SE453496B - Nya 4-oxo-2-azetidinyl-ettiksyra-derivat till anvendning som mellanprodukt till thienamyciner - Google Patents

Description

H H - 2 RL, cHzcooH 2 ' om RJ' _ etylT Qm RIL whzcHNzl Oå-Åk SH 2v<2s2o8 ~ R 9 H H EQ, _ cHzcoocHphz % ._ JIHZCOSFWW - ___% % ,--N O, NH 0/2 m, H [Fu/c m2 S208 2 2.N@BH¿ Y H H 2 E24 cHzcooH CHzCHzÜH ,,_2__NH 2-NH 0/ - 0 lChemSocPerkin I log-OS 2751 597 2228 (1981) - (f) Ps~f5 ' (flïhíencmycín pa 'x l 453 496 Det har nu visat sig att mellanprodukterna till thiena- mycin och föreningen PS-5, nämligen föreningarna med den allmänna formeln X, på enkelt sätt kan erhållas utgående från föreningarna med den allmänna formeln V, alternativt utgående från föreningarna med den allmänna formeln VIII H H H H F R1e\š É _,cooz R1_ I ä .cu2cN I N .____N 044' \\~R 04? \*~R (V) (VIII) Föreningarna1ned«den allmänna formeln V, vilka som substitu- ' ent R1 innehåller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och de- ras förstadieföreningar, nämligen föreningarna med den all- männa formeln IV \\\ (cooz)2 I IV í_"N\ 0 R beskrivs här för första gången. I formeln ovan har R och R1 de redan i samband med formeln X angivna betydelserna och Z är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer. Framställningen av den nya utgângsmaterialen kommer att beskrivas närmare nedan.

Uppfinningen avser vidare även ett förfarande för fram- ställning av de nya föreningarna med den allmänna formeln X, vari R som avlägsningsbar amidgruppsskyddande substi- tuent är en fenylgrupp eller en med alkyl med 1-4 kolato- mer en- eller flerfaldigt substituerad bensylgrupp och R1 är alkyl-med 1-4 kolatomer.

Enligt uppfinningen framställs dessa föreningar genom att ma!! i . t 40 453 496 __, a]) hydrolyserar föreningar med den allmänna formeln V H n 121\§ cooz I v N of? \\R respektive deras isomerblandning - i den allmänna for- meln V har R och R1 ovan angivna betydelser och Z är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer - och omsätter den erhållna föreningen med den allmänna formeln VI 1 H H R ? coon \ g: I VI .__N 0/ \R \ vari R och R1 har ovan angivna betydelser, i vid karbo- xylgruppen aktiverad form med diazometan och på i och för sig känt sätt underkastar föreningen med den allmänna for- meln VII R1 g COCHN § 2 få som eventuellt även innehåller metylestern av föreningen med den allmänna formeln VI och vari R och R1 har ovan an- givna betydelser, en diazoketonomlagring i närvaro av vat- ten och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X eller az) omsätter en förening med den allmänna formeln VI i vid karboxylgruppen aktiverad form med diazometan och på i och för sig känt_sätt underkastar den erhållna föreningen med den allmänna formeln VII, som eventuellt även innehåller metylestern av föreningen med den allmänna formeln VI - i formlerna VI och VII har R och R1 ovan angivna betydelser - en diazoketonomlagring i närvaro av vatten och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X eller 'sig Ii ii 40 '5 453 496 a3) på i och för sig känt sätt underkastar en förening med den allmänna formeln VII, som eventuellt även inne- håller metylestern av föreningen med den allmänna formeln 1 har ovan angivna betydelser, en di- VI och vari R och R azoketonomlagring i närvaro av vatten och isolerar den er- hållna föreningen med den allmänna formeln X eller b1) på i och för sig känt sätt underkastar en förening med den allmänna formeln VII, vari R och R1 har ovan angivna betydelser, en diazoketonomlagring i närvaro av en alkanol med 1-4 kolatomer och hydrolyserar den erhållna föreningen med den allmänna formeln IX R1 1 CH2 COOZ IX vari R och R1 har ovan angivna betydelser och Z är en / m mml :n L alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X eller bz) hydrolyserar en förening med den allmänna formeln IX och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna for- meln X eller c) omsätter föreningar med den allmänna formeln VIII, vari R och R1 har ovan angivna betydelser, med saltsyragas och en alkohol med 1-4 kolatomer och hydrolyserar den erhåll- na föreningen med den allmänna formeln IX och separerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X.

Enligt förfarande a) utgår man från föreningar med den all- männa formeln V respektive deras isomerblandningar. Dessa föreningar kan framställas på följande sätt: I ett första steg omsätts ett vid aminogruppen substituerat dialkylaminomalonat med den allmänna formeln I R - NHCH (COOZ)2 I vari R och Z har ovan angivna betydelser, med ett acyle- ringsmedel med den allmänna formeln II 40 453 496 -6 X I R1-CH-COX2 II vari R1 har ovan angivna betydelse och X1 och X2 är lika eller olika och betecknar en halogenatom. Den därvid er- hållna föreningen med den allmänna formeln III R1-cHx1 ca(cooz)2 III 04? \\R cykliseras därefter i närvaro av en syraacceptor, före- trädesvis en tertiär amin, till en förening med den all- männa formeln IV l 2 IV Föreningarna med den allmänna formeln IV omsätts med en alkalihalogenid, företrädesvis med natrium- eller litium- klorid, i närvaro av pyridin, kinolin, deras homologer el- ler blandningar eller också i närvaro av dimetylsulfoxid och vatten till föreningar med den allmänna formeln V.

När Rl betecknar en alkylgrupp med l-4 kolatomer så erhålls föreningarna som cis-trans-blandningar. Därvid förfar man så att antingen isomerblandningen uppspjälkas och ur trans- isomeren motsvarande förening med den allmänna formeln VI framställs eller också använder man isomerblandningen som utgàngsmaterial vid förfarandet a).

Isomerblandningen av föreningen V kan om så önskas sepa- reras kromatografiskt (adsorbent: Kiselgel 60, 0,063- 0,200 mm; bensen-aceton-gradient, varvid man börjar med ren bensen och ökar acetonhalten till ett bensenzaceton- förhållande av 9:1). 40 I första steget av förfarandet a) hydrolyseras före- ningen V basiskt. Basen tillsätts i ekvimolär mängd eller i ett betydande överskott.Närman som utgångsmaterial an- vänder isomerblandningen av estrar med den allmänna for- meln V, vilka som substituent R1 innehåller en alkyl- grupp med 1-4 kolatomer, så hydrolyseras trans-estern snabbt och kvantitativt, cis-estern däremot endast del- vis och långsamt. Huvudprodukten är i detta fall trans- karboxylsyran med den allmänna formeln VI jämte en ringa mängd cis-karboxylsyra och den icke omsatta cis-kompo- nenten av utgångsisomerblandningen. Ur reaktionsbland- ningen utfaller emellertidwendast trans-karboxylsyran med den allmänna formeln VI i kristallin form.

Om så önskas kan trans-karboxylsyran med den allmänna for- meln VI framställas utgående från utgångsföreningen med den allmänna formeln IV även utan isolering av mellanpro- dukten V.

I det andra steget av förfarandet a) aktiveras först azetidinonkarboxylsyran med den allmänna formeln VI vid karboxylgruppen. För detta ändamål“lämpar sig en karboxyl- gruppsaktivator, som är kompatibel med/6-laktanringen.

Lämpligen bildas blandanhydriden, för vilket ändamål klor- myrsyraetylester har visat sig vara lämpligast. Bild- ningen av blandanhydriden utförs företrädesvis i närvaro av en tertiär amin som syraacceptor. Vid reaktionen ut- faller saltet av den tertiära aminen och avlägsnas från reaktionsblandningen.

Den vid sin karboxylgrupp aktiverade föreningen med den allmänna formeln VI omsätts nu med diazometan. Diazome- tanet kan framställas ur vilken som helst godtycklig, för detta ändamål lämpad förening, exempelvis från N-metyl-N- nitrosokarbamid eller N-metyl-N-nitroso-p-toluensulfon- amid; den tillsätts lämpligen i form av en eterlösning.

Efter avslutad gasutveckling sönderdelas överskottet av diazometan lämpligen med ättiksyra, därefter isoleras fö- reningen med den allmänna formeln VII från reaktionsbland- ningen och renas, om så erfordras, exempelvis kolonnkroma- 453 i mi i 40 453 496 -8 tografiskt.

Föreningen med den allmänna formeln VII kan eventuellt även innehålla den som biprodukt uppträdande metylestern av trans-karboxylsyran VI. Estern stör emellertid icke det följande reaktionssteget och därför är det icke nöd- vändigt att avlägsna estern.

Den erhållna föreningen VII, som eventuellt även innehål- ler metylestern av trans-karboxylsyran VI, underkastas nu i det fjärde steget av förfarandet a) enligt uppfinningen en i och för sig känd Wolff-omlagring, varvid Qëdiazoketon- sidokedjan först omvandlas till ketenen under kväveförlust och ur denna azetidinon-ättiksyran med den allmänna for- meln X erhålls genom reaktion med vatten.

Wolff-omlagringen kan stimuleras genom en katalysator, ge- nom bestrâlning med UV-ljus, genom värmeinverkan eller ge- nom kombinationer av nämnda metoder. Av de möjliga förfa- ringsvarianterna har inverkan UV-ljus visat sig vara för- delaktigast. Bestrålningen kan exempelvis ske i en fotoreak- tor, lämpligen under skyddsgasatmosfär i närvaro av vatten och eventuellt i närvaro av ett inert organiskt lösnings- medel. Produkten isoleras genom indunstning och/eller fas- växling ur reaktionsblandningen och renas eventuellt genom omkristallisation.

Vid förfarandet b) enligt uppfinningen underkastas före- ningen med den allmänna formeln VII, som eventuellt även innehåller metylestern av karboxylsyran VI, en Wolff-om- lagring i närvaro av en alkanol med 1-4 kolatomer. Den där- vid erhållna föreningen med den allmänna formeln IX hydro- lyseras med en bas.

Enligt förfarandet c) utgår man från en förening med den allmänna formeln VIII. Framställningen av föreningarna VIII ur motsvarande föreningar V beskrivs nedan i exempel 2 (metod I, exempel a-d). Utgående från föreningarna VIII kan man därefter genom omsättning med torr saltsyragas och en alkanol med 1-4 kolatomer erhålla föreningarna IX, som där- 453 496 efter omvandlas till föreningar med den allmänna formeln X genom basisk hydrolys.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utfö- ringsexempel.

Exemgel _ [trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-etyl-4-oxo-2-azetidinyl]- ättiksyra. 2;93 g (10 mmol) trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimetoxi- bensyl)-3-etyl-1-2-azetidinon - som kan innehålla en ringa mängd metyl-[trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-etyl-4-oxo-2- azetidin-karboxylat] - upplöses i 100 ml peroxidfri tetra- hydrofuran. Till lösningen sätts 50 ml vatten. Därefter bestrålas lösningen i en Pyrexbehållare med en nedsänkbar kvicksilverånga-högtryckslampa (HPK 125) 4 timmar under argonatmosfär (till dess diazoacetylderivatet fullständigt har reagerat). Ur lösningen avdestilleras lösningsmedlet i vakuum. Aterstoden späds med vatten till 150 ml och lös- ningen alkaliseras med 4 ml av en 10 procentig vattenlös- ning av natriumhydroxid. Den alkaliska lösningen extrahe- ras med 3 x 30 ml diklormetan och därefter surgörs vatten- fasen med koncentrerad vattenlösning av saltsyra till pH 2.

Den sura lösningen extraheras med 3 x 30 ml diklormetan.

Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet efter filtrering. Aterstoden kristalliserar genom rivning med eter. Man erhåller 1,44 g (47,1%) av den i rubriken angivna föreningen, som smälter vid 131°C.

IR (xsr>= 3500-2500, 1750, 1710 cm'1. 1N-NMR (cDc13)= ¿ 0,93 (t, au, J = 0,96 Hz), 1,45-1,90 (m, zu), 2,6o (d, As, Jvic = 15,7 Hz, = 4,6 Hz resp 8,5 az), 2,76-2,90 Jgem (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H, J = 8,6 Hz, 4,6 Hz, och 2,0 Hz), 3,78 (s, 6H), 4,09+4,49 (AB, J = 14,7 Hz), 6,36-6,53 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,8 (s, 1H, utbytbar med D20).

Utgângssubstansen framställs på följande sätt: a) 30 g (0,092 mol) dietyl-[N-(2,4-dimetoxibensyl)-amino- malonat] upplöses i en blandning av 90 ml ben- sen och 15,6 ml (11,2 g; 0,111 mol) trietylamin. Till lös- ningen sätts under yttre isvattenkylning droppvis 20,5 g (0,111 mol) 2-bromsmörsyraklorid. Reaktionsblandningen om- rörs en halv timme i kyla och därefter ytterligare en halv timme vid rumstemperatur. Därefter avfiltreras aminsaltet och uttvättas med 2 x 20 ml bensen. Moderlut och tvättvätska förenas och försätts med ytterligare 31,2 ml (22,4 g; 0,222 mol) trietylamln. Blandningen kokas 6 timmar. De utfällda kristallerna avfiltreraa i kyla. Filtratet utskakas med 100 ml vatten, därefter med 2 x 100 ml utspädd saltsyra (90 ml vatten + 10 ml saltsyra) och därefter ånyo med 2 x 100 ml vatten. Den organiska fasen torkas över magnesium- sulfat och filtreras och indunstas därefter. Den kvarbli- vande oljan kristalliserar vid rivning med petroleumeter.

Man erhåller 31,5 g (87%) dietyl-[ï-(2,4-dimetoxibensyl)-3- etyl-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat], som smälter vid 69°C (bensen/petroleumeter). al 453 496 Analys för c20H27No7 (M = 333,43) Beräknat %= c 61,o5 H 6,92 ' N 3,56 Funnet %: C 61,30 H 7,06 N 3,63 E a 1H-NMR J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,55-1,9 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,76 (s, en), 3,93 (q, zn, J = 7,2 nz,.med svag sekundär uppdelning), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), med sekundär uppdelning: 1,2-1,5 Hz), 4,40+4,60 (Aßq, Zfl, J = 15,4 Hz), 6,35-6,5 (m, ZH), 7,13 (d, 1H, J = 10 Hz). b) 55,5 g (O,141 mol) enligt exempel la) framställt dietyl- 11-(2,4-aimetoxibensyl)-3-ecyl-4-oxo-2,2-azetiain-dikarbo- xylat] upplöses i 70 ml dimetylsulfoxid och lösningen om- rörs 8 timmar på ett 180°C varmt oljebad tillsammans med 9,90 g (0,169 mol) koksalt och 5,11 g (0,282 mol) vatten.

Därefter hälls blandningen i 500 ml av en mättad koksalt- lösning och utskakas först med 200 ml och därefter med 2 x 100 ml eter. Den organiska fasen torkas över magnesiumsul- fat, klaras med aktivt kol och indunstas efter filtrering.

Man erhåller 40,8 g (90%) av en blandning av cis- och trans- etyl-[1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-etyl-4-oxo-2-azetidinkarboxylat]. ,6 g av denna blandning separeras kolonnkromatografiskt (adsorbent: kiselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; elueringsmedel: bensen-aceton-gradient, varvid man börjar med ren bensen och vid slutet använder bensenzaceton = 9:1). Man erhåller först 0,51 g cis-isomer, därefter 3,9 g isomerblandning och slutligen 0,42 g trans-isomer. trans-isomer: . 1u-NMR (cnc13)= 5 0,96 (t, 3H, J = 1,2 az), 1,24 (t, 3n, J = 7,1 Hz), 1,45-2,0 (m, 2H), 2,97-3,20 (m, 1H), 3,54 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). 4,13 + 4,61 (Aßg, za, J = 14,3 Hz), 4,17 (q. za, J 7,1'uz) 6,35-6,5 (m, 22%). 7,12 (d, 1H, J 9 Hz). 453 496 -m 40 cis-isomer: “H-NMR (cnc13)= ¿ 1,00 (t, 3u, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 36, J = 7,1 Hz), 1,45-1,90 (m, zu), 3,22 (at, 1H, J = 5,7 och 7,8 Hz), 3,70 (s, 3H). 3,78 (S, 36), 3,97 (a, 1n, J = 5,7 az), 4,21 (q, zu, J = 7,1 Hz), 4,14 + 4,60 Aßq, za, J = 14,4 Hz), 6,35-6,50 (m, za), 7,10 (d, 1n, J = 9 Hz).

De på det beskrivna sättet erhållna 40,8 g (O,127 mol) iso- merblandning omrörs 0,5 timmar i en med 30 ml vatten och 100 ml etanol beredd lösning av 6,10 g (0,153 mol) under ytt- re isvattenkylning. Den erhållna lösningen utspäds med 300 ml Vatten och utskakas med 2 x 100 ml eter (pâ detta~sëtt avlägs- nas den icke-hyårolvserade cis-isomeren). Vattenfasen surgörs med en koncentrerad vattenlösning av saltsyra till pH 1 och utskakas först med 1 x 100 och därefter med 2 x 50 ml diklor- metan. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas efter filtrering. Återstoden kristalliserar efter rivning med eter.

Man erhåller 15 g (36%) trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-etyl- 4-oxo-2-acetidin-karboxylsyra, som smälter vid 122-123°C (2-propanol).

Analys för c15H19No5 (M = 293,31) Beräknat %: C 61,42 H 6,53 N 4,78 Funnet %: C 61,64 H 6,47 N 4,67 16-nun (cnc13)= ó'0,96 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,50-1,95 cm, zu), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,62 td, 1a, J = 2,2 Hz), 3,77 (S, sn), 3,76 (S, 3H), 4,16 + 4,67 (Aaq, za, J = 15 Hz), 6.36-6,52 (m, za), 7,12 (a, 1n, J 9 az), 8,85 (s, 1H). c) 14,65 g (50 mmol) av den enligt exempel lb) framställda trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-etyl-4-oxo-2-acetidin- karboxylsyran upplöses i 150 ml vattenfri tetrahydrofuran.

Till lösningen sätts först 7,3 ml (52,5 mmol) trietylamin 40 "13 453 496 och därefter under omröring och iskylning 5,0 ml (52,5 mmol) klormyrsyraetylester. Blandningen kyls till -15°C och omrörs 20 minuter vid denna temperatur. Därefter av- filtreras det bildade trietylaminsaltet under argonatmos- fär. Till filtratet sätts en med 230 ml kall eter beredd lösning av 22,5 g (150 mmol) diazometan. Man omrör bland- ningen och låter temperaturen anta rumstemperatur. Bland- ningen indunstas till torrhet efter ha fått stå 2 timmar.

Indunstningsbteretoden är en produktblandninq, som huvud- sakligen innehåller trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimetoxi- bensylr-3-etyl-2-azetidinon och dessutom~en ringa .ángd metyl-[trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-etyl-4-oxo-2-aze- iidin-karbogylagf..Blandningen kan användas som utgångs- material för exempel l utan ytterligare rening. Eventuellt kan indrmstninçsåterstoden även upplösas i bensen och renas kolonnkromatografiskt i denna form (adsorbent: kiselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; elueringsmedel: bensen/aceton 7:2).

Man erhåller 9,2 g (59%) trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4- dimetoxibensyl)-3-etyl-2-azetidinon. 3; «?::m»= zzcc. 125 . msec :m'1- “H-nun (coc13)= ¿'o,9s (t. zu, J = 7,0 az), 1,5-2,0 (m, za). 2,93-3,12 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,76 (S, 3H). 3,78 (s, 3H). 4.14 och 4,50 (ZH, AB, J = 14,3 Hz), 5,33 (s, 1J), 6,36- 6,52 (m, ZH), 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz).

Exemnel 2: nie:y1-[ï-(2,4-aimetoxibensyi)-3-metyi-4-axe-2,2-azetiain- dikarboxvlagz. 95 g (O,292 mol) dietyl-[N-(2,4-dimetoxibensyl)-amino- malonat] upplöses i en blandning av 350 ml vattenfri dietyl- eter och 47,0 ml (33,8 g; 0,336 mol) trietylamin. Eland- ningen kyls utvändigt med kolsyrasnö och försätts droppvís med 70 g (0,0409 mol) 2-brompropionsyraklorid, varvid man skall upprätthålla en reaktionstemperatur mellan -30 och -20°C. Efter avslutad tillsats låter man temperaturen stiga till rumstemperatur och avfiltrerar den erhållna fällningen.

Fällningen tvättas med 2 x 50 ml absolut eter. Det med tvätt- 453 496 -14 vätska förenade filtratet försätts med 70,0 ml (50,4 g; 0,500 mol) trietylamin och kokas 6 timmar. Den utfällda kristallina substansen filtreras i kyla. Piltratet utska- kas först med 150 ml 130 ml vatten och 20 gen ånyo med 2 x 150 vatten, därefter med en blandning av ml koncentrerad saltsyra och slutli- ml vatten. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas efter filtrering. Den oljiga återstoden kristalliseras genom rivning med 50 ml eter. 66 g (60%) av den i rubriken angivna föreningen erhålls.

Föreningen smälter vid 6S°C (etylacetat/petroleumeter).

Av föreningen kan på det i exemplen lc), lb) och l beskriv- na sättet [trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-metyl-4-oxo-2- azetidinyl]-ättiksyra erhållas.

Exemgel 3 Dimetyl-[N-(2,4-dimetoxibensyl)-N-(2-bromisovaleryl)- aminomalonat Till en blandhing av 84 g (0,258 mol) dietyl-[T2,4-dimetoxi- bensylamino)-malonat, 300 ml bensen och 43,5 ml (0,310 mol) trietylamin under iskylning och kraftig omröring sättes droppvis 61,8 g (0,310 mol) 2-bromisovalerylklorid. Reak- tionsblandningen omröres först 30 minuter under kylning och därefter under 30 minuter vid omgivningens temperatur.

Blandningen extraheras med 200 ml vatten, därefter med en blandning av 180 ml vatten och 20 ml koncentrerad klor- vätesyra och ånyo med 200 ml vatten. Det organiska skiktet torkas över magnesiumsulfat och avfiltreras och filtratet indunstas till torrhet. Återstoden kristalliserar ur 100 ml 2-propanol, varvid man erhåller 76¿9 g (61%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 68-69°C.

Analys för C21H30BrNO7 (488,37): beräknat: C 51,64%, H 6,19%, N 2,87%; Funnet: C 51,38%, H 5,95%, N 2,92%. 1H-NMR (cDc13)= 5 1,00 (d, 3H, J=7 Hz): 1,11 (d, 3H.

J=7 Hz); 1,21 (t, en, J=7 Hz); 2,18-2,60 (m, 1H); 3,78 (S, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,95-4,32 (m, sn); 4,47-4,79 (Abq, za, J=17,s); 4,98 (s, 1H); 6,38-6,57 (m, 2n); 7,23 (d, 1H, J=1o Hz).

Exemgel 4 Dietyl-/1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-metyletyl)-4-oxo-2,2- azetidindikarboxvlatl 76,9 g (0,157 mol) dietyl-N-(2,4-dimetoxibensyl)~N-(2- bromisovaleryl)-aminomalonatï, som har framställts enligt exempel 3, återloppskokas 30 timmar i en blandning av 44 ml (0,314 mol) trietylamin och 300 ml torr bensen.

Reaktionsblandningen extraheras tvâ gånger med 250 ml 453 496 -16 vatten, 3 gånger med 200 ml utspädd klorvätesyra (en 8:2- blandning av vatten och koncentrerad klorvätesyra) och ånyo med 250 ml vatten, därefter torkas det organiska skiktet över magnesiumsulfat och avfiltreras och filtratet indunstas. Aterstoden kristalliserar ur en metanol-vatten- blandning för erhållande av 62,2 g (97%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 42-44°C.

Analys för C21H29NO7 (407,45): beräknat= c 61,903, H 7,17%, N 3,44%; funnet; c 61,77%, H 7,21%, N 3,20%. 1n-nun (cnc13)= 5 0,96 (d, 3n, J=s nz1; 1,11 (d, 3u, J=s az), 1,12 (t, 3a, J=7 H21; 1,20 (t, 3u, J=7 H21; 1,87-2,30 (m, 1n), 3,49 (a, 1H, J=1o H21; 3,76 (S, sn>; 3,85-4,30 (m, 4n); 4,48-4,58 (Aßq, zu, J=1s Hz), s,3o-6,50 (m, 2u); 7,15 1a, 1n, J=9 Hz), Exempel 5 Trans- och cis-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-metylety1)-2- oxo-2-azetidinkarboxylsyra liksom de lämpliga etylestrarna därav a) 105,4 g (0,259 mol) dietyl-[ï-(2,4-dimetoxibensyl)-3- (1-metyletyl)-4-oxo-2,2-azetidindikarboxylat], som har framställts enligt exempel Ä, upplöses i 200 ml dimetyl- sulfoxid. Till lösningen sättes 18,2 g (0,3 mol) natrium- klorid och 9,26 ml (0,52 mol) vatten och blandningen om- röres till dess något utgångsmaterial ej kan påvisas genom tunnskiktskromatografi (ca 8 timmar; adsorbent: Kiselgel 60 F254; elueringsmedel: bensen-etylacetat 6:4).

Reaktionsblandningen hälles därefter i 1000 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och extraheras två gånger med vardera 200 ml eter. Det organiska skiktet torkas över magnesiumsulfat, klaras med träkol och av- filtreras. Filtratet indunstas till torrhet för erhållan- de av 82,9 g produkt, som är en blandning av cis- och 453 496 -17 l trans-etyl-[1-(2,4-dimetoxibensyll-3-(1-metyletyl)-4-oxo? azetidinkarboxylat].

Denna etylesterblandning upplöses i 80 ml etanol och till lösningen sättes droppvis vid 0°C en lösning av 6,42 g (0,161 mol) natriumhydroxid upplöst i 25 ml vatten. Bland- ningen omröres 15 minuter vid OOC och hälles därefter i 500 ml vatten och extraheras först med 300 ml och därefter två gånger med vardera 200 ml eter.

Vattenskiktet surgöres med koncentrerad klorvätesyra till pH 1 och extraheras med 300 ml och därefter två gånger med vardera 100 ml diklormetan. De organiska skikten kom- bineras, torkas över magnesiumsulfat och avfiltreras och filtratet indunstas till torrhet. Återstoden tritureras med eter och avfiltreras för erhållande av 16,8 g kris- tallin trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-metyletyl)-2-oxo- 4-azetidinkarboxylsyra med smältpunkten 80-81°C (eter).

Filtratet, som innehåller cis-estern, ställes åt sidan för utvinning av nämnda ester.

Analys för C16H21NO5 (307,34): c 62,52%; H 6,80%; N 4,56%; N 4,65%. beräknat: funnet: ïa-NMR (cnc13)= 5 0,93 (d, an, J=6,s Hz), 1,02 (a, an, J=6,s Hz), 1,60-2,23 (m, 1n); 3,06 (aa, 1a, J=7 az, J=2,3 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,76 (s, am; 4,15-4,66 (Aßq, zu, J=14 Hz); 6,30-6,55 (m, 2H): 7,14 (d, 1a, J=9 Hz); 8,58 (s, 1a). b) Det i exempel Sa) erhållna filtratet torkas över mag- nesiumsulfat och avfiltreras och filtratet indunstas till torrhet. Till återstoden, som är cis-estern med en vikt av 29,7 g, sättes 80 ml etanol och 4,63 g (0,116 mol) natriumhydroxid upplöst i 20 ml vatten och reaktionsbland- ningen omröres 6 timmar. Blandningen hälles på 200 ml vatten, extraheras två gånger med vardera 100 ml eter, (453 496 -18 surgöres därefiger till pH 1 med koncentrerad vattenhaltig klorvätesyra och extraheras tre gånger med vardera 100 ml diklormetan. Den organiska fasen torkas över magnesium- sulfat och avfiltreras och filtratet indunstas till torr- het. Återstoden kristalliserar ur toluen för erhållande av 20,2 g cis-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-metyletyl)-2-oxo- azetidinkarboxylsyra med smältpunkten 148-149°C.

Analys för C16H21NO5 (307,34): beräknat: C 62,52%; N 6,89%, N 4,56%: funnet: C 62,56%; N 7,10%; N 4,56%. 1H-NMR (cncl3)= 6 0,92 (d, 3H, J=6,5 112); 1,14 (d, an, J=6,5 rm; 1,85-2,40 (m, 111); 3,12 (dd, J=6 Hz, J=10 rm; 3,76 (s, 311); 3,78 (s, 311); 4,02 (d, J=6 Hz), 4,15-4,63 (ABq, J=14,5 Hz), 6,35-6,53 (m, 211); 7,12 (d, m, J=9 Hzh 8,05 (s, 1H). c) 4 g av den enligt exempel Sa) erhållna etylestern under- kastas kolonnkromatografi (adsorbent: Kiselgel 60; dia- meter: 0,063-0,200 mm; elueringsmedel: bensen-aceton 98:2), varvid man erhåller 0,59 g cis- och 1,14 g trans-etyl- [1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-metyletyl)-4-oxo-2-azetidin- karboxylat] liksom 1,89 g av den isomera blandningen. trans-isomer: 1H-NMR (CDCl3): 5 0,83 (d, 3H, J=6 Hz); 0,92 (d, 3H, J=6 HZ); 1,15 (t, 3H, J=7 HZ); 1,60-2,15 (m, 1H); 2,72-2,93 (m, 1H)7 3,50 (d, 1H, J=2,5 HZ); 3,67 (S, 3H); 3,69 (S, 3H); 4,08 (q, 2H, J=7 HZ); 4,03-4,53 (Aßq, ZH, J=14,5 HZ); 6,20-6,43 (m, 2H); 7,00 (d, 1H, J=9 H2). cis-isomer: 1H-NMR (CDCl3): Å' 0,85 (d, 3H, J=6 Hz); 1,12 (Ö, 3H, J=6 HZ); 1,27 (t, 3H, J=7 HZ); 1,75-2,27 (m, 1H); 3,04 (då, 1H, J=6 HZ;.J=10 H2); 3,75 (S, 3H); 3,77 (S, 3H); 3,95 (Ö, 1H, J=6 HZ); 4,21 (q, 2H, J=7 HZ)7 4,16- 4,56 (ABq, ZH, J=14,5 HZ); 5,30-6,53 (m, 2H); 7,10 (d, 1H, J=9 Hz). 453 496 -19 Exempel 6 Trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-met l- etyl)-4-oxo-2-azetidinkarboxylsyra ,3 g (50 mmol) 1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-metyletyl)-4- oxo-2-azetidinkarboxylsyra, som har framställts enligt exempel 5, upplöses i 150 ml torr tetrahydrofuran och till lösningen sättes 7,3 ml (52,5 mmol) trietylamin och under iskylning 5,0 ml (52,5 mmol) etylklorformiat. Élandningen kyles till -15°C och omröres 20 minuter vid denna tempera- tur. Det vid reaktionen bildade trietylaminsaltet avfilt- reras under argongasatmosfär. Till filtratet sättes diazo- metan erhållet av 22,5 g (150 mmol) N-metyl-N-nitrosokar- bamid i 230 ml eter. Lösningen omröres och får anta rums- temperatur. 2 timmar senare indunstas blandningen till ¿ torrhet. Återstoden upplöses i diklormetan och underkastas kolonnkromatografi (adsorbent: Kiselgel 60; elueringsmedel: diklormetan-aceton 10:0,5; 200 kPa) för erhållande av ,2 g (61,4%) av den i rubriken angivna föreningen.

IR (Karp 2150, 1755, 1640 cmq.

Exempel 7 [Trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(1-metyletyl)-4-oxo-2- azetidinyljättiksyra 1,99 g (6 mmol) trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimetoxibensyl)- 3-(1-metyletyl)-2-azetidinon, som har framställts enligt exempel 6, upplöses i en blandning av 100 ml peroxidfri- tetrahydrofuran och 50 ml vatten. Lösningen bestrålas medelst en högtryckskvicksilverânglampa under argongas- atmosfär i en fotoreaktor till dess reaktionen har full- bordats. Lösningen indunstas i vakuum till 50 ml. Återsto- den spädes med vatten till 130 ml och därefter sättes till lösningen 2,4 ml av en 10-procentig vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen extraheras 3 gånger med vardera 20 ml diklormetan. Vattenskiktet surgöres till s 453 496 -20 pH 2 med koncentrerad klorvätesyra. Den surgjorda fasen extraheras 3 gånger med vardera 20 ml diklormetan, extrak- ten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas till torrhet för erhållande av 0,62 g (32,4%) av den i rubriken angivna föreningen.

IR (KBr): 3500-2000, 1730, 1690 cm_1.

Claims (7)

15 30 1| 453 496 Patentansökan nr. 8306048-3 PATENTKRAV

1. Föreningar med den allmänna formeln X H x 1 = ' R Y ï/cflzcoofl X n 0% \R vari R som avlägsningsbar amidgruppsskyddande substituent är en fenylgrupp eller en med alkoxi med 1-4 kolatomer en- eller flerfaldigt substituerad bensylgrupp och R1 är en alk- ylgrupp med 1-4 kolatomer.

2. Föreningen [trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-etyl-4-oxo-2- -azetidinylj-ättiksyra enligt krav 1.

3. Förfarande för framställning av nya heterocykliska ättik- syror enligt krav 1 med den allmänna formeln X H 1 R CH COOH \\\!____T// 2 X \R 'Wii 212 \\ vari R som avlägsningsbar amidgruppsskyddande substituent är en fenylgrupp eller en med alkoxi med 1-4 kolatomer en- el- ler flerfaldigt substituerad bensylgrupp och R1 är alkyl med 1-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a1) hydrolyserar föreningar med den allmänna formeln V 10 15 20 25 30 4> LH LN 4> ND O\ 1 " H R \§ ä cooz V-__.N O? \R respektive isomerblandningar därav - i den allmänna formeln V har R och R1 ovan angivna betydelse: och Z är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer - och omsätter den erhållna föreningen med den allmänna formeln VI H R1 \\\ VI 0/ \ g vari R och R1 har ovan angivna betydelser, i vid karboxyl- gruppen aktiverad form med diazometan och på i och för sig a känt sätt underkastar den erhållna föreningen med den allmän- na formeln VII 1 H ' R q cocrmz \ VII nllllm Z 0 som eventuellt även innehåller metylestern av föreningen med den allmänna formeln VI och vari R och R1 har ovan angivna betydelser, en diazoketonomlagring i närvaro av vat- ten och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X eller az) omsätter en förening med den allmänna formeln VI i vid karboxylgruppen aktiverad form med diazometan och på i och för sig känt sätt underkastar den erhållna föreningen med den allmänna formeln VII, som eventuellt även innehåller metylestern av föreningen med den allmänna formeln VI - i " 10 15 20 25 30 35 453 496 13 formlerna VI och VII har R och R1 ovan angivna betydelser - en diazoketonomlagring i närvaro av vatten och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X eller a3) på 1 och för sig känt sätt underkastar en förening med den allmänna formeln VII, som eventuellt även innehåller met- ylestern av föreningen med den allmänna formeln VI och vari R och R1 har ovan angivna betydelser, en diazoketonomlagring i närvaro av vatten och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X eller b1) på i och för sig känt sätt underkastar en förening med den allmänna formeln VII, vari R och R1 har ovan angivna be- tydelser, en diazoketonomlagring i närvaro av en alkanol med 1 - 4 kolatomer och hydrolyserar den erhållna föreningen med den allmänna formeln IX IX wu-l .null 112 Û 32 NI f) O O ,N vari R och R1 har ovan angivna betydelser och Z är en alkyl- grupp med 1 - 4 kolatomer, och isolerar den erhållna fören- ingen med den allmänna formeln X eller bz) hydrolyserar en förening med den allmänna formeln IX och isolerar den erhållna föreningen med den allmänna for- meln X eller c) omsätter föreningen med den allmänna formeln VIII H s :ÖJ ä ,cH2cu VIII l_N 0% \n vari R och R1 har ovan angivna betydelser, med SaltSyra9âS och en alkanol med 1 - 4 kolatomer och hydrolyserar den 10 15 453 496 14 erhållna föreningen med den allmänna formeln IX och separe- rar den erhållna föreningen med den allmänna formeln X.

4. Förfarande enligt krav 3a1), k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför hydrolysen i närvaro av lut.

5. Förfarande enligt krav 3a1) eller 3a2), k ä n n e - t e c k n a t därav, att man för aktivering av karboxyl- gruppen använder klormyrsyraetylester.

6. Förfarande enligt krav 3a) eller 3b), k ä n n e t e c k - n a t därav, att man initierar diazoketonomlagringen genom bestrålning med UV-ljus.

7. Förfarande enligt krav 3b) eller 3c), k ä n n e t e c k - n a t därav, att man utför hydrolysen i närvaro av vatten.