NL8303802A - Heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents

Description

♦ N/31.727-Pf/vdM f * t - 1 -

Heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten met de algemene formule 10 van het formuleblad.

In de algemene formule 10 staat 5 R als een verwijderbare, de amidegroep beschermende substituent voor een fenylgroep of voor een met alkoxy met 1-4 koolstofatomen éên- of meervoudig gesubstitueerde benzyl-groep en R* voor waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen.

10 De nieuwe verbindingen met de algemene formule 10 zijn de racemische tussenprodukten van thienamycine en de daarmee verwante verbindingen, en kunnen bijv. thienamycine en de verbinding PS-5 (PS-5 onderscheidt zich van thienamycine doordat het in plaats van met een β-hydroxyethyIgroep slechts 15 met een ethylgroep gesubstitueerd is) volgens het bijgaande reactieschema uit de verbindingen met de algemene formule 10 worden bereid.

Thienamycine is een antibioticum met breed activiteit sspectrum; de bereiding ervan langs microbiologische weg 20 is in het Amerikaanse octrooischrift 3.950.357, de bereiding langs synthetische weg in de ter inzage gelegde Duitse octrooiaanvrage 2.751.587, beschreven. De eerste trap van deze synthese verloopt met een opbrengst beneden 10 % en daardoor is de werkwijze economisch gezien buitengewoon onaantrekkelijk.

25 De verbinding PS-5 met soortgelijke werking als mede zijn derivaten kunnen volgens het Japanse octrooischrift 5.4151-598 langs microbiologische weg worden bereid, terwijl de totaalsynthese ervan, die een geringe opbrengst oplevert, door Kametani e.a. in J. Chem. Soc. Perkin I., 2228 (1981) is 30 beschreven.

Thans werd gevonden, dat de -tussenprodukten van thienamycine en de verbinding PS-5, de verbindingen met de algemene formule 10, op eenvoudige wijze uit de verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad'kunnen worden 2303802 __ - 2 - * .

verkregen en als alternatief ook uit de verbindingen met de algemene formule 8 van het formuleblad. Van deze verbindingen zijn die, welke als R^- waterstof bevatten, opgenomen in een andere octrooiaanvrage van aanvraagster, maar hun bereiding 5 wordt ook in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage aangegeven. De als substituent·R1 een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen bevattende verbindingen met de algemene formule 5 en hun precursors, de verbindingen met de algemene formule 4 van het formuleblad, worden in de onderhavige aanvrage voor de 10 eerste maal beschreven. In de weergegeven formules staan R en R1 voor de in samenhang met formule 10 reeds genoemde betekenissen en staat Z voor een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen. Op de bereiding van de nieuwe uitgangsstoffen wordt onderstaand nog nader ingegaan.

15 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 10, waarin R als verwijderbare, de amidegroep beschermende substituent voor een fenylgroep of voor een met alkyl met 1-4 koolstof-20 atomen éên- of meervoudig gesubstitueerde benzylgroep en R* voor waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen staat.

Volgens de uitvinding worden deze verbindingen bereid, doordat men a^) verbindingen met de algemene formule 5, 25 resp. hun isomeermengsel - in de algemene formule 5 is de betekenis van R en R1 dezelfde als boven en staat Z voor een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen - hydrolyseert en de verkregen verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad, waarin de betekenis van R en R1 dezelfde als boven is, in een 30 op de carboxylgroep geactiveerde vorm met diazomethaan omzet en de eventueel ook de methylester van de verbinding met de algemene formule 6 bevattende verbinding met de algemene formule 7 van het formuleblad - waarin de betekenis van R en R1 dezelfde Is als boven - in aanwezigheid van water op op zich.

35 bekende wijze aan een diazoketonomlegging onderwerpt en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of a2) een verbinding met de algemene formule 6 in een op de carboxylgroep geactiveerde vorm met diazomethaan omzet en de verkregen, eventueel ook de methylester van de 3303802 v ‘ - 3 - verbinding met de algemene formule 6 bevattende verbinding met de algemene formule 7 - in de formules 6 en 7 is de betekenis van R en R1 dezelfde als boven - in aanwezigheid van water op op zich bekende wijze aan een diazoketonomlegging onderwerpt 5 en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of a^) een eventueel ook de methylester van de verbinding met de algemene formule 6 bevattende verbinding met de algemene formule 7 - waarin de betekenis van R en R1 dezelfde 10 als boven is - in aanwezigheid van water op op zich bekende wijze aan een diazoketonomlegging onderwerpt en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of b.) een verbinding met de algemene formule 7 *· 1 - waarin de betekenis van R en R dezelfde als boven is - in 15 aanwezigheid van een alkanol met 1-4 koolstofatomen op op zich bekende wijze aan een diazoketonomlegging onderwerpt en de verkregen verbinding met de algemene formule 9 van het formuleblad, waarin de betekenis van R en R1 dezelfde als boven is en Z voor een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen staat, hydro-20 lyseert en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of b2) een verbinding met de algemene formule 9 hydrolyseert en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of 25 c] verbindingen met de algemene formule 8 - waarin de betekenis van R en R1 dezelfde als boven is - met waterstofchloridegas en een alkanol met 1-4 koolstofatomen omzet en de verkregen verbinding met de algemene formule 9 hydrolyseert en de verkregen verbinding met de algemene for-30 mule 10 afscheidt.

Volgens de werkwijzevariant a) gaat men uit van verbindingen met de algemene formule 5, resp. hun isomeermeng-sels. Deze verbindingen kunnen op de volgende manier worden bereid.

35 In de eerste trap wordt een op de aminogroep ge substitueerd dialkylaminomalonaat met de algemene formule 1 van het formuleblad - waarin de betekenis van R en Z dezelfde als boven is - met een acyleringsmiddel met de algemene formu- .8303302 « i - 4 - le 2 van het formuleblad, waarin de betekenis van R1 dezelfde 12 als boven is en X en X gelijk of verschillend zijn en voor een halogeenatoom staan - omgezet. De daarbij verkregen verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad wordt 5 daarop in aanwezigheid van een zuuracceptor, bij voorkeur een tertiair amine, tot een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad gecycliseerd.

De verbindingen met de algemene formule 4 worden met een alkalihalogenide, bij voorkeur met natrium- of 10 lithiumchloride, in aanwezigheid van pyridine, chinoline, hun homologen of mengsels, of ook in aanwezigheid van dimethyl-sulfoxide en water in verbindingen met de algemene formule 5 omgezet.

Wanneer in de esters met de algemene formule 5 15 R1 voor waterstof staat, dan gaat het om eenduidige verbindingen. Wanneer R* voor een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen staat, dan ontstaan de verbindingen als cis-trans-mengsels.

In het laatste geval wordt het mengsel van isomeren hetzij gesplitst en wordt uit het trans-isomeer de overeenkomstige 20 verbinding met de algemene formule 6 bereid, hetzij als uitgangsstof van de werkwijze (a) gebruikt.

Het mengsel van Isomeren van de verbinding 5 kan desgewenst chromatografisch worden gescheiden (adsorptiemid-del: silicagel 60, 0,063-0,200 mm; benzeen/aceton-gradiënt, 25 beginnend met zuiver benzeen en met stijgend acetongehalte tot aan een benzeen ; aceton-verhoudlng van 9 : 1).

In de eerste trap van de werkwijzevariant a) wordt de verbinding 5 basisch gehydrolyseerd. De base wordt in equimolalre hoeveelheid of in een zinvolle overmaat toegevoegd. 30 Wanneer als uitgangsstof het isomeermengsel van als substituent R1 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen bevattende esters met de algemene formule 5 wordt gebruikt, dan wordt de transester snel en kwantitatief gehydrolyseerd, de cis-ester daarentegen slechts gedeeltelijk en langzaam. Het hoofdprodukt is 35 In dit geval het trans-carbonzuur met de algemene formule 6, waarnaast een weinig cis-carbonzuur en de niet omgezette ciscomponent van het uitgangsmengsel van isomeren in het reactie-mengsel worden aangetroffen. Echter uit het reactiemengsel 8303302 i * - 5 - scheidt, slechts het trans-carbonzuur met de algemene formule 6 zich in kristallijne vorm af.

Desgewenst kan het trans-carbonzuur met de algemene formule 6 uit de uitgangsverbinding met de algemene for-5 mule 4 ook zonder isolering van het tussenprodukt 5 worden bereid.

In de tweede trap van de werkwijzevariant a) wordt het azetidinoncarbonzuur met de algemene formule 6 allereerst op de carboxyIgroep geactiveerd. Hiertoe is een 10 carboxylgroepactivator geschikt, die zich met de 8-lactamring verdraagt. Het is doelmatig het gemengde anhydride te vormen, waartoe chloormierezuurethylester het meest geschikt is gebleken. De vorming van het gemengde anhydride wordt bij voorkeur in aanwezigheid van een tertiair amine als zuuracceptor uitge-15 voerd. Bij de reactie slaat het zout van het tertiaire amine neer, dat vervolgens uit het reactiemengsel wordt verwijderd.

De op de carboxyIgroep geactiveerde verbinding met de algemene formule 6 wordt nu met diazomethaan omgezet.

Het diazomethaan kan uit iedere willekeurige, voor dit doel 20 geschikte verbinding, bijv. uit N-methyl-N-nitrosocarbamide of N-methyl-N-nltroso-p-tolueensulfonamide worden bereid; het wordt doelmatig in de vorm van een oplossing in ether toegevoegd. Na beëindiging van de gasontwikkeling wordt de overmaat aan diazomethaan doelmatig met azijnzuur ontleed, waarna de 25 verbinding met de algemene formule 7 uit het reactiemengsel wordt geïsoleerd en indien noodzakelijk wordt gezuiverd, bijv. door kolomchromatografie.

De verbinding met de algemene formule 7 kan in sommige gevallen ook de als nevenprodukt gevormde methylester 30 van het trans-carbonzuur 6 bevatten. De ester stoort echter de volgende reactietrap niet, om welke reden verwijdering ervan niet noodzakelijk is.

De verkregen, evt. ook de methylester van het trans-carbonzuur 6 bevattende verbinding 7 wordt nu in de 35 vierde trap van de werkwijzevariant a) volgens de uitvinding aan de op zich bekende Wolff-omlegging onderworpen, waarbij de α-diazoketonzijketen allereerst onder verlies van stikstof in het keteen wordt omgezet en hieruit door reactie met water het 3393302 ---^--—----- 4 - 6 - azetidinonazijnzuur met de algemene formule 10 ontstaat.

De Wolff-omlegging kan met een katalysator, door bestraling met UV-licht, door inwerking van warmte of door een combinatie van de genoemde methoden worden gestimuleerd.

5 Van de mogelijke uitvoeringswijzen is de inwerking van UV-licht het voordeligst gebleken. De bestraling kan bijv. in een fotoreactor, doelmatig onder een atmosfeer van beschermend gas in aanwezigheid van water en eventueel in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel worden uitgevoerd. Het produkt 10 wordt door indampen en/of fasenwisselingsmethoden uit het reactiemengsel geïsoleerd en evt. door omkristallisatie gezuiverd.

Volgens de werkwijzevariant b) van de uitvinding wordt de evt. ook de methylester van het carbonzuur 6 bevat-15 tende verbinding met de algemene formule. 7 in aanwezigheid van alkanol met 1-4 koolstofatomen aan de Wolff-omlegging onderworpen. De daarbij gevormde verbinding met de algemene formule 9 wordt met een base gehydrolyseerd.

In het kader van.de werkwijzevariant c) gaat men 20 uit van een verbinding met de algemene formule 8. De bereiding van de verbindingen 8 uit de overeenkomstige verbindingen 5 wordt in voorbeeld II (methode I, onder a-d) beschreven. Uit de verbindingen 8 kunnen dan door omzetting met droog water-stofchloridegas en een alkanol met 1—4 koolstofatomen de ver-25 bindingen 9 worden verkregen, die daarop door basische hydrolyse in de verbindingen met de algemene formule 10 worden omgezet.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht, maar is niet tot deze voorbeel-3Q den beperkt.

VOORBEELD I

/1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinyl/- azijnzuur.

In een mengsel van 100 ml peroxidevrij tetra-35 hydrofuran en 50 ml water werd 2,0 g (6,94 mmol) 4-(diazo-acetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon opgelost. De oplossing werd in een Pyrexkolf met ondergedompelde lamp (HPK) gedurende 4 h onder een argonatmosfeer door middel van een 8 3 0 3 S 0 2 - 7 - kwikzilverdamp-hoge-druklamp bestraald. Daarop werd de oplossing in vacuum tot ca. 50 ml geconcentreerd. De rest werd met water tot 120 ml verdund en daarop met 2,8 ml 10 % waterig natronloog alkalisch gemaakt. De alkalische oplossing werd met 5 3 x 20 ml dichloormethaan uitgeschud, vervolgens met geconcentreerd zoutzuur tot pH = 2 aangezuurd en opnieuw met 3 x 20 ml dichloormethaan uitgeschud. De organische fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie drooggedampt. Het bruin-gele, kristalliserende residu werd uit benzeen herkris-10 talliseerd. Verkregen werd 1,63 g (84 %) van de titelverbin-ding, die bij ll2°C smolt.

De uitgangsverbinding werd op de volgende manier verkregen: a) Bij kamertemperatuur werden 109,7 g (0,66 15 mol) 2,4-dimethoxybenzaldehyde en 72 ml (0,66 mol) benzylamine in 660 ml methanol gedurende 20 min geroerd, waarbij uit de suspensie een heldere oplossing ontstond. Aan de oplossing werd onder van buiten met ijswater plaatsvindende koeling 13,2 g (0,33 mol) natrium/tetrahydridoboraat(111).7 in kleine 20 porties toegevoegd.

De reactie werd met behulp van dunne-laagchro-matografie gevolgd (laag: silicagel G volgens Stahl, loop-middel: benzeen en aceton in een verhouding 9 : 1). Toen de reactie was afgelopen werd het mengsel in vacuum drooggedampt, 25 werd het residu in 300 ml water opgenomen en met 500 ml ether uitgeschud. De waterige fase werd met nog 2 x 200 ml ether nagewassen. De samengevoegde etherfasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie met 112 ml (0,66 mol) diethylbroommalonaat en 93 ml (0,66 mol) triethylamine ver-3Q mengd. Het reactiemengsel werd gedurende 2-3 d bij kamertemperatuur geroerd. Daarop werd het neergeslagen triethylammonium-bromide afgefiltreerd en op het filter met ether uitgewassen.

Het met de wasvloeistof samengevoegde filtraat werd ingedampt en het residu werd uit 150 ml ethanol gekristalliseerd. Ver-35 kregen werd 210 g ruw produkt, dat uit 400 ml ethanol werd omgekristalliseerd. Opbrengst: 197 g (72 %) diethyl/TN-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl) amino}malonaat/.

Smeltpunt: 62-63°C, ethanol. IR (KBr): 1750/1725 cm 1.

B 3 0 " " 0 2 __4 « * - 8 - b) In 500 ml ethanol werd 61,7 g (0,149 mol) van het volgens voorbeeld Ia) bereide malonaat in. aanwezigheid van ca. 20 g palladium/actieve-kool bij atmosferische druk gehy-drogeneerd.Nadat de katalysator was afgefilteerd werd het fil- 5 traat ingedampt. Verkregen werd 47,1 g (97 %) diethyl/{N-(2,4-dimethoxybenzyl)amino>malonaat7; hieruit werd desgewenst het hydrochloride gevormd, dat na herkristallisatie uit ethylace-taat bij 122-124°C smolt.

Elementaire analyse voor C^gl^^ClNOg (M = 361,82) 10 berekend, %: C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N 3,87 gevonden, %: C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N 4,09.

IR (film); 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-1 1H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) , 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) 15 + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (b., s, 1H).

c) Gedurende 3,5 h werd 47 g (0,144 mol) van het volgens voorbeeld Ib) bereide diethyl/N-(2,4-dimethoxybenzyl)-aminomalonaat/ samen met 13,8 ml (19,6 g; 0,173 mol) chloorace-tylchloride in 200 ml watervrij benzeen gekookt. Het benzeen 20 werd afgedestilleerd en het residu werd uit ca. 100 ml benzeen omgekristalliseerd. Men verkreeg 66 % diethyl/N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-N-chlooracetyl)aminomalonaat/, dat bij 83-84°C smolt (ethanol).

Analyse voor ci8H24C11^6 (M = 401,84) 25 Berekend, %: C 53,80 H 6,02 Cl 8,82 N 3,49 gevonden, %; C 53,63 H 6,26 Cl 8,79 N 3,56.

IR (KBr); 2920, 1755, 1680 cm"1 1H-NMR (CDCI3); δ 1,2 (t, 6H), 3,72 (s, 6H), 4,08 (q, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 30 6,2-6,6 (m, 2H) + 6,95-7,25 (m, 1H).

d) In 200 ml watervrije benzeen werd 35 g (0,087 mol) volgens voorbeeld Ic) bereid diethyl/N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-N-(chlooracetyl)aminomalonaat/ samen met 15,9 ml (11,4 g? 0,113 mol) triethylamine gedurende 8 h tot koken 35 verhit. Het mengsel werd met 100 ml water, daarop met 100 ml verdund zoutzuur en tenslotte opnieuw met 100 ml water uitgeschud, de organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd tenslotte ingedampt.

8303302 ' s* - 9 -

Verkregen werd 28,4 g (89 %) diethyl/ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat7· Kookpunt: 175-l80°C/0,1 mm Hg.

Analyse voor cigH23N07 = 365,38) 5 Berekend, Si C 59,17 H 6,34 N 3,83 gevonden, %: C 59,24 H 6,24 N 3,54.

IR (KBr): 2900, 1760-1720 cm”1 XH-NMR (CDC13) 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H) , 3,25 (s, 2H) , 3,7 (s, 6H), 3,8-4,25 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,3 (m, 10 2H) + 7,0 (d, 1H).

e) Gedurende 6 h werd 66,2 g (0,18 mol) volgens voorbeeld ld) bereid diethyl/ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo- 2,2-azetidinedicarboxylaat7 in 70 ml dimethylsulfoxide in aanwezigheid van 12,7 g (0,22 mol) natriumchloride en 6,5 ml 15 (0,36 mol) water bij 170-180°C op een oliebad geroerd. Het mengsel werd in 500 ml verzadigde waterige keukenzoutoplossing uitgegoten en met 5 x 100 ml ethylacetaat uitgeschud. De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel afgedestilleerd.

20 Verkregen werd 47,6 g (90 %) ethyl^l-(2,4- dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinecarboxylaat7. Kookpunt: 170-176°C/0,15 mm Hg.

Analyse voor ^5^9^5 (M = 293,32)

Berekend, %: C 61,42 H 6,53 N 4,77 25 gevonden, %: C 61,25 H 6,87 N 4,58 IR (film): 2900, 1750-1725 cm'1.

f) In 25 ml methanol werd 5,80 g (0,020 mol) van het volgens voorbeeld Ie) bereide ethyl^l-(2,4-dimethoxyben-zyl)-4-oxo-2-azetidinecarboxylaat7 opgelost. Aan de oplossing 30 werd een oplossing van 0,88 g (0,022 mol) natriumhydroxide in 60 ml water toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 h geroerd en vervolgens met 3 x 20 ml ether uitgeschud. De waterige fase werd met geconcentreerd zoutzuur tot pH = 2 aangezuurd en vervolgens met 3 x 20 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De 35 samengevoegde extracten werden -boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie bevrijd van het oplosmiddel. Het residu werd onder ether fijn gewreven, de door filtratie verkregen gelig witte kristallen werden uit benzeen omgekristalliseerd.

•839 3 202 __- ............* « 4 - 10 -

Verkregen werd 4,0 g (75,4 %) 1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2-azetidinecarbonzuur. Het produkt smolt bij 124-125°C.

Analyse voor ci3Hi5N05 (M = 265,26) 5 Berekend, %: C 58,86 H 5,70 N 5,28 gevonden, S: C 58,83 H 5,93 N 5,49 IR (KBr): 3500-2300, 1735, 1695 cm”1.

g) In 150 ml watervrij tetrahydrofuran werd 13,2 g (50 mmol) van het volgens voorbeeld If) bereide 1-10 (2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinecarbonzuur opgelost.

Aan de oplossing werd allereerst 7,3 ml (52,5 mmol) triethyl-amine en vervolgens onder constant roeren en koeling met ijs 5,0 ml chloormierezuurethylester toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd tot -15°C gekoeld en bij deze temperatuur gedurende 15 20 min geroerd. Daarop werd bij dezelfde temperatuur onder een atmosfeer van argon het triethylaminezout door filtratie verwijderd. Aan het filtraat werd de gekoelde oplossing van 22,5 g (150 mmol) diazomethaan in 230 ml diethylether toegevoegd.

De oplossing werd geroerd en na staan gedurende 2 h bij kamer-20 temperatuur drooggedampt. Het residu werd in 20 ml benzeen opgelost en door kolomchromatografie gezuiverd (adsorptiemiddel: 150 g silicagel 60, 0 0,063-0,2000 mm; elutiemiddel: benzeen en aceton 7 : 2). Bij fijn wrijven onder ether kristalliseerde het produkt.

25 Men verkreeg 10,5 g (73 %) 4-(diazoacetyl)-1- (2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, dat bij 90-9l°C smolt. Analyse voor cx4H]_5N3°4 (M = 289,28)

Berekend,. %: C 58,12 H 5,23 ,N 14,52 gevonden, %: C 58,24 H 5,54 30 IR (KBr): 2100, 1740, 1625 cm’1.

VOORBEEIiD II

/1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinyl7~ azijnzuur.

Aan een oplossing van 0,31 g (1 mmol) ethyl^Tl-35 (2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinyl}acetaat7 in 4 ml ethanol werd een oplossing van 0,04 g (1 mmol) natriumhydroxide in 6 ml water toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 h geroerd en vervolgens met 3 x 3 ml di- -m W V ^ '>i/ \j - 11 - chloormethaan geëxtraheerd. De waterige oplossing werd met geconcentreerd zoutzuur tot pH = 2 aangezuurd en vervolgens met 3 x 3 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en na 5 filtratie ingedampt. Het residu werd uit benzeen oragekristal-liseerd. Men verkreeg 0,27 g (88 %) van de titelverbinding, die bij 112°C smolt.

Analyse voor ci4Hi7N05 (M = 279,29)

Berekend, %: C 60,20 H 6,13 N 5,02 10 gevonden, %: C 60,45 H 6,34 N 4,96 IR (KBr): 3500-2300, 1740, 1690 cm”1.

De uitgangsverbinding van dit voorbeeld werd als volgt bereid:

Methode I

15 a) Onder koeling van buiten met ijs werd 47,6 g (0,162 mol) volgens voorbeeld Ie) bereid ethyl/ï-(2,4-di-methoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinecarboxylaat7 in 200 ml methanol met 12,4 g (0,327 mol) natrium^tetrahydridoboraat(III)/ omgezet. De reactie duurde ca. een half uur. De oplossing werd 20 met verdund zoutzuur geneutraliseerd, waarop de methanol werd afgedestilleerd en de zich uit het waterige mengsel afscheidende olie met 5 x 50 ml ethylacetaat werd uitgeschud. De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie ingedampt.

25 Men verkreeg 39,1 g (96 %) 1-(2,4-dimethoxyben- zyl)-4-(hydroxymethyl)-2-azetidinon.

IR (film): 3350, 2900, 1750-1700 cm”1.

1H-NMR (CDC13): 6 2,1 (s, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 30 6,38 (S, 2H), 6,55 (m, 2h) + 7,25 (d, 1H).

b) In 100 ml pyridine werd 39,1 g van het volgens voorbeeld Ha) bereide 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(hydroxymethyl) -2-azetidinon opgelost. Aan de oplossing werd onder koeling van buiten met ijs 15,3 ml (23,6 g; 0,206 mol) mesyl-35 chloride druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd tot aan voltooiing van de reactie geroerd (ca. 2-3 h). Het mengsel werd over 500 ml water uitgegoten. De zich hierbij afscheidende olie kristalliseerde langzaam. Men verkreeg 37,5 g O Τ Λ o A O

^ w ·.· g ςι () ς _ ·ΙΙϋίϊ « i - 12 - (73 %) 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(mesyloxymethyl)-2-azetidinon dat bij 71-72°C smolt (ether).

Analyse voor C^H^NOgS (M = 329,36)

Berekend, %: C 51,05 H 5,81 N 4,25 S 9,74 5 gevonden, %:C 51,19 H 6,07 N 4,19 S 9,93.

IR (KBr): 1735 cm"1.

c) Gedurende 8 h werd 37,5 g (0,107 mol) van het volgens voorbeeld Ilb) bereide 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(mesyloxymethyl)-2-azetidinon in 250 ml watervrij aceton 10 samen met 56,3 g (0,376 mol) natriumjodide tot koken verhit. Daarop werd nog 18,8 g (0,125 mol) natriumjodide aan het reac-tiemengsel toegevoegd. Na verhitting gedurende nog 8 h werd het mengsel op een waterbad van 50°C drooggedampt. Het residu werd met 100 ml water fijn gewreven. De daarbij vrijkomende 15 olie werd met 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De waterige fase werd nog met verder 3 x 50 ml dichloormethaan uitgeschud. De samengevoegde organische fasen werden boven magnesiumsul-faat gedroogd en na filtratie ingedampt. Men verkreeg 40,3 g (98 %) 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(joodmethyl)-2-azetidinon.

20 IR (film): 2920, 1750 cm"1.

d) In 5 ml dimethylformamide werd 1,2 g (3,3 mmol) van het volgens voorbeeld IIc) bereide 1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-(joodmethyl)-2-azetidinon opgelost. De oplossing werd met 0,35 g (7 mmol) natriumcyanide samengevoegd en gedu- 25 rende 48 h bij kamertemperatuur geroerd. Daarop werd de oplossing in 30 ml water uitgegoten en met 5 x 20 ml ether geëxtraheerd. De etheroplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, met actieve kool helder gemaakt en na filtratie onder vacuum ingedampt. Men verkreeg 0,6 g (70 %) 4-(cyanomethy1)-1-(2,4-30 dimethoxybenzyl)-2-azetidinon.

Analyse voor (M = 260,3)

Berekend, %: N 10,76 gevonden, %: N 10,71.

e) In een mengsel van 40 ml absolute ether en 35 40 ml watervrij dichloormethaan werd 5,2 g (20 mmol) van het volgens voorbeeld lid) bereide 4-(cyanomethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-azetidinon opgelost. Aan de oplossing werd 1,24 ml (21,2 mmol) ethanol toegevoegd. Daarop werd onder koe- 8303302 > - 13 - ling met een ijs/zoutmengsel het uit 80 ml geconcentreerde zoutzuur vrijgemaakte waterstofchloridegas ingeleid. Het mengsel liet men daarop gedurende 20 h in een koelkast staan, waarna het werd drooggedampt en het residu in ca. 25 ml water 5 werd opgelost. De pH-waarde van de waterige oplossing werd met 10 % waterige natronloog op 7 ingesteld en vervolgens werd de oplossing gedurende een nacht achtergelaten. Gedurende deze periode verkleurde de oplossing zich naar blauw toe en scheidde zich een kristallijne stof af. Deze werd afgefiltreerd. Het 10 filtraat werd met 5 x 10 ml ether geëxtraheerd. De samengevoegde etherfasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie ingedampt. Het olieachtige residu (1 g) werd met behulp van preparatieve dunne-laagchromatografie opgesplitst (adsorptiemiddel: silicagel FF254+366; l°opnu-ddel: n-heptaan/ 15 aceton 7:3). Men verkreeg 0,501 g (8,2 %) ethyl/{l-(2,4-dimethoxybenzyl )-4-oxo-2-azetidinyl}acetaat7.

Analyse voor ci6H21N05 (M = 307,34)

Berekend, %: C 62,52 H 6,89 N 4,56 gevonden, %: C 62,45 H 6,79 N 4,43 2Q IR (KBr): 2900, 1760, 1730 cm”1 1H-NMR (CDC13): S 1,22 (t, 3H; J = 7 Hz), 4,08 (d, 2H , J = 7 Hz), 2,05-3,28 (m, 4H), 3,6-3,9 m (m, 1H), 4,12 d + 4,42 d (2H, = 18 Hz), 6,46 (m, 2H) + 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz).

25 Methode II

De met 150 ml watervrije ethylalcohol bereide oplossing van 2,02 g (7 mmol) van het volgens voorbeeld Ig) bereide 4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon werd in een Pyrexkolf onder een atmosfeer van argon met een 30 ondergedompelde kwartslamp (kwikzilverdamp-hoge-druklamp HPK 125) bestraald. Na een bestralingsduur van 3 h werd de oplossing ingedampt, werd het residu in benzeen opgelost en werd de oplossing door middel van kolomchromatografie opgewerkt (adsorptiemiddel: silicagel 60, 0 0,063-0,2000 mm; elutiemid-35 del: benzeen/aceton 7:2). Verkregen werd 1,57 g (73 %) ethyl^Tl-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinyl}acetaat7*

De fysische constanten stemmen met die van het volgens voorbeeld He) verkregen produkt overeen.

8303702

----—--A

9 - 14 -

Methode III

/trans-1- (2,4-Dim;ethoxybenzylj -3-ethyl-4-oxo-2-az etidiny1/az i j nzuur.

In 100 ml peroxidevrij tetrahydrofuran werd 5 2,93 g (10 mmol) trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)- 3-ethyl-l-2-azetidinon - dat een weinig methyl^trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-2-azetidinecarboxylaat7 kan bevatten - opgelost. Aan de oplossing werd 50 ml water toegevoegd. Daarop werd de oplossing in een Pyrexkolf met een 10 ondergedompelde kwikzilverdamp-hoge-druklamp (HPK 125) onder argon gedurende 4 h bestraald (tot aan volledige omzetting van het diazoacetylderivaat). Uit de oplossing werd onder vacuum het oplosmiddel afgedestilleerd. Het residu werd met water tot 150 ml verdund en de oplossing werd met 4 ml 10 % waterig 15 natronloog alkalisch gemaakt. De alkalische oplossing werd met 3 x 30 ml dichloormethaan geëxtraheerd, waarop de waterige fase met geconcentreerd waterig zoutzuur tot pH = 2 werd aangezuurd. De zure oplossing werd met 3 x 30 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische fase werd boven magnesiumsulfaat 20 gedroogd en na filtratie drooggedampt. Het residu werd door fijn wrijven met ether gekristalliseerd. Men verkreeg 1,44 g (47,1 %) van de titelverbinding, die bij 131°C smolt.

IR (KBr): 3500-2500, 1750, 1710 cm"1 1H-NMR (CDC13): δ 0,93 (t, 3H, J = 0,96 Hz), 1,45-1,90 (m, 2H), 25 2,60 (d, AB, Jyic = 15,7 Hz, Jgem = 4,6 Hz, resp. 8,5 Hz), 2,76-2,90 (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H, J = 8,6 Hz, 4,6 Hz en 2,0 Hz), 3,78 (s, 6H), 4,09 + 4,49 (AB, J = 14,7 Hz), 6,36-6,53 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,8 (s, 1H, 30 met D20 uitwisselbaar).

De uitgangsstof werd op de volgende wijze bereid: a) In een mengsel van 90 ml benzeen en 15,6 ml (11,2 g, 0,111 mol) triethylamine werd 30 g (0,092 mol) diethyl^N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat7 (voorbeeld Ib) 35 opgelost. Aan de oplossing werd onder koeling van buiten met ijs druppelsgewijs 20,5 g (0,111 mol) 2-broomboterzuurchloride toegevoegd. Het reactiemengse.1 werd gedurende een half uur bij lage temperatuur en gedurende nog een half uur bij kamertempe- 8303802 > Μ - 15 - ratuur geroerd. Daarop werd het aminezout afgefiltreerd en met 2 x 20 ml benzeen gewassen. De moederloog en de wasvloeistof werden samengevoegd en met nog eens 31,2 ml (22,4 g, 0,222 mol) triethyiamine vermengd. Het mengsel werd gedurende 6 h 5 tot koken verhit. De gevormde kristallen werden bij lage temperatuur afgefiltreerd. Het filtraat werd met 100 ml water, vervolgens met 2 x 100 ml verdund zoutzuur (90 ml water + 10 ml zoutzuur) en daarna opnieuw met 2 x 100 ml water uitgeschud.

De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, werd 10 gefiltreerd en vervolgens ingedampt. De achterblijvende olie kristalliseerde bij fijn wrijven met petroleumether.

Men verkreeg 31,5 g (87 %) diethyl/ï-(2,4-dime-thoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat7/ dat bij 69°C (benzeen/petroleumether) smolt.

15 Analyse voor C20H27NO7 (M = 393,43)

Berekend, %: C 61,05 H 6,92 N 3,56 gevonden, %: C 61,30 H 7,06 N 3,63 1H-NMR (CDC13): δ 1,05 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,55-1,9 20 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J - 7,8 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,93 (q, 2H, J = 7,2 Hz, met zwakke secundaire opsplitsing), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz, met secundaire opsplitsing : 1,2 - 1,6 Hz), 4,40 + 4,60 (ABq, 2H, J = 15,4 Hz), 6,35-6,5 25 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J « 10 Hz).

b) In 70 ml dimethylsulfoxide werd 55,5 g (0,141 mol) van het volgens voorbeeld lila) bereide diethyl/ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat7 opgelost en de oplossing werd samen met 9,90 g (0,169 mol) 30 keukenzout en 5,11 g (0,282 mol) water gedurende 8 h op een heet oliebad van 180°C geroerd. Daarop werd het mengsel in 500 ml verzadigde keukenzoutoplossing gegoten en allereerst met 200 ml, vervolgens met 2 x 100 ml ether uitgeschud. De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, met actie-35 ve kool helder gemaakt en na filtratie ingedampt.

Men verkreeg 40,8 g (90 %) van een mengsel van cis- en trans-ethyl/1-(2,4-dimethoxybenzy1)-3-ethy1-4-oxo-2-azetidinecarboxylaat7.

δ 7 ^ *» *t « λ Van dit mengsel werd 5,6 g met behulp van >♦ O '-J ö ij / - 16 - kolomchromatografie gescheiden (adsorptiemiddel: silicagel 60, 0 0,063-0,200 mm; elueermiddel: benzeen/aceton-gradiënt, beginnend met zuiver benzeen, aan het einde benzeen : aceton = 9:1). Men verkreeg eerst 0,51 g cis-isomeer, vervolgens 3,9 5 g isomeermengsel en tenslotte 0,42 g trans-isomeer.

trans-Isomeer: 1H-NMR (CDC13): δ 0,96 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1,45-2,0 (m, 2H), 2,97-3,20 (m, 1H), 3,54 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 10 (s, 3H), 4,13 + 4,61 (ABq, 2H, J = 14,3 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,35-6,5 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz). cis-Isomeer: 1H-NMR (CDC13): δ 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 15 7,1 Hz), 1,45-1,90 (m, 2H), 3,22 (dt, 1H, J = 5,7 en 7,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4,14 + 4,60 (ABq, 2H, J = 14,4 Hz), 6,35-6,50 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 9 Hz).

20 De op de beschreven manier verkregen 40,8 g (0,127 mol) isomeermengsel werd onder koeling van buiten met ijs gedurende een half uur geroerd in een met 30 ml water en 100 ml ethanol bereide oplossing van 6,10 g (0,153 mol) natriumhydroxide. De verkregen oplossing werd met 300 ml water 25 verdund en met 2 x 100 ml ether uitgeschud (op deze manier wordt het niet gehydrolyseerde cis-isomeer verwijderd). De waterige fase werd met geconcentreerd waterig zoutzuur tot pH = 1 aangezuurd en eerst met 1 x 100, vervolgens met 2 x 50 ml dichloormethaan uitgeschud. De organische fase werd boven 30 magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie ingedampt. Het residu werd door fijn wrijven onder ether gekristalliseerd.

Men verkreeg 15 g (36 %) trans-l-(2,4-dimethoxy-henzyl)-3-ethyl-4-oxo-2-azetidinecarbonzuur, dat bij 122-123°C (2-propanol) smolt.

35 Analyse voor C^H^gNO^ = 293,31)

Berekend, %:C 61,42 H 6,53 N 4,78 gevonden, %: C 61,64 H 6,47 N 4,67 1H-NMR (CDC1,): δ 0,96 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,50-1,95 (m, 2H), 83 0 3 3 o 2 - 17 - 3,10-3,30 (m, 1H), 3,62 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16 + 4,67 (ABq, 2H, J = 15 Hz), 6,36-6,52 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,85 (s, 1H).

5 c) In 150 ml watervrij tetrahydrofuran werd 14,65 g (50 mmol) van het volgens voorbeeld Illb) bereide trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-2-azetidinecar-bonzuur opgelost. Aan de oplossing werd eerst 7,3 ml (52,5 mmol) triethylamine en vervolgens onder roeren en koeling met 10 ijs 5,0 ml (52,5 mmol) chloormierezuurethylester toegevoegd.

Het mengsel werd tot -15°C gekoeld en bij deze temperatuur gedurende 20 min geroerd. Daarop werd het gevormde triethylamine-zout onder een atmosfeer van argon afgefiltreerd. Aan het fil-traat werd de met 230 ml koude ether bereide oplossing van 15 22,5 g (150 mmol) diazomethaan toegevoegd. Men roerde en liet de temperatuur tot kamertemperatuur stijgen. Na staan gedurende 2 h werd drooggedampt. Het residu van het indampen was een produktmengsel, dat hoofdzakelijk trans-4-(diazoacetyl)- 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-2-azetidinon en daarnaast een 2Q weinig methyl^trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-2-azetidinecarhoxylaat/ bevatte. Het mengsel kon zonder verdere zuivering als uitgangsstof voor voorbeeld III worden gebruikt. Indien gewenst kan het residu van het indampen ook in benzeen worden opgelost, en in deze vorm door kolomchromatografie 25 worden gezuiverd (adsorptiemiddel: silicagel 60, 0 0,063-0,200 mm; elueermiddel: benzeen/aceton 7:2).

Men verkreeg 9,2 g (59 %) trans-4-(diazoacetyl)- 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-2-azetidinon.

IR (film): 2200, 1750, 1650 cm”1.

30 1H-NMR (CDC13): S 0,95 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,93-3,12 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,14 en 4,60 (2H, AB, J = 14,3 Hz), 5,33 (s, 1H), 6,36-6,52 (ra, 2H) , 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz).

35 VOORBEELD IV

Diethyl/I-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-4-oxo- 2,2-azetidinedicarboxylaat.

In een mengsel van 350 ml watervrije diethyl- 8303802 s - 18 - ether en 47,0 ml (33,8 g, 0,336 mol) triethylamine werd 95 g (0,292 mol) diethyl/N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat/ opgelost. Het mengsel werd van buiten met koolzuursneeuw gekoeld en druppelsgewijs werd 70 g (0,0409 mol) 2-broompropionzuur-5 chloride toegevoegd, waarbij een reactietemperatuur tussen -30 en -20°C in acht werd genomen. Na beëindiging van de toevoeging liet men de temperatuur tot kamertemperatuur stijgen en filtreerde men het gevormde neerslag af. Het neerslag werd met 2 x 50 ml absolute ether gewassen. Het met de wasvloeistof 10 samengevoegde filtraat werd met 70,0 ml (50,4 g; 0,500 mol) triethylamine vermengd en gedurende 6 h tot koken verhit. De zich afscheidende kristallijne stof werd bij lage temperatuur gefiltreerd. Het filtraat werd eerst met 150 ml water, vervolgens met het mengsel van 130 ml water en 20 ml geconcen-15 treerd zoutzuur en tenslotte opnieuw met 2 x 150 ml water uitgeschud. De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en na filtratie ingedampt. Het olieachtige residu werd door fijn wrijven met 50 ml ether gekristalliseerd.

Verkregen werd 66 g (60 %) van de titelverbin-20 ding. De verbinding smolt bij 65°C (ethylacetaat/petroleum-ether).

Uit de verbinding kon op de in de voorbeelden II.Ic), Illb) en XII beschreven wijze (/trans-l-(2,4-dimethoxy-henzyl)-3-methyl-4-oxo-2-azetidinyl7azijnzuur worden verkre-25 gen.

30.

8303302

Claims (11)

1. Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten met de algemene formule 10 van het formuleblad, waarin R als verwijderbare, de amidegroep beschermende substituent 5 voor een fenylgroep of voor een met alkoxy met 1-4 kool-stofatomen één- of meervoudig gesubstitueerde benzylgroep en R1 voor waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen staat, met het kenmerk, dat men 10 a^) verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad, resp. isomeermengsels daarvan - in de algemene formule 5 is de betekenis van R en R1 dezelfde als boven en staat Z voor een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen - hydroly-seert en de verkregen verbinding met de algemene formule 6 van 15het formuleblad, waarin de betekenis van R en R1 dezelfde als boven is, in een op de carboxylgroep geactiveerde vorm met diazomethaan omzet en de eventueel ook de methylester van de verbinding met de algemene formule 6 bevattende verbinding met de algemene formule 7 van het formuleblad - waarin de beteke-20nis van R en R1 dezelfde als boven is - in aanwezigheid van water op op zich bekende wijze aan een diazoketonomlegging onderwerpt en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of a2) een verbinding met algemene formule 6 in een 25op de carboxylgroep geactiveerde vorm met diazomethaan omzet en de verkregen^eventueel ook de methylester van de verbinding met de algemene formule 6 bevattende verbinding met de algemene formule 7 - waarin de betekenis van R en R* dezelfde als boven is - in aanwezigheid van water op op zich bekende wijze aan een 30diazoketonomlegging onderwerpt en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of a^) een eventueel ook de methylester van de verbinding met de algemene formule 6 bevattende verbinding met de algemene formule 7 - waarin de betekenis van R en R1 dezelfde 35als boven is - in aanwezigheid van water op op zich bekende wijze aan een diazoketonomlegging onderwerpt en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of b,) een verbinding met de algemene formule 7 - **· 7 waarin de betekenis van R en R dezelfde als boven is - in $ ~ 5; t; r» n o v* L<J v v' vJ1 V 4 — V - 20 - Λ aanwezigheid van een alkanol met 1-4 koolstofatomen op op zich bekende wijze aan een diazoketonomlegging onderwerpt en de verkregen verbinding met de algemene formule 9 van het formuleblad - waarin de betekenis van R en R1 dezelfde als boven is 5 en Z voor een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen staat - hydrolyseert en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 isoleert, of b2) een verbinding met de algemene formule 9 hydrolyseert en de verkregen verbinding met de algemene formu-10 le 10 isoleert, of c) verbindingen met de algemene formule 8 van het formuleblad - waarin de betekenis van R en R1 dezelfde als boven is - met waterstofchloridegas en een alkanol met 1-4 koolstofatomen omzet en de verkregen verbinding met de algeme-15 ne formule 9 hydrolyseert en de verkregen verbinding met de algemene formule 10 afscheidt.

2. Werkwijze volgens conclusie la^), met h. et kenmerk, dat men de hydrolyse in aanwezigheid van loog uitvoert. 20. 3. Werkwijze volgens conclusie la1) of la2) , met het kenmerk, dat men voor de activering van de carboxylgroep chloormierezuurethylester gebruikt.

4. Werkwijze volgens conclusie la) of lb), met het kenmerk, dat men de diazoketonomleg- 25 ging door bestraling met UV-licht initieert.

5. Werkwijze volgens conclusie lb) of lc), met het kenmerk, dat men de hydrolyse in aanwezigheid van water uitvoert.

6. Verbindingen met de algemene formule 10, 30 waarin R als verwijderbare, de amidegroep beschermende substituent voor een fenylgroep of voor een met alkoxy met 1-4 koolstofatomen één- of meervoudig gesubstitueerde benzylgroep en

35 R* voor waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen staat. 7. /1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinyl7“ azijnzuur. 8303002 - 21 - 8. /[trans-1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3-ethyl-4-oxo-2-azetidinyl/azijnzuur.

9. Verbindingen met de algemene formule 9, waarin 5. voor een met alkoxy met 1-4 koolstofatomen eenvoudig of meervoudig gesubstitueerde benzylgroep en R1 voor waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen staat.

10. Ethyl^{1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinyl}- 10 acetaat?.

11. Verbindingen met de algemene formule 7, waarin R voor een met alkoxy met 1-4 koolstofatomen eenvoudig of meervoudig gesubstitueerde benzylgroep en 15 R1 voor waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen staat. 12. 4-(Diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2- azetidinon. 13. trans-4-(Diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl) -3-ethyl-2-azetidinon. 2Q 14. Verbindingen met de algemene formule 6, waarin R voor een met alkoxy met 1-4 koolstofatomen één- of meervoudig gesubstitueerde benzylgroep en R1 voor waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen 25 staat. 15. 1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidine- carbonzuur. 16. trans-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-2-azetidinecarbonzuur. 3Q 17. Diethyl/Ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-4- oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat/.

18. Diethyl/Ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat7.

19. Ethyl/[I-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-4-oxo-35 2-azetidinecarboxylaat7 in cis- en trans-vorm. 83 0 3 S02