de façon 15 sélective, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation.
Les dérivés d'acide azétidine acétique de formule générale (I) ainsi que leurs précurseurs de formules géné- l 2 20 raies (II) et (II) ci-apres, dans lesquelles Y , Y et X sont tels que définis plus haut et A représente un groupe nitro- ou amino-
Y1 Y2 H H
HXC _V-ï-yCH2C00X
25 5 HH
°^VS lII)
3 0 -irl -y2 TT TT
\ z1 “ . CHpCOOH
%c-c—J—r Α „_Ί Λ (III)
35 k^J
2 sont des composés nouveaux et peuvent être utilisés principalement à titre d'intermédiaires dans la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues.
La thiénamycine, un antibiotique à large spectre 5 d'activité a d'abord été préparée par voie microbiologique (Brevet Américain n® 3 950 357), puis par synthèse chimique (Brevet Allemand n® 2 751 597).
La présente invention a pour but de fournir une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et ses 10 analogue, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaîne a-hydroxyéthyle latérale, ou une chaîne latérale qui peut être convertie facilement en groupe a-hydroxy-* éthyle, sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est con-15 verti alors en produit final désiré.
On a constaté, qu'en acylant un malonate de di-alkyle dont le groupe amino- est protégé, avec du dicétène et qu'en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un 20 composé azétidinone représenté par la formule générale (IX) ci-après, contenant une chaîne α-acétyle latérale, qui peut être utilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse. Dans cette formule, Z représente un groupe alkyle en à C^.
25 f 0 H,C - C-,-,((ίΟΟΖ)2 0^ (IX) 30
Les intermédiaires de formule (IX) et leur oré-nara-tion sont décrits en détail dans une précédente Demande ] de Brevet Hongrois n° 2262/80 de la Demanderesse. La 135 préparation de ces intermédiaires est aussi décrite dans i les exemples de la présente invention.
On a aussi noté, qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (IX) en thiënamycine ou son analogue, il est préférable de protéger le groupe cétone 5 de la chaîne α-C-acétyle latérale avec un groupe, de préférence un groupe cétal ou son thioanalogue, qui peut être enlevé dans une étape ultérieure de la synthèse. L'éthylène-glycol ou son thioanalogue, comme du mercapto-éthanol, peuvent être appliqués de façon particulièrement préférée 10 pour former le groupe éthylènecétal ou hémithiocëtal protecteur. Le composé résultant, représenté par la formule générale (VIII) ci-après : γ1 ^2 15 HjC - C -j-1C00Z)2 20 où Y et Y' forment ensemble un groupe pour la protection temporaire de la partie carbonyle, de préférence un groupe éthylène-cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et Z est tel que défini plus haut, est traité alors avec un halo-génure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant 25 apparenté ou dans du diméthylsulfoxyde, pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VII) ci-après :
Y1 f H H
h3c -Y—-4—-Vcooz o) n/\ (VU) 4 1 ' ► 1 2 où Z, Y et Y sont tels que définis plus haut.
Le composé résultant de formule générale (VII) est un mélange d'isomères cis et trans. Les· isomères peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou 5 grâce à leur solubilité différente. L'isomère trans séparé, représenté par la formule générale Vlla ci-après :
A ^ = ïï, COOZ
H^C - C-4- 10 Ί ^ *of- (VIIa)
kJ
peut être converti en l'acide trans carboxylique de for-15 mule générale (VI) ci-après :
ÏN /2 “ î/COOH
h5 ο - 0-i-< 20 0^-(VI) K? par hydrolyse. Il est cependant plus avantageux de soumettre le mélange isomère lui-même à une hydrolyse, puis-25 que la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif.
L'acide trans carboxylique séparé représenté par la formule générale (VI) est d'abord traité avec un activateur pour le groupe carboxy-, puis avec du diazométhane 30 et le composé résultant, représenté par la formule générale (V) ci-après : 5 Γ ι* » ] \ /2 ? = C0CHN2 η3° - ο—γ—] .
. Μφ « est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau pour obtenir un acide azétidineacétique représenté par la 10 formule générale (IV) ci-après :
^ ® CHÿOOH
H,C - C-1-“T
0J-(IV)
. U
qui peut servir de substance de départ dans le procédé conforme a la présente invention. Dans les composés de 20 formules générales (VI) à (IV), Y* et sont tels que définis plus haut.
Les nouveaux composés de formules générales (VIII) à (IV) et leur préparation sont décrits en détail dans des Demandes de Brevets de la Demanderesse. La prépara-25 tion de ces nouveaux composés est également décrite dans les exemples de la présente invention.
Dans l'étape suivante de la synthèse, on élimine le groupe phényle protecteur de la partie amido-. Cela est réalisé conformément à la présente invention par 30 une méthode indirecte, de telle sorte que le groupe phényle est d'abord nitré, le groupe nitrophényle résultant est converti alors en groupe aminophényle par réduction et ce dernier groupe protecteur est détaché après esté- ; rification de la chaîne acide acétique latérale. A la 35 connaissance de la Demanderesse, on ne connaît aucune i 6 méthode jusqu'à maintenant pour éliminer un groupe phényle protecteur de l'atome d'azote d'un cycle ß-lactame, si bien que ces étapes du procédé conforme à la présente invention sont considérées comme fournissant une nouvelle 5 solution.
A partir de ces faits, la présente invention est relative à un procédé pour la préparation de nouveaux composés représentés par la formule générale If dans laquelle : 10 ‘ Y et Y* forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyle 15 ou diarylméthyle, selon lequel un composé de formule générale (IV), où 1 2 Y et Y sont tels que définis plus haut, est nitré, puis réduit, le composé résultant de formule générale (III), 1 2 où Y et Y sont tels que définis plus haut et A repré- 20 sente un groupe nitro-, puis un groupe amino-, est con- 1 2 verti en un ester de formule générale (II), où Y Y et X sont tels que définis plus haut, selon une méthode connue en elle-même et le groupe aminophényle protecteur du composé résultant de formule générale (II) est détaché, ou 25 bien 1 2
un composé de formule générale (III), où Y et Y
sont tels que définis plus haut et A est un groupe amino-, est converti en un ester de formule générale (II), où 1 2 Y , Y et X sont tels que définis plus haut, selon une mé-30 thode connue en elle-même, et le groupe aminophényle protecteur du composé résultant de formule générale (II) est détaché, ou bien le groupe aminophényle protecteur d'un composé de 1 2 formule générale (II) où Y , Y et X sont tels que défi-35 nis plus haut, est détaché.
i
F
\ \ \ I *' 1, 7
Les nouveaux composés de formules générales (III), (II) et (I) qui sont des mélanges racémiques, peuvent être convertis en thiênamycine ou en analogues, de celle-ci, par exemple de la façon représentée par le schéma (A), 1 2 5 Y , Y et X étant tels que définis plus haut, Q est un groupe alkyle en à ^ ou un groupe benzyle substitué, Q' est un groupe alkyle en à 5, un groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acylaminoéthyle. j \
H
ί ' 6 * Schéma (A)
.,1 .,2 tt H
Y Y H H P CHpCOOH
HC>c^-J-^H2COOX S-f
H^/Pd/c v fP
_hJH " i_NH *' 5 0^ 0 * sel du semiester malonique
10 " V
H H
!^CH2C0CN2C00Q J f^CHpCO
^ azide sulfonique f ^‘2
15 -NH ^-NH C00Q
sel de T?h-20 Y
H
fTï
25 J-- N--L
^ ^ ^COOD
O
O-acylation + formation ce 30 sel de mercaDtan
• Y
H
35 /-SR" \- N---x i
J ^ COOQ I
9 ΐ * j
Les composés de formule générale (IV), portant un groupe phényle protecteur de l'atome d'azote du radical amido-, sont d'abord nitrès. Il est préféré d'appliquer un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique’ comme 5 mélange nitrant. La réaction est réalisée à une température d'environ 0°Cf de préférence entre -10 et +5°C. Le nitrate d'acétyle qui se forme par interaction de l'acide nitrique ou de l'acide acétique et est soluble dans l'excès d'acide acétique, sert d'agent de nitration dans cette 10 réaction.
Le composé résultant de formule générale (III) où A est un groupe nitro-, est alors réduit de préférence par hydrogénation catalytique. Ensuite, le dérivé amino- de formule générale (III) est séparé du mélange de réaction 15 ou, de façon plus avantageuse, il est directement esté- rifié dans le mélange réactionnel dans lequel il est formé, pour fournir un composé de formule générale (II).
Il est préféré d'appliquer du phényldiazométhane ou du diphényldiazométhane comme agent estérifiant, pour 20 introduire le groupe X estérifiant sélectivement détachable dans la molécule.
Ensuite, le groupe amidophényle protecteur de l'intermédiaire de formule générale (II) est éliminé. Des agents oxydants, comme un mélange d'un sel cérique et d'un 25 acide minéral, ou plus avantageusement, de l'oxyde de chrome dans de l'acide acétique glacial, peuvent être appliqués à ce propos. Le produit résultant de formule générale (I) est séparé alors du mélange de réaction.
Outre les dispositions qui précèdent, l’invention 30 comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description gui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de mise en oeuvre du procédé objet de la présente 10 I..·· ·.
! Il doit être bien entendu, toutefois, que cet exem- ; pie de mise en oeuvre, est donné uniquement à titre d'il lustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue en aucune manière une limitation.
5 EXEMPLE
_ — — — ^
Trans-/3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azétidinyl7- acétate de benzhydryle 0,45 g (1 mmole) de trans-^î-(2-amino-phényl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7_acétate 10 est dissous dans 2 ml d'acide acétique glacial et une solution de 0,2 g (2 mmoles) de trioxyde de chrome dans 2 ml d'acide acétique glacial et 0,2 ml d'eau, est ajouté goutte-à-goutte à la solution ci-dessus à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pen-15 dant 3 heures, puis versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium jusqu'à neutralité. La phase organique est sé-I chée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatogra-20 phie préparative sur couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 PF 254 + 366» solvant révélateur : mélange 7:3 de benzène et d'acétone). On recueille 0,09 g (30 %) du produit recherché ; p.f. : 129-130°C (éthanol).
XH RMN (CDC13) : 6 1,39 (s, 3H), 2,63 (dd, 2H, J = 25 4,4 Hz) et 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 3,97 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.
La substance de départ est préparée de la façon suivante : a) Un mélange de 38 g (0,152 mole) d'anilino-30 malonate de diéthyle ^__R. Blank: Ber. 31_, 1815 (1893)^, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heures.
| L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration
ί I
I\ avec de l'éther. On obtient 36,5 g (72 %) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère ; p.f.: 98-99°C (acétate d'éthyle et éther de pétrole).
5 Analyse :
Valeurs calculées pour Cj7H21N06 (355.35) : C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %;
Valeur trouvées C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750, (d), 1700 cm“1.
10. 1H RMN (CDC13): 6 = 1,02 (t, 3H), 1,3' (t, 3K), 1/6 (s, 3H) , 2,8 (s, 3H) , 3,6 (large s, 1H) , 4-4.,45 (m, 4K) , 7,2 (s, 5H) ppm.
b) 50 g (0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé 15 selon le point a) ci-dessus , sont ajoutés a une solution de 10,2 g (0,447mole) de sodium métallique dans 250 ml d’éthanol anhydre, puis une solution de 37,9 g (0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée sous agitation vigoureuse. Lorsque la réaction est terminée 20 on ajoute au mélange 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther ; la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évapor 25 Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol pour obtenir 31 g (62 %) de 3-acétyl-l-phényl-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p.f.; 55-56°C (2-propar Analyse :
Valeurs calculées pour C^H^NO^ : 30 C: 61.25 %, H: 5.75 %, N: 4.20 %;
Valeurs trouvées C: 61.38 %, H: 5.89 %, .N: 4.24 % IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm”1.
j 1K RMN (CDC13): δ = 1.12 (t, 6H), 2.3 (ε, 3H), 4.25 (q, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 5H) ppm.
« .
il - ! 12 c) 28.5 g (0,085 mole) de 3-acétyl-l-phénvl-4- oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-dessus , sont dissous dans un mélange - de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g (18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy- 5 lènê glycol ét puis 36>5 g (31>5 ml, 0,255 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée. La solution est agitée pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu-10 tralisée avec une solution agueuse saturée de carbonate de sodium. La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous 15 vide. Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther. On obtient 28,5 g (90 %) de l-phényl-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle ; p.f.: 59- 61°C (essence) .
Analyse : 20 Valeurs calculées pour H23N07 : C: 60.47 », H: 6.14 %, N: 3.71 %,
Valeurs trouvées C: 60.74 %, H: 6.21 %, N: 3.79 %.
IR (KBr): 1770, 1740 cm *.
1H RMN (CDC13) : 6 = 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 25 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1, 51 (s, 3H)# 3.92 (m, 4H) , 4.3 (m, 5H) , 7.2 (m, 5H) ppm.
d) Un mélange de 28,5 g (0,075 mole) de 1-phényl- 3- (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy-late de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, 30 44 ml de diméthyl sulfoxyde, 5,6 g (0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml (0,17 mole) d'eau est agité à 175°C jusqu'à ce. que la réaction se termine. Le progrès de la ! réaction est suivi par chromatographie e n couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur :
s I
13 mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). La solution est versée dans 200 ml d'une solution agueuse saturée de chlorure de sodium et extraite ä trois reprises avec des 1 portions de 150 ml d'éther diëthyligue. Les phases organi-5 gués sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux (16,4g) résultant est. dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution de 2,15 g (0,054 mole·)· d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un 10 bain d'eau glacée. Après 0,5 heure d'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diéthyligue. La phase agueuse est acidifiée a pH=l avec de l'acide chlorhydrigue concentré aqueux et extraite alors à trois reprises avec des 15 portions de 50 ml de dichlorométhane. Les phases organigues sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans du benzène pour obtenir 12 g (56 %) d'acide trans-l-phënyl-3-(2-méthyl-l,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-20 carboxylique ; p.f.: 165°C (benzène).
Analyse :
Valeurs calculées pour ci 4^5^5 (277.27): C: 60.64 %, H: 5.45%, N: 5.05 %,
Valeurs trouvées C: 60.64 %, H: 5.72 %, N: 4.99 %.
25 IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm“1.
1H RMN (CDC13): δ = 1.5 (s, 3H), 3.69 (d, 1H , J = 3 Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.3 (m, 5H); 7.55 (s, 1H) ppm.
e) 13,8 g (0,05 mole) d'acide trans-l-phényl-3-30 (2-méthvl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point d) ci-dessus, sont dissous dans 100 ml de tëtrahydrofurane anhydre et 5,55 g (7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés â la solution ä -15°C. Après 20 minutes d'agitation, le sel 35 séparé est filtré sous atmosphère d'azote et une solution ! ! “ ' ëthërée de 22,6 g (0,15 mole) de diazomëthane est ajoutée 5 au filtrat sous agitation.
5 " Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de I’ diazomëthane est décomposé par de l'acide acétique 5 glacial et la solution est évaporée. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11.5 g (77 %) de trans-4-(diazoacétyl)-l-phényl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-azétidinone cristalline ; p.f.: 96-97°C (benzène et éther).
10 IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm"1.
1H RMN (CDC13) : δ = 1.50 (s, 3H), 3.5 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.50 (m, 4H), 4.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.45 (s, 1H), 7.25 (m, 5H) ppm.
f) 3,8 g (0,0126 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-15 l-phényl-3-(2-mêthvl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azëtidinone préparée selon le point e) ci-dessus, sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à mercure a a haute pression, dans un photoréacteur à la température 20 ambiante, sous atmosphère d'azote. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en- couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 7:1 de benzène et d'acétone). A la fin de la réaction,1e tétrahydrofurane est évaporé sous vide, puis le résidu 25 est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à pH=l-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des 30 portions de 20 ml de dichlorométhane. Les phases organigues sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré ; avec de l'éther pour obtenir 1γ8 g (50%)d'acide /-trans-l-phény1-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_7-· § 35 acétique cristallin ; p.f.: 128-129°C (éthanol).
!_ .
i * 115
Analyse :
Valeurs calculées pour C15H17NC>5 (291.29): C: 62.00 %, H: 5.88 %, N: 4.82 %;
Valeurs trouvées C: 61.75 %, H: 5.86 %f N: 5.08 %.
5 IR (KBr): 1760, 1740 cm-1.
1H RMN (CDC13)î.6 = 1.48 (ε, 3H), 2.65 (dd, 1H,
Jgeirf 15 Hz' Jvic= 8 Hz) + 3*12 <dd' 1H' JgenT 15 Hz'
Jvic= 8 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.98 (m, 4H), 4.4.
(m, 1H) , 7.3 (m, 5H), 9.33 (large s, 1H) ppm.
10 g) On ajoute goutte à goutte 0,81 ml d'acide nitrigue concentré (P = 1,5), sous agitation constante et avec refroidissement par de la glace, à 3 ml d'anhydride acétique, de telle sorte que la température du mélange ne s'élève pas au delà de + 5°C. Le mélange nitrant résultant 15 est ajouté goutte à goutte,à -5°C, à une solution agitée de 2,9 g (0,01 mole) d'acide trans-l-phënyl-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-y])-4^oxo-2-azétidinyl_-7-acëtique, préparé selon le point f) de la Méthode III, dans 20 ml de dichlo- romêtîhane anhydre. Après une heure d'agitation, la solution 20 est versée sur de l'eau glacée et les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est extrait à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichloromëthane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le 25 résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir ’ 1/95 g (58 %) d'acide /""trans-3-(2-méthvl-l,3-dioxolan-2-yl) -1-(2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinyl_7-acétique cristallin -, p.f.: 175-176°C (éthanol).
Analyse : 30 Valeurs calculées pour Ci5Hi6K2°7 (336.33): C: 53.57 %, H: 4.79 %, N: 8.33 %; Valeurs trouvées C: 53.31 %, H: 4.68 %, N: 8.21 %.
IR (KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm"1.
16 h) 0,336 g(Immole) d'acide /ftrans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrophény) )-4-oxo-2-azétidinyl_7-acétigue préparé selon le point g) ci-dessus, est dissous dans 15 ml de méthanol et la solution est hydrogénée sous pression 5 atmosphérigue, en présence de 0,05 g d'un catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est dissous dans 10 ml de dichlorométhane, 0,17 g (Immole) de diphényl diazo-méthane est ajouté et le mélange est agité pendant 24 heures.
10 Ensuite, le mélange est évaporé pour obtenir 0.4 g (90 %) de trans-/”l-(2-aminophényl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azëtidinyl_y-acétate de·benzhydryle.
IR--(KBr) ; 1740, 1720 cm“1 Spectre de masse : m/z : 472 (M ) 15 Ainsi gue cela ressort de ce gui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire ' toutes les variantes gui peuvent venir à l'esprit du techni- : 20 cient en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, ! de la présente invention. Λ ! } \ - i i i
Claims (7)
1 17 1°— Composé caractérisé en ce qu'il est représenté Ipar la formule générale (I) ci-après : 5 ï* /2 ^ ® CHoCOOX H,C - C-1-f d J_L U) dans laquelle : 10 y1 et Y* forment ensemble un groupe détachable Drotec- teuir du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et X est un groupe estérifiant détachable sélective ment, de préférence un groupe arylméthyle ou 15 diarylméthyle. 2°- Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du trans-^3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétate de benzhydryle. 3°- Composé caractérisé en ce qu'il est représenté 20 par la formule générale (II) ci-après : Y\ ? ? ch2coox HC _ c-3-Y 5 m2 25 0 ^ M dans laquelle : , Y^ et Y2 forment ensemble un groupe détachable protecteur 30 du radical carbonyle, de préférence un groupe v cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et X est un groupe estérifiant détachable sélective ment, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle.' 35 4°- Composé selon la Revendication 3, caractérisé \ . ' > » 18 en ce qu'il s'agit du trans-^1-(2-aminophényl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétate de benzhydryle. 5°- Composé caractérisé en ce qu'il est représenté 5 par la formule générale (III) ci-après : Y1 Y2 H H CH„COOH n ^ ψ = / 2 H^C - C-3-T 10 cJ T^l (III) dans laquelle : Y et Y* forment ensemble un groupe détachable, protec-15 teur du radical carbonyle, de préférence un grou- - pe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et A est un groupe nitro- ou amino-. 6°- Composé selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide ^trans-1-(2-aminophényl)-3-20 (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4“OXO-2-azétidinyl/-acétique. 7°- Composé selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide ^trans-3-(2-méthyl-l,3-di-oxolan-2-yl)-1-(2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acé-tique. 25 8°- Procédé de préparation d'un nouveau composé représenté par la formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que : un composé représenté par la formule générale (IV) ci-après : _
30. Y H H QHpCOOH HjC - C-- (iv) XJ I * 19 * k 1 2 où Y et Y sont tels que définis plus haut, est nitré et ensuite réduit, le composé résultant représenté par la formule générale (III) ci-après :
5 Y1 ï2 H H CH-COOH h5c - c-X-γ 2 0* (Iix) 10 ^ 1 où Y et Y^ sont tels que définis plus haut et A est un groupe nitro-, puis amino- est converti en un ester de formule générale (II) ci-après : 15 •jl ^2 H h CH^C00Z ÏÏ5C - c ' ^ M2 oJ H (11)
20 I X 2 où Yx, Y^ et X sont tels que définis plus haut, selon une manière connue en elle-même, et le groupe amino-25 phényle protecteur du composé résultant de formule (II) est éliminé, ou bien 1 2 un composé de formule générale (III), où Y et Y sont tels que définis plus haut et A est un groupe amino- est converti en un ester de formule générale (II), où 1 2
30 Y , Y et X sont tels que définis plus haut, selon une méthode connue en elle-même et le groupe aminophényle protecteur du composé résultant de formule générale (II) est éliminé, ou le groupe aminophényle protecteur d'un composé de 1 2 35 formule générale (II), où Y , Y et X sont tels que 20 ! définis plus haut, est éliminé. 9°- Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (IV) est nitré avec un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique.
10. Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (III) où A est un groupe nitro-, est réduit par hydrogénation catalytique . Il0- Procédé selon la Revendication 8, caractérisé 10 en ce qu'un composé de formule générale (III) où A est „ un groupe amino-, est estérifié avec un aryle ou diaryl- diazométhane. 12°- Procédé selon la Revendication 8, caractérisé | en ce que le groupe aminophényle protecteur est détaché ' 15 à l'aide d'un agent oxydant approprié.
13. Procédé selon l'une quelconque des Revendica- I tions 8 à 12, caractérisé en ce que le groupe aminophényle protecteur est détaché avec du trioxyde de chrome dans de l'acide acétique glacial. 20 14°- Procédé selon la Revendication 8 pour la pré- I paration du ^trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azéti<ünyl7-acétate de benzhydryle, caractérisé en ce que l'acide /trans-l-phényl-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4 -ox -2-azétidinyl7-acétique est nitré, puis réduit, 25 que l'acide ^trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1- (2-aminophényl)-4-oxo-2-azétidinylÿ-acétique résultant est traité avec du diphényldiazométhane et que le groupe aminophényle protecteur de trans-/l-(2-aminophényl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7-acétate 30 de benzhydryle résultant, est détaché. I [
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