IT8323598A1 - Nuovi acidi acetici eterociclici e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

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Description

" NUOVI ACIDI ACETICI ETEROCICLICI E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
RIASSUNTO
L?invenzione riguarda nuovi acidi acetici eterociclici di formula generale (X)
CH2 COOH
nella formula generale (X):
R come sostituente allontanatile, che protegge il gruppo animidico, rappresenta il gruppo fenile o rappresenta il gruppo "benzile, mono-sostituito oppure pluri-sostituito con alcossile avente atomi di carbonio e
rappresenta idrogeno oppure alchileavente 1?4 a tomi di carbonio?
l?invenzione riguarda inoltre gli intermedi di questi composti e anche la loro preparazione?
I composti di formula generale (X) possono venire impiegati come sostanze di partenza per la preparazione dell?antibiotico altamente attivo tienamicina e di suoi ana loghi ?
DESCRIZIONE
L?invenzione riguarda nuovi acidi acetici eteroci elici di formula generale (X)
(X)
nella formula generale (X):
R come sostituente allontanar le, che protegge il gruppo aramidico;rappresenta il gruppo fenile oppure rappresenta il gruppo benzile mono-sostituito oppure pluri-so tituito con alcossile avente 1-4 atomi di carbonio e R^ rappresenta idrogeno oppure alchile avente 1-4 atomi di carbonio.
I nuovi composti di formula generale (X) sono gli intermedi racemici della tienamicina e dei composti affini ad essa, per esempio si possono preparare la tienamicina e il composto PS-5 (PS-5 si distingue dalla tienamicina per il fatto che esso ? sostituito, invece che con un gruppo B i*? drossietile, soltanto con un gruppo etile) secondo lo schema di reazione indicato qui di seguito, dai composti di formula generale (X)?
La tienamicina ? un antibiotico dotato di un ampio spettro di azione; la sua preparazione per via microbiolo?_ ca ? descritta in US-PS 3950 357, la sua preparazione per
via sintetica ? descritta in DE-OS 2751 597? La prima fase di questa sintesi decorre con ima resa inferiore al 10$ e, pertanto, il procedimento ? estremamente non economico?
Il composto PS-5 dotato di azione simile e suoi da rivati possono venire preparati secondo il brevetto giappone se No. 54151-598 per via microbiologica, la loro sintesi to tale, che d? una resa scarsa, e descritta da Kametani e altri in J? Cileni? Soc? Perkin I?, 2228 (1981)?
Si ? ora trovato che si possono ottenere i prodotti intermedi della tienamicina e del composto PS-5, i composti di formula generale (X), in modo semplice dai composti di formula generale (V), come soluzione alternativa, anche dai composti di formula generale (Vili)?
Di questi composti, quelli ch? contengono idrogeno come R1 sono oggetto di una particolare ulteriore domanda di brevetto, per? la loro preparazione viene illustrata anche nella parte di esempi di questa domanda di brevetto? I composti di formula generale ( v) contenenti come sostituente 1
R un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio e loro pr? dotti intermedi , che sono composti di formula generale (IV)
( IV)
sono descritti per la prima volta in questa domanda di brevetto? Nelle formule indicate, R ed hanno i significati gi? indicati in relazione con la formula (X) e Z rappresenta un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio ? Per ci? che riguarda la preparazione delle nuove sostanze di partenza, se ne tratta ult eri o irniente qui di seguito ?
L* invenzione riguarda inoltre anche un procedimento per la preparazione di nuovi composti di formula generale (X) , in cui
R come sostituente allontanatale, che protegge il gruppo arami dico, rappresenta il gruppo fenile oppure rap presenta il gruppo benzile mono-sostituito oppure pluri-sostituito con alchile avente 1-4 atomi di carbonio e
rappresenta idrogeno oppure alchile avente 1-4 ato mi di carbonio.
Secondo la presente invenzione, si preparano questi composti
a ) idrolizzando composti di formula generale (V)
(V)
oppure una loro miscela di isomeri -nella formula generale
1
(V) il significato di H e di R ? uguale a quello indicato sopra, e Z rappresenta un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio?, facendo reagire con diazometano il composto ottj3 nuto di formula generale (Vi)
(vi)
A
in cui il significato di R e di R h uguale a quello indica to sopra, nella forma attivata sul gruppo carbossile, sottoponendo il composto, contenente eventualmente anche l?estere metilico del composto di formula generale (VI) , avente la formula generale (Vii)
(VII)
1
?in cui il significato di R e di R ? uguale a quello indica to sopra- in presenza di acqua, in modo di per s? noto, ad u na trasposizione del diazochetone e isolando il composto ottenuto di formula generale (X), oppure
a^) facendo reagire con diazometano un composto di formula generale (VX) nella forma attivata sul gruppo carbos^ sile, sottoponendo il composto ottenuto di formula generale (VII), contenente eventualmente anche 1*estere metilico del composto di formula generale (Vi) -nelle formule VI) e (VII) il significato di R e di R1 e uguale a quello indicato soprain presenza di acqua, in modo di per s? noto, ad una trasposi2?one del diazochetone e isolando il composto ottenuto di formula generale (X), oppure
a^) sottoponendo un composto di formula generale (VII) contenente, eventualmente anche 1?estere metilico del composto di formula generale (VI) -in cui il significato di R e .R1 ? uguale a quello indicato sopra? in presenza di acqua, in modo di per s? noto, ad una trasposizione del diazochetone e isolando il composto ottenuto di formula generale (X), oppure sottoponendo un composto di formula generale (VII) -in cui il significato di R e di R^ ? uguale a quello indicato sopra- in presenza di un alcanolo avente 1-4 a tomi di carbonio, in modo di per se noto, ad una trasposizione del diazochetone, idroli zzando il composto ottenuto di formula generale (IX)
( IX)
in cui il significato di R e di R 1 e uguale a quello indicato sopra e Z rappresenta un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio j e isolando il composto ottenuto di formula generale (X) , oppure
b ) idroli zzando un composto di formula generale (IX) e isolando il composto ottenuto di formula generale (X) , oppu re
c) facendo reagire composti di formula generale (Vili) -in cui il significato di R e di R^ e uguale a quello indica? ro sopra- con acido cloridrico gassoso e con un alcanolo aven te 1-4 atomi di carbonio, idroli zzando il composto ottenuto di formula generale (IX) e separando il composto ottenuto di formula generale (X)?
Secondo il procedimento a) si parte dai composti di formula generale (V) oppure da loro miscele di isomeri ? Questi composti possono venire preparati nel modo seguente :
Nella prima fase si fa reagire un dialchilamminomalonato, sosti tuito sul gruppo amminico, di formula generale (I )
(I)
in cui il significato di R e di Z ? uguale a quello indicato sopra, con un agente di acilazione di formula generale (II)
(II)
in cui il significato di R e uguale a quello indicato sopra 1 2
e X e X sono uguali oppure diversi e rappresentano un atomo di alogeno? Il composto cosi ottenuto d? formula generale (III)
(III)
vi ene quindi ci eli zzato in presenza di un accettore di acidi, preferibilmente in presenza di una aroraina terziaria, ottenendo un composto di formula generale (IV)
I composti ai fonnula generale (TV) vengono fatti,
reagire con un alogenuro di un metallo alcalino, preferibilmente con cloruro di sodio oppure con cloruro di litio, in pre senza di piridina, chinolina, di loro omologhi oppure di loro miscele, oppure in presenza di dimetilsolfossido e di acqua ot tenendo composti di formula generale (V)?
Se nel diestere di formula generale (V) H** rappresenta idrogeno, si tratta di composti unitari? Se rappreseli
ta un gruppo alchile avente 1?4 atomi di carbonio, si formano
i composti sotto forma di miscele cis-trans? In questo ultimo
caso, la miscela di isomeri viene separata e dall?isomero?trans si prepara il corrispondente composto di formula generale (VI) oppure, come sostanza di partenza del procedimento (a) si impiega la miscela di isomeri?
La miscela di isomeri del composto (V) pu? venire s? parata eventualmente mediante cromatografia (adsorbente:gel
di silice 60, 0,063-0,200 mm; gradiente benzolo-acetone, comin ciando con benzolo puro, contenuto in acetone crescente fino
ad un rapporto benzolo:acetone di 9*1)?
Nella prima fase del procedimento a) il composto (V) viene idrolizzato in condizioni alcaline? La base viene aggiunta in quantit? equi molare oppure in un notevole eccesso? Se, come sostanza di partenza, si impiega la miscela di isomeri di esteri di formula generale (V) contenenti , come sostituente R , un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio, l?est ere-*?? trans si idrolizza rapidamente e quantitativamente , l ? estere-cis invece si idrolizza soltanto in parte e lentamente? Il prodotto principale, in questo caso, ? l ?acido car-
bossi li co-trans di formula generale (VI), accanto al quale si ha una piccola quantit? di acido carbossilico-cis e il componente-cis non reagito della miscela di isomeri di partenza? Dalla miscela di reazione , si separa, per?, cristallino soltan to l?acido carbossili co-tris di formula generale (VI ) ?
Se si vuole, l?acido carbossilico-trans di formula generale (VI) pu? venire preparato dal composto di partenza di formula generale (IV) anc?e senza isolamento del prodotto intermedio (V)?
Nella seconda fase del procedimento a) l?acido aceti dinoncarbossilico d? formula generale (VI) viene attivato dapprima sul gruppo carbossile? A questo scopo ? adatto l?attivatore di gruppi carbossili ci , che ? compatibile con l?anello del beta? lattarne? Opportunamente, viene fornata l?anidride nd^ sta e a questo scopo si ? rivelato come il pi? adatto l?e? stere et?lico dell?acido cloroformico? La formazione dell?ani dride mista viene effettuata preferibilmente in presenza di una aminina terziaria come accettore di acidi ? Nella reazione, il sale dell,amraina terziaria precipita e viene allontanato dalla miscela di reazione?
Il composto di formula generale (VI) attivato sul suo gruppo carbossile viene ora fatto reagire con diazometa??? Il diazometano pu? venire preparato da qualsiasi composto adatto per questo scopo, per esempio da N-metil-N-nitrosocar bammide oppure da N-metil-N-nitroso-p-toluensolfonammide; es so viene aggiunto opportunamente sotto forma di una soluzione eterea? Terminato lo sviluppo di gas, l?eccesso di diazoraeta no viene decomposto opportunamente con acido acetico, quindi il composto di formula generale (VII ) viene isolato dalla n?sce la di reazione e eventualmente viene purificato per esempio mediante cromatografia in colonna?
Il composto di formula generale (VII ) pu? contenere eventualmente anche l?estere metilico dell?acido carbossilicotrans (VI) che si forma come sottopro d?tto? L?estere, per?, non disturba la successiva fase di reazione, pertanto un suo allontanamento ? superfluo ? ^ composto di formula generale (VII ) ottenuto, contenente eventualmente anche l?estere metilico dell?acido carbossili co-trans (VI)> vi? ne ora sottoposto, nella quarta fase del procedimento a) conforme alla presente invenzione, alla trasposizione di Wolff di per. s? nota, la catena laterale dell? -diazochetone venen do trasformata dapprima con perdita di azoto nel che tene e, da questo, mediante reazione con acqua, formandosi l?acido
ac etidinon-acetico di formula generale (X) ?
La trasposi zione di Wolff pu? venire favorita da un catalizzatore, mediante irradiazione con luce-UV, mediante azione del calore oppure combinando i suddetti metodi ? Tra i possibili procedimenti , l ?azione di luce-UV si ? rivelata la pi? vantaggiosa? L?irradiazione pu? venire effettuata per esempio in un fotoreattore, opportunamente sotto atmosfera di gas di protezione, in presenza di acqua ed eventualmente in presenza di un solvente organico inerte? Il prodotto viene isolato dalla miscela di reazione mediante evaporazione e/o adottando metodi di scambio di fasi e eventualmente viene puri ficaio mediante ri cristallizzazione?
Secondo il procedimento b) conforme alla presente in venzione, il composto di formula generale (VII ) contenente eventualmente anche l?estere metilico dell?acido carbossilico (VI) viene sottoposto alla trasposizione di Wolff in presenza di un alcanolo avente 1-4 atomi di carbonio? Il composto di for mula generale (IX) che cos? si forma viene idrolizzato con una base?
Secondo il procedimento c) si parte da un composto di formula generale (VIU ) ? La preparazione dei composti (Vili) dai corrispondenti composti (V) ? descritta nell?Esempio 2 (metodo I, Esempi a-d) ? Dai comp?sti (Vili ) , quindi, mediante rea zione con acido cloridrico gassoso anidro e con un alcanolo avente 1-4 atomi di carbonio, sono ottenibili i composti (IX) , che, quindi , vengono trasformati mediante idrolisi basica, in com posti di formula generale (X) ?
L?invenzione viene illustrata pi? dettagliatamente per mezzo degli esempi che seguono, perb non ? limitata agli esempi ?
Esempio 1
Acido /l-( 2,4-dimetossi-benzil)-4-osso- 2-acetidinil/-ac etico 2,0 g (6 ,94 mmoli ) di 4-(diazo-acetil)-1-(2,4-dimetossibenzil )-2-acetidinone vengono sciolti in una miscela di 100 mi di te trai dro furano privo di perossidi e 50 mi di acqua. La soluzione viene irradiata in un recipiente di Pyrex con lampada immersa (HFK) per 4 ore sotto atmosfera di argon usan do una lampada ad alta pressione a vapori di mercurio. Quindi , la soluzione viene concentrata sotto vuoto a circa 50 mi. Il residuo viene diluito con acqua a 1 20 mi e viene quindi alcalinizzato con 2, 8 mi di soluzione acquosa di soda caustica al 10$. La soluzione alcalina viene sbattuta con 3 x 20 mi di di clorometano, quindi viene acidificata a pH = 2 con acido cloridrico concentrato e viene nuovamente sbattuta con 3 x 20 mi di di clorometano. La fase organica viene anidrificata su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, viene concentrata median te evaporazione fino a secco. Il residuo che cristallizza, di colore giallo-bruno, viene rieri stalli zzato da benzolo. Si o 1; tengono 1 ,63 g (84$) del composto indicato nel titolo, che fon
.
de a 1 12?C.
l? composto di partenza viene ottenuto nel modo seguente:
a) 109, 7 g (0 , 66 moli ) di 2,4?dimetossibenzaldeide e 72 mi (0, 66 moli ) di benzilammina vengono sottoposti ad agitazione in 160 mi di metanolo a temperatura arati ente per 20 minuti , formandosi cosi dalla sospensione una soluzione limpida. Alla soluzione si aggiungono, raffreddando dall?esterno con acqua ghiacciata, in piccole porzioni 13, 2 g (0,33 moli ) di tetraidruro borato di sodio (III) ?
La reazione viene seguita mediante cromatografia su strato sottile (spessore : gel di sili ce secondo Stahl, sviluppat?re : benzolo e acetone nel rapporto 9: 1 ) . Dopo che la reazione ? terminata, la miscela viene concentrata mediante eva porazione sotto vuoto fino a secco , il residuo vi ene trattato con 300 mi di acqua e viene sbattuto con 500 mi di etere. La fase acquosa viene ancora lavata successivamente con ulte riori 2 x 200 mi di etere . Le fasi eteree riunite vengono ani/ drificate su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, vengono trattate con 11 2 mi (0, 66 moli) di dietilbromo-raalonato e con 93 mi (0, 66 moli ) di trietilammina. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2-3 giorni) il bromuro di tri e ti 1 ammonio separatosi vi ene filtrato e viene lavato sul filtro con etere. Il filtrato, liunito con il liquido di lavaggio, viene concentrato mediante evaporazi? ne ed il residuo viene cristalli zza to da 150 mi di etanolo ? Si ottengono 210 g di prodotto grezzo che. viene ri cristallini zato da 40.0 mi di etanolo ?
b) 61 , 7 g (0, 149 moli ) del maionato preparato secon do l?esempio 1a ) vengono i drogenati in presenza di circa 20 g di palladio su carbone attivo in 500 mi di etanolo, a pre? sione atmosferica? Dopo filtrazione del catalizzatore, il fil trato vi ene concentrato mediante evaporazione? Si ottengono 47, 1 g (97$) di di e ti l-/(N-/2,4-di me tossi -ben zil /-animino) malo nato/; da questo, eventualmente, vi ene formato il cloridrato che, dopo ri cristalli zzazione de. acetato d? etile, fonde a
1 22?1 24?C?
benzll)-araniLno-raalonato preparato secondo l?Esempio 1b) vengono fatti bollire insieme con 13,8 mi (19,6 g; 0,173 moli) di ci? roacetil cloruro in 200 mi di benzolo anidro per 3,5 ore? TI benzolo viene distillato e il residuo viene ricristal lizzato da circa 100 mi di benzolo? Si ottiene 66?S di dietil-,/-N~( 2,4-dimetossibenzil) -N-cloroacetil)amrninomalonato/, che fonde a 83-84 ?C (etanolo)?
d) 35 g (0,087 moli) di dietil-/fa-(2,4-dimetossi?ben zil)-iT-(cloroa.cetil)-amniino-malonato/ preparato secondo l?Esem pio 1c) vengono fatti bollire insieme con 15,9 mi (11,4 g);
0,113 moli) di acido cloridrico diluito e, alla fine, vengono sbattuti nuovamente con 100 mi di acqua, la fase organica viene anidri fi cata su solfato di magnesio, viene filtrata e il filtrato viene quindi concentrato mediante evaporazione?
e) 66,2 g (0,1 8 moli) di dietil? ^1 ? ( 2,4? dimetossibenzil )-4-osso-2, 2-acetidindicarbossilato/ preparato secondo l?Esempio 1d) vengono sottoposti ad agitazione in 70 mi di di met? 1 sol fossi do in presenza di 12,7 g (0,22 moli) di cloruro di sodio e 6,5 mi (0,36 moli) di acqua a 170-180?C sul bagno ad olio per 6 ore. La miscela viene versata in 500 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e viene sbattuta con 5 '? 100 mi di etilacetato. La fase organica viene anidri ficata su solfato di magnesio, viene filtrata e, dal filtrato, il solvente viene distillato.
f) Si sciolgono 5,80 g (0,020 moli ) dell 'etil-/l-( 2,4-dimetossibenzil)-4-osso-2-acetidincarbossilato/ preparato secondo l?Esempio le) in 25 mi di metanolo. Alla soluzione si a^ giunge la soluzione di 0, 88 g (0,022 moli ) di idrossido di sodio in 60 mi di acqua. La miscela viene sottoposta ad agitazione per 2 ore e quindi viene sbattuta con 3x20 mi di
etere. La fase acquosa viene acidificata con acido cloridrico acquoso concentrato a pH = 2 e viene quindi estratta con
3x20 mi di diclorometano ? Gli estratti riuniti vengono anidri^ ficati su solfato di magnesio e , dopo filtrazione, vengono li_ berati dal solvente. Il residuo viene tri turato con etere, i cristalli di colore bianco-giallognolo ottenuti mediante filtrazione vengono ri cri stai li zza ti da benzolo.
g) 13, 2 g ( 50 mr?oli ) dell?acido 1 -(2, 4-dimetossiben zil)-4-osso-2-azetidincarbossilico preparato secondo l?Esempio
1 f ) vengono sciolti in 150 mi di te trai dro furano anidro. Alla soluzione si aggiungono dapprima 7, 3 fui ( 52,5 mmoli ) di ttietil ammina e quindi , sotto continua agitazione e raffreddando con ghiaccio, si aggiungono 5,0 mi di estere etilico dell'acido cloro formi co* La miscela di reazione viene raffreddata a -15?C e viene sottoposta ad agitazione a questa temperatura per 20
minuti * Quindi , alla medesima temperatura, sotto atmosfera di argon, si allontana il sale di tri e ti lammina mediante filtra zione* Al filtrato si aggiunge la soluzione fredda di 22, 5 g ( 1 50 mmoli ) di diazoraetano in 230 mi di di etiletere* La soluzione viene sottoposta ad agitazione e, dopo essere stata la sciata a s? per 2 ore, viene concentrata mediante evaporazione a temperatura ambiente fino a secco* Il residuo viene sciolto in 20 mi di benzolo e vi ene purificato mediante cromatografia su colonna (adsorbente : 15? g di gel di silice 60, diametro 0,063-0, 2000 mm; eluente: benzolo e acetone 7* 2) ? Triturando con etere, il prodotto cristallizza*
Esempio 2
Acido /l-( 2,4-dimetossibenzil )-4-osso-2-a cetidinil/-acetico Alla soluzione di 0, 31 g ( 1 mmoli ) di etil-^1-/2,4? dimetossibenzil/? 4-osso? 2? acetidinil )? acetato/ in 4 mi di et? nolo si aggiunge la soluzione di 0,04 g ( 1 mmole) di idrossi? do di sodio in 6 mi di acqua. La miscela viene sottoposta ad agitazione a tempera turaa ambiente per 2 ore e quindi viene estratta con 3 x 3 mi di diclorometano ? La soluzione acquosa viene acidificata con acido cloridrico concentrato a pH = e viene quindi estratta con 3 x 3 mi di diclorometano? Le fa si org?niche riunite vengono anidri fi cate su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, vengono concentrate mediante eva porazione? Il residuo viene ri cri stalli zzato da benzolo? Si ottengono 0, 27 g (88$) del composto indicato nel titolo , che fonde a 1 12?C?
Il composto di partenza dell?esempio vi ene preparato nel modo seguente:
Metodo I
a) 47, 6 g (0, 162 moli ) di etil-^l-( 2,4-dimetossibenzil)-4-osso-2-ac etidincarbossilato/ preparato secondo l ?Esempio 1e) vengono fatti reagire in 200 mi d? metanolo raffreddando dall*? sterno con ghiaccio, con 12, 4 g (0, 327 moli ) di sodio-/tetraidruro -borato (III )/? La reazione dura circa mezz?ora? La soluzi<5 ne viene neutralizzata con acido cloridrico diluito, quindi il metanolo viene distillato e l?olio che si separa dalla miscela acquosa vi ene sbattuto con 5 x 50 mi di etilacetato ? La fase organica viene anidri fi cata su solfato di magnesio e, dopo fil trazione, viene concentrata mediante evaporazione?
Si ottengono 39, 1 g (96$) di 1-( 2, 4-dimetossibenzil)
b) 39,1 g del 1-( 2, 4-dimetossibenzil )? 4-(idrossime? til )-2-ac etidinone preparato secondo l'Esempio 2a) vengono sciolti in 100 mi di piridina. Alla soluzione si aggiungono, goccia a goccia, raffreddando dall* esterno con acqua, e ghiaccio, 15,3 mi (23,6 g; 0,206 moli) di mesilcloruro e si sottop? ne ad agitazione la miscela fino a che e terminata la reazione (circa 2-3 ore). La miscela viene versata su 500 ral di acqua. ' L'olio che si separa cristallizza lentamente. Si ottengono 37,5 g (73^) di 1-(2,4~dimetossibenzil)-4-(mesilossimetil)-2-aceti> dinone, che fonde a 71 ?72?C (etere).
c) 37,5 g (0,107 moli) del 1? ( 2,4? dimetossibenzil)? 4-(mesilossimetil )-2-aceti dinone preparato secondo lf Esempio 2b) vengono fatti bollire in 250 mi di acetone anidro insieme con 56,3 g (0,376 moli) di ioduro di sodio, per 8 ore. Successivamente alla miscela di reazione si aggiungono ancora 18,8 g (0,125 moli) di ioduro di sodio. Dopo ulteriore eboll?^ zione per 8 ore, la miscela viene concentrata mediante eva porazione fino a secco su un bagno ad acqua caldo a 50?0. Il residuo viene triturato con 100 mi di acqua. L?olio che si forma viene estratto con 100 mi di diclorometano. La base acquosa viene sbattuta ancora con ulteriori 3x50 mi di diclorometano. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, vengono concentrate mediante evaporazione. Si ottengono 40,3 g (98$) di 1-(2,4-dimetossibenzil )-4-(iodometil )-2-acetidinone.
IR (pellicola): 2920, 1750 cm ^?
d) 1,2 g (3,3 mmoli) del 1-(2,4?dimetossibenzil)-4-(iodometil )-2-acetidinone preparato secondo l?Esempio 2c) ven gono sciolti in 5ml di dimetilformammide? La soluzione viene trattata con 0,35 g (7 mmoli) di cianuro di sodio e viene sot toposta ad agitazione a temperatura ambiente per 48 ore. La soluzione viene quindi versata in 30 mi di acqua e viene estratta con 5x20 mi di etere .La soluzione eterea viene anidri ficata su solfato di magnesio, viene chiarificata con carinone attivo e, dopo filtrazione, viene concentrata mediante evaporazione sotto vuoto. Si ottengono 0,6 g (70$) di 4?(cianmetil)-1- (2,4-dimetossibenzil)-2-aceti dinone?
Analisi per C^H^gl^O^ (M = 260,3)
calcolato : N 10,76 $
trovato ? N 10,71 $?
e) 5?2 g (20mraoll) del 4-(cianmetil)-1-(2,4-dimetossibenzil)-2-acetidinone preparato secondo l'Esempio 2d) ven gono sciolti in una miscela di 40 mi di etere assoluto e 40 mi di clorometano anidro? Alla soluzione si aggiungono 1,24 mi (21,2 mmoli) di etanolo. Quindi, raffreddando con una miscela di raffreddamento saie/ghLaccio, si introduce l'acido cloridrico gassoso liberato da 80 mi.di acido cloridrico concentrato. Si lascia quindi a s? la miscela per 20 ore in fri gorifero, quindi la si evapora a secco e si scioglie il resi duo in circa 25 mi di acqua. Il valore del pH della soluzione acquosa viene regolato a 7 con soluzione di soda caustica acquosa al 10$ e quindi la soluzione viene lasciata a se du rante la notte. La solu?zone, lasciata a s?, si colora di blu e si separa una sostanza cristallina. Questa sostanza viene filtrata. Il filtrato viene estratto con 5 x 10 mi di etere. Le fasi eteree riunite vengono anidrificate su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, vengono concentrate mediante evaporazione. Il residuo oleoso (1 g) viene separato mediante cromatografia su strato sottile preparativa (adsorbente: gel di silice P? ^ gg? sviluppatore : n-eptano/acetone 7:3)? Si ottengono 0,501 g (8,2$) di etil-/(1-/2,4-dimetossibenzil/-4-osso -2-acetidini1)-acetato/ .
Metodo II
La soluzione di 2,02 g (7 mmoli) del 4-(diazoacetil)-1-(2,4-dimetossibenzil)-2-acetidinone preparata con 150 mi di alcol etilico anidro viene irradiata, in un apparecchio di ve tro Pyrex sotto atmosfera di argon ,con una l?mpada al quarzo che pu? venire immersa (lampada ad alta pressione a vapori di mercurio HFK 125)? Dopo 3 ore di irradiazione, la soluzione viene concentrata mediante evaporazione, il residuo viene sciol_ to in benzolo e la soluzione viene trattata mediante cromatografia 3d colonna (adsorbente : gel di silice 60, ff 0,063-0,2000 mmj elunete : benzolo/acetone 7:2)?
Si ottengono 1,57 g (73$) di etil-/(1-/2,4-dimetossiben zil/-4-osso-2-a etidinil)acetato/? Le costanti fisiche concoj>-dano con quelle del prodotto ottenuto secondo l?Esempio 2e)? Esempio 3
Acido /trans-1-( 2.4-dimetossibenzil )-3-etil-4-osso? 2-aoetidinil/ aceti co
2,93 g (10 mmoli) di trans-4-(diazoacetil )-1-( 2,4_ dimetossi benzil) -3?etil-1,2-ac etidinone ?che pu? contenere una pijc cola quantit? di metil-/trans-1~( 2, 4?dimetossi benzil )-3-etil-4-osso-2-acetidin-carbossilato/- vengono sciolti in 100 mi di tetraedro furano privo di perossidi ? Alla soluzione si aggiungono 50 mi di acqua. La soluzione viene quindi irradiata in un recipiente di Pyrex, con una lampada ad alta pressione a vapore di mercurio immergi bile (HPK 1 25) sotto argon per
4 ore (fino alla completa trasformazione del diazoacetil-d? rivato ) ? Dalla soluzione, il solvente viene distillato sot^ to vuoto? Il residuo vi ene diluito con acqua a 150 mi e la soluzione viene alcalinizzata con 4 mi di soluzione di soda caustica acquosa al 10$? La soluzione alcalina vi arie estratta con 3x30 mi di diclorometano, quindi la fase acquosa viene a cidificata con acido cloridrico acquoso concentrato a pH 2?
La soluzione acida viene estratta con 3 x 30 mi di diclorometano? La fase organica viene anidri fi cata su solfato di magne^ sio e, dopo filtrazione, vi ene concentrata mediante evaporazione fino a secco? Il residuo viene cristallizzato mediante triturazione con etere? Si ottengono 1 , 44 g (47, 1$) del comp? sto indi cato nel titolo, che fonde a 131 ?C.
La sostanza di partenza viene preparata nel modo seguente :
a) 30 g (0,092 moli) di dietil-/N-( 2,4-dimetossiben zil)-ammino-malonato/ (Esempio 1b) vengono sciolti in una mi scela di 90 mi di benzolo e 15, 6 mi ( 1 1 ,2 g, 0, 111 moli ) di trietilammina. Alla soluzione si aggiungono , raffreddando dal l? esterno con acqua e ghiaccio, goccia a goccia 20, 5 g (0, 11 1 moli ) di cloruro dell?acido 2-bromo -butirri co ? La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per mezz?ora a freddo, per un?altra mezz?ora a temperatura ambiente? Il sale di ammina viene quindi filtrato e viene lavato con 2 x 20 mi di benzolo# Le acque-madri ed il liquido di lavaggio vengono riu ni ti e vengono trattati con ulteriori 31 , 2 mi (22,4 g, 0, 222 moli) di trietilammina? La miscela vi ene fatta bollire per 6 ore. I cristalli separati vengono filtrati a freddo? Il filtrato vi ene sbattuto con 100 mi di acqua, quindi con 2 x 100 mi di acido cloridrico diluito (90 mi di acqua 10 mi di aci do cloridrico) e quindi nuovamente con 2 x 100 mi di acqua? La fase organica viene anidri fi cata su solfato di magnesio, filtrata e quindi concentrata mediante evaporazione ? L ?olio che rimane come residuo, triturato con etere di petrolio, cri stalli zza*
Si ottengono 31 , 5 g (87$) di dietil-/l-(2,4-dimero ssi bonzi 1 ) ?3? e til? 4~os so? 2, 2? aceti din? bi carbos si lato/, che fonde a 69?G (benzolo/etere di petrolio) ?
b) 55, 5 e (0, 141 moli) di dietil-^1-( 2,4-dimetossiben zil)-3-etil-4-osso-2, 2-aceti din-di carbossilato/ preparato s^ con do l?Esempio 3a) vengono sciolti in 70 mi di dime ti 1 sol? fossido e la soluzione viene sottoposta ad agitazione insieme con 9,90 g (0, 1 69 moli ) di cloruro di sodio e con 5, 1 1 g (0, 282 moli ) di acqua per 8 ore su un bagno ad olio caldo a 180?C? la miscela viene quindi versata in 500 mi di soluzione di cloruro di sodio satura e viene sbattuta dapprima con 200 mi di etere, quindi con 2 x 100 mi di etere* La fase organica viene anidrificata su solfato di magnesio, viene chi a rificata con carbone attivo e, dopo filtrazione, viene concentrata mediante evaporazione*
Si- ottengono 40, 8 g (90$) di una miscela di cis- e di trans-etil-/l-( 2,4-dimetossibenzil )-3-etil-4-osso-2-a:cetidincarbossilato7?
5,6 g di questa miscela vengono separati mediante cromatografia in colonna (adsorbente: gel di silice 60, 0
0,063-0, 200 mm; eluente: gradiente benzolo-acetone, cominciando con benzolo puro , alla fine benzolo : acetone = 9: 1 ) ?
Si ottengono dapprima 0, 51 g di isomero-cis, quindi 3,9 g di miscela di isomeri e alla fine 0,42 g di isomero-trans?
I 40,8 g (0, 127 moli ) di miscela di isomeri ottenuti nel modo descritto vengono sottoposti ad agitazione per mezz*o ra nella soluzione, preparata con 30 mi di acqua e 100 mi di etanolo, e 6,10 g (0,153 moli ) di idrosaido di aodio raffreddando dall?esterno con acqua e ghiaccio? La soluzione ottenuta viene diluita con 300 mi di acqua e viene sbattuta con 2 x
100 mi di etere (in questo modo, l?isomero-cis non idrolizza to viene allontanato)? La fase acquosa viene acidificata a pH 1 con acido cloridrico acquoso concentrato e viene sbattu ta dapprima coni X 100, quindi con 2 x 50 mi di diclorometano ? La fase organica viene anidrificata su solfato di magnesio e, dopo filtrazione, viene concentrata mediante evaporazione? Il residuo viene cristallizzato mediante triturazione con etere? Si ottengono 15 g (36$) di acido trans-1-( 2,4?dimetO? sibenzil)-3-etil-4-osso-2-acetidin-carbossilico, che fonde a 122-1 23?C (2-propanolo )?
c) 14,65 g (50mmoli) dell?acido trans-1-(2,4-dimetos sibenzil)-3-etil-4-osso-2-acetidin-carbossilico preparato s_e condo l?Esempio 3d) vengono sciolti in 150 mi di tetraidrofurano anidro? ?l?a soluzione si aggiungono dapprima 7,3 mi (52,5 mmoli) di trietilammina e quindi sotto agitazione e raffreddando con ghiaccio si aggiungono 5,0 mi (52,5 mino li) ?i estere etilico dell*acido cloroformico* la miscela viene raffreddata a -15?C e a questa temperatura viene sot toposta ad agitazione per 20 minuti? 11 sale di trietilammina formatosi viene quindi filtrato sotto atmosfera di argon? Al filtrato si aggiunge la soluzione, preparata con 230 mi di etere freddo, di 22,5 g (150 mmoli) di diazometa? no? Si sottopone ad agitazione e si lascia salire la temperatura alla temperatura ambiente? Dopo aver lasciato a se per 2 ore si concentra mediante evaporazione fino a secco? Il re siduo di evaporazione ? una miscela di prodotti-che contiene principalmente trans-4-(diazoacetil )-1-(2,4-dimetossibenzil)-3-etil-2-ac etidinone e che contiene, oltre a questo prodotto, una piccola quantit? di metil-/trans-1-(2,4-dimetossibenzil)-3-etil-4-osso-2-acetidin-carbossilato/? La miscela pu? venire impiegata, senza ulteriore purificazione, come sostanza di partenza dell'Esempio 3? Se si desidera, il residuo di evaporazione pu? anche venire sciolto in benzolo e pu? venire puri ficato in questa forma mediante cromatografia in colonna (adsorbente : gel di silice 60, 00,063-0,200 ram; eluente: benzolo/acetone 7*2)?
Si ottengono 9,2 g (59$) di trans-4-(diazoacetil)-1-(2,4-dimetossibenzil)-3-etil-2-acetidinone?
Eaempio 4
Dietil-/l-( 2,4-dimetossibenzil)-3-metil-4-osso-2,2-acetidinbicarbossilato
95 g (0,292 moli) di dietil-/fr-(2,4-dimetossibenzil)-ammino-malonatq/ vengono sciolti in una miscela di 350 mi di dietiletere anidro e 47,0 mi (33,8 g, 0,336 moli) di trietil ammina* La miscela viene raffreddata dal basso con neve carbonica e viene trattata goccia a goccia con 70 g (0,0409 moli) di cloruro dell'acido 2?broraopropionico, mantenendo una temperatura di reazione compresa tra -30?C e -20?C* Terminata l'aggiunta, si lascia salire la temperatura a temperatura ambiente e si filtra il precipitato formatosi* Il precipitato viene lavato con 2 x 50 mi di etere assoluto* Il filtra to, riunito con il liquido di lavaggio, viene trattato con 70, mi (50,4 g? 0,500 moli) in trietilammina e viene fatto bollire per 6 ore* La sostanza cristallina separatasi viene filtra ta a freddo* Il filtrato viene sbattuto dapprima con 15? mi di acqua, quindi con miscela di 130 mi di acqua e 20 mi di acido cloridrico concentrato e da ultimo nuovamente con 2 x

Claims (19)

  1. RIVENDICAZIONI
    1 Procedimento per la preparazione di nuovi acidi acetici eterociclici di formula generale (X)
    (X)
    in cui
    R come sostituentte allontanatale, che protegge il gruppo ammidico, rappresenta il gruppo fenile oppu re rappresenta il gruppo benzile mono-sostituito oja pure pluri-sostituito con alcossile avente 1-4 atomi di carbonio e
    R rappresenta idrogeno oppure alchile avente 1-4 atomi di carbonio,
    caratterizzato dal fatto che
    ) ei idrolizzano composti di formula generale (V)
    ( V)
    oppure una loro miscela di isomeri -nella formula generale (V) il significato di R e di R ? uguale come indicato sopra e Z rappresenta un gruppo alchile avente 1?4 atomi di carbonio?, si fa reagire il composto ottenuto di formula generale (Vi)
    (VI)
    in cui il significato di R e di R' ? uguale come sopra, in for ma attivata sul gruppo carbossile, con diazometano, si sottopO^ ne il composto di formula generale (VII) contenente eventualmente anche l?estere metilico del composto di formula generale (VI)
    (VII)
    -in cui il significato di R e di R ? uguale come sopra- in presenza di una "base, in modo di per s? noto, ad una trasposizione del diazochetone e si isola il composto ottenuto di formula generale (X), oppure
    a^) si sottop?ne un composto di formula generale (VII) contenente eventualmente anche l*estere metilico del composto di formula generale (VT) -in cui il significato di R e di R1 ? uguale come sopra- in presenza di acqua, in modo di per s? noto, a una trasposizione del diazochetone e si iso la il composto ottenuto di formula generale (X) oppure
    a^)si sottopone il composto di formula generale (VII) contenente eventualmente anche 1*estere metilico del comp?sto di formula generale (Vi) -in cui il significato di R e di R1 ? uguale come sopra- in presenza di acqua, in modo di per s? noto, ad una trasposizione del diazochetone e si isola il com posto ottenuto di formula generale (X), oppure
    b ) si sottopone un composto di formula generale (VII) -in cui il significato di R e di R ? uguale come sopra- in presenza di un alcanolo avente 1?4 atomi di carbonio, in modo di per s? noto a una trasposizione dQl diazochetone ? si idroliz^ za il composto ottenuto di formula generale (IX)
    (IX)
    -in cui il significato di R e di R1 ? uguale come sopra e Z rappresenta un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonioe si isola il composto ottenuto di formula generale (X), oppure
    b2)si idrolizza un composto di formula generale (IX) e si ?sola il composto ottenuto di formula generale (X), oppure
    c) si fanno reagire compostidi formula generale (VU l)
    (Vili)
    -in cui il significato di R e di R1 ? uguale come sopra- con acido cloridrico gassoso e con un alcanolo avente 1-4 atomi di carbonio,si idrolizza il composte ottenuto di formula generale (IX)e si separa il composto ottenuto di formula gene rale (X).
  2. 2 Procedimento secondo la rivendicazione 1a^), caratterizzato dal fatto che si effettua la idrolisi in presenza di soluzione di alcali caustico?
  3. 3 Procedimento secondo la rivendicazione la^) oppure la^), caratterizzato dal fatto che, per l'attivazione del gruppo carbossile, si impiega l'estere etilico dell'acido cl? roformico
  4. 4# Procedimento secondo la rivendicazione la) oppure lb), caratterizzato dal fatto che.si fa iniziare la trasposi zione del diazochetone mediante irradiazione con luce?UV,
  5. 5 Procedimento secondo la rivendicazione 1b) oppure lc), caratterizzato dal fatto che si effettua l*idrolisi in presenza di acqua,
  6. 6, Composti di formula generale (X)
    H H
    (x)
    in cui
    R rappresenta, come sostituente allontanatile che protegge il gruppo aramidico, un gruppo fenile oppure rajr presenta un gruppo benzile mono-sostituito oppile piu ri-sosti tui to con alcossile avente 1-4 atomi di oarbo nio e
    R rappresenta idrogeno oppure il gruppo alchile avente
    1-4 atomi di carbonio#
  7. 7 Acido /l-(2,4-dimetossibenzil )?4-osso-2-acetidinil/? acetico, ?
  8. 8, kcido /trans-l-( 2,4?dimetossibenzil )?3~etil?4-osso-2-aaetidinil/-acetico ?
  9. 9* Composti di formula generale (IX)
    (IX)
    m cui
    R rappresenta un gruppo benzile mono-sostituito oppure pluri-sostituito con alcossile avente 1-4 atomi di carbonio
    e
    1
    R rappresenta idrogeno oppure un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio#
  10. 10* ?til-/(1-/2,4-dimetossibenzil/-2-acetidinil)-ace tato/?
  11. 11# Composti di formula generale (VII)
    (VII)
    m cui
    R rappresenta un gruppo benzile mono?sostituito oppure pluri-sosti tuito con alcossile avente 1-4 atomi di carbonio
    rappresenta idrogeno oppure alchile avente 1?4 atomi di carbonio
  12. 1 2? 4-(diazoacetil)-1-(2,4-dimetossibenzil)^2~aceti dinone?
  13. 13 Trans-4-(diazoacetil)-1-(2,4?d?!netossibenzil)? 3-etil-2-aCeti dinone.
  14. 14. Composti di formula generale (Vi)
    (vi)
    in cui
    R rappresenta un gruppo benzile mono-sostituito oppure pluri -sostituito con alcossile avente 1-4 atomi di carbonio e
    rappresenta idrogeno oppure'un gruppo alchile avente 1-4 atomi di carbonio*
  15. 15 Acido 1-(2,4?dimetossibenzi.l)-4-osso-2-ac etidinr? carbossilico.
  16. 16. Acido trans?1-(2,4?dimetossibenzil)-3?etil?4-osso-2-a cetidin?carbossilico?
  17. 17 'Dietil-^l-(2>4-dimetossibenzil)-3-metil-4?'Osso-2,2-aceti din-bicarbossilato 7?
  18. 18, Dietil-/?-(2,4?dimetossibenzil)-3-'etil-4?OSso-2,2-acetidin-bicarboesilato J %
  19. 19 Etil-/T-(2,4-dimetossibenzil)-3-etil-4-osso-2-actetidin-carbossilato/ in forma-cis e in forma-trans,
    trovato, $ : C 59,24 H 6, 24 N 3,54?
    IR (KBr ) : 2900, 1760-1720 cm"1
    1H-NMR (CDC13) 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 3,25 (s, 2H),
    3,7 (s, 6H), 3,8-4,25 (m, 4H) , 4,50
    (s, 2H) , 6,3 (m, 2H) 7,0 (d, 1H).
    e) 66,2 g (0,1 8 moli) di dietil-/l-(2,4-dimetossibenzil)-4-osso-2, 2-a ceti dindi carbo ssi lato/ preparato secondo l'Esempio 1d) vengono sottoposti ad agitazione in 70 mi di dimetilsol fossi do in presenza di 12, 7 g (0,22 moli) di cloruro di sodio e 6,5 mi (0,36 moli) di acqua a 170-180?C sul bagno ad olio per 6 ore. La miscela viene versata in 500 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e viene sbattuta
    con 5 'X 100 mi di etilacetato. La fase organica viene anidri
    ficata su solfato di magnesio, viene filtrata e, dal filtrato, il solvente viene distillato?
    Si ottengono 47,6 g (90$) di etil-/l-(2, 4-dimetossiben zil)-4-osso-2-acetidincarbossilato/? Punto di ebollizione : 170-1 76?C/0, 15 mmHg.
    Analisi per C,,H J0 (M = 293,32)
    1 5 1 y o
    calcolato, $ : C 61,42 H 6,53 N 4,77
    trovato , $ : C 61,25 H 6,87 N 4,58
    IR (pellicole!) : 2900 1750-1725 cm?1
    f) Si sciolgono 5,80 g (0,020 moli ) dell ?etil-/l-( 2,4-dimetossibenzil)-4-osso-2-acetidincarbossilato/ preparato se?
    condo l?Esempio 1e) in 25 mi di metanolo? Alla soluzione si ag
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943123A (en) * 1971-04-30 1976-03-09 Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. Novel beta-lactams and novel process
US4290947A (en) * 1979-04-27 1981-09-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of thienamycin and intermediates
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
HU181742B (en) * 1980-09-15 1983-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azetidinone derivatives
AU548727B2 (en) * 1981-03-12 1986-01-02 Gruppo Lepetit S.P.A. Beta-lactam acetic acid derivatives
HU185081B (en) * 1981-12-30 1984-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives
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