CS200205B2 - Method of producing aminocyclols - Google Patents
Method of producing aminocyclols Download PDFInfo
- Publication number
- CS200205B2 CS200205B2 CS77170A CS17077A CS200205B2 CS 200205 B2 CS200205 B2 CS 200205B2 CS 77170 A CS77170 A CS 77170A CS 17077 A CS17077 A CS 17077A CS 200205 B2 CS200205 B2 CS 200205B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- nitro
- methylene chloride
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 phenoxy, phenylthio, methylphenoxy, methylphenylthio, nitrophenylthio, pentafluorophenoxy, pentachlorophenoxy, p-chlorophenylthio, methyl Chemical group 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNTOFUWTGHNPBL-ZLXOECBPSA-N (6ar,9r)-4-acetyl-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical group C1N(C(C)=O)C2=CC=CC3=C2C1C[C@@H]1C3=C[C@@H](C(O)=O)CN1C NNTOFUWTGHNPBL-ZLXOECBPSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FLOQLIPSVUQFOM-YKSBVNFPSA-N C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)[C@]1(C(O)=O)CN(C)[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC(C2=C1)=C34 Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)[C@]1(C(O)=O)CN(C)[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC(C2=C1)=C34 FLOQLIPSVUQFOM-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RELQIXQVWCKMDF-UHFFFAOYSA-N benzyl N-(7-benzyl-2-hydroxy-4-methyl-5,8-dioxo-3-oxa-6,9-diazatricyclo[7.3.0.02,6]dodecan-4-yl)carbamate Chemical class O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(CC=3C=CC=CC=3)N2C(=O)C1(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RELQIXQVWCKMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical group C1=CC=C2C3=C[C@@H](C(O)=O)CN(C)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SLQMUASKUOLVIO-OALUTQOASA-N (2s)-1-[(2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SLQMUASKUOLVIO-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MEBVLFQBWOSWIB-WUMONGPASA-N (6ar,9r)-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical group C1NC2=CC=CC3=C2C1C[C@@H]1C3=C[C@@H](C(O)=O)CN1C MEBVLFQBWOSWIB-WUMONGPASA-N 0.000 description 1
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-XPWSMXQVSA-N 9-octadecenoic acid 1-[(phosphonoxy)methyl]-1,2-ethanediyl ester Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047047 sodium arsenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(54) Způsob výroby aminocyklolů
Předmětem vynálezu je způsob výroby aminocyklolů obecného vzorce L
(I) kde znamená
R| karbobenzoxyskupinu, zbytek kyseliny lysergové, zbytek kyseliny dihydrolysergové nebo zbytek kyseliny 1-acety1-2,3-ůihydrolysergové,
Rg alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo enzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou alkoxyskupinu s 1 .až.4 atomy uhlíku, a
R^ vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
1Ц—NH
(II) «4 kde
Rp Rg, Rp Кд a R^ mají výše uvedený význam a
R6 znamená odštěpitelný zbytek, například N-suke inlmldoxy skup inu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylfenoxyskupinu, methylfenylthloskuplnu, nitrofenylthioskupinu, pentafluorfenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu, p-chlorfenylthioskupinu nebo nitrofenoxyskupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou nitroskupinou a/nebo chlorem nebo methylovou skupinou, intramolekulámě cyklizují.
IntramPlekulární cyklizace se může provádět v solvolyzaČních podmínkách za odštěpení sloučeniny obecného vzorce R^H. Se zřetelem к choulostivé povaze reakční soustavy mají být uvedené podmínky mírné.
S výhodou se reakce provádí ve vodném prostředí, s výhodou při pH v rozmezí 7,3 až
10, zejména v rozmezí 7,3 až 8· Slabé zásady, jako jsou soli organických karboxylových kyselin β alkalickými kovy, například octan, citran nebo vínan draselný nebo sodný, mohou být přítomny· Přítomno též může být inertní, β vodou ee mísící rozpouštědlo, jako je aceton, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo dimethylacetamid.
Reakční teplota je účelně v rozmezí 0 až 30 °C, například teplota místnosti.
Jako příklad vhodných zbytků R^ je možno uvést N-sukeinlmldoxyskupinu, pentafluorfenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu, p-chlorfenylthioskupinu nebo skupinu obecného vzorce A
kde znamená
R? nitroskupinu,
Rq vodík, chlor nebo methyl a
R^ vodík nebo nitroskupinu·
Výhodnými zbytky Rg jsou o,p-dinitrofenoxyskupina, o-methyl-o*,p*-dinitrofenoxyskupina, pentachlorfenoxyskupina a zejména p-nitrofenoxyskupina·
Vhodnými zbytky Rg jsou methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl·
Substituenty R^ a R^ mohou být shodné nebo různé, a znamenají zejména methylovou skupinu·
Je třeba poznamenat, že i na ostatní atomy uhlíku aminocyklolu obecného vzorce I mohou být vázány inertní substituenty·
Sloučeninu obecného vzorce II je možno použít ve stericky jednotě formě· Tak se sloučenina obecného vzorce Ila
(Ila) cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce la
(la) tj. v,přírodní*forn^ě, to jest atoo^tni konHgurace ' asymetrických atomů uhlíku jsou tytéž jako u dihydroergotaminaminocyklolů.
Sloučenina obecného vzorce lib
(Tib) se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce lb
(Ib) tj. ve známé azi-formě.
Azi-formu a přírodní formu je možno za mírné kyselých podmínek známým způsobem, například popsaným v příkladu 2, převádět v sebe navzájem až do rovnovážného stavu.
Sloučeniny obecného vzorce II se účelně používá ve formě směsi diastereoisomerních sloučenin vzorců Ila, lib, přičemž vznikají jak přírodní, tak i azi-formy, které se od sebe mohou oddělit známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou obecné nestabilní a mohou se použít ve formě surového produktu, který vzniká záměnou skupiny H)0 hydroxylovou skupinou za oxidačních nebo mírných hydrolytických podmínek ze sloučenin obecného vzorce III
(III) kde
Rp Rg, Rj, Rp Rj a Rg mají výěe uvedený význam a znamená skupinu odětěpitelnou za oxidačních nebo mírných hydrolytických podmínek.
Substituent R)0 znamená například halogen, jako chlor, brom, jod, dále isokyanát, skupinu CH(CHj)OH nebo e výhodou skupinu -CHgOH. Reakce se může provádět způsobem známým pro takováto oxidace ‘ nebo hydrolýzy. V zásaditých hydrolytických . podmínkách se sloučeniny obecného vzorce III mohou převést přímo ve sloučeniny ' obecného vzorce I. Sloučeniny obecné ho vzorce II se p výhodou vyrábějí oxidací. Například je možno oxidaci provést octanem olovičitým [Chem. Berichte 103. str. 231 (1970)j. V tomto případě dochází při reakci na uhlíku, na němž je vázán substituent Rg, к racemizaci. Získá se tedy ze stericky jednotných sloučenin obecného vzorce III směs diastereoisomerů, které je možno použít к výrobě přírodních a azi-forem sloučenin obecného vzorce I.
Ke sloučeniným obecného vzorce III je možno dospět, když se sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde
R1, Rg, Rp R^, R^ a R1Q mají výše uvedený význam, esterifikují. Esterifikace se může provádět známým způsobem, například sloučeninou obecného vzorce R^H v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat tím, že se od sloučenin obecného vzorce V
(V)
R4 kde
Rp Rg, R^, R^, Rj a mají výše uvedený význam a j znamená zbytek odštěpitelný v kyselých podmínkách, odštěpí ochranná skupina R1za kyselých podmínek.
Reakce se může provádět známým způsobem, R^j znamená například terc.butylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit známým způsobem tím, že se sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kde Ry R^, R^ a R^ mají výše uvedený význam, kondenzují se sloučeninami obecného vzorce VII
(VII) kde Rj, Rg a R^ mají výše uvedený význam.
Reakce se může provádět způsobem známým pro spojení dvou aminokyselin, například v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu. Sloučenin obecného vzorce VII je možno popřípadě použít v aktivované formě, například po reakci ' s ' N-hydroxysukcinimidem.
Použije-li se sloučenin obecného vzorce VII v raceinické formě, získají se sloučeniny obecného vzorce V ve formě směsi diastereoisomerů, která se může rozložit známým způsobem. Poněvadž při výrobě sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce III dochází tak jako tak k racemizaci, neprovádí se účelně dělení v tomto stupni.
Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou získat, jak je popsáno v příkladech, nebo o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získají tak, že se od sloučenin obecného vzorce VIII su '°-í L /
r,2hn-c
R3 «4 (VIII) kde
Rp R^, Rj a Rj | mají výše uvedený význam a
Rl2 znamená zbytek, odštěpitelný v hydrogenolytických podmínkách, například karbobenzoxyskupinu, hydrogenolyticky odštěpí zbytek R^.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno získat tak, vzorce II že se sloučeniny obecného
RnOC' H O (IX) kde Rj a Rj, mají výše uvedený význam, kondenzují se sloučeninami obecného vzorce I r12nh —-с-—cooh «3 «4 (X) kde Rtj, R^ a Rj2 mají výše uvedený význeun.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přírodní, steřicky jednotné aminokyseliny. V tomto případě se sloučeniny obecného vzorce VIII získají ve steřicky jednotné . . formě.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit, jak je popsáno v příkladech 1a, 1b.
Pokud zde není příprava výchozích sloučenin popsána, mohou se získat a přečistit známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obecně známy jako meziprodukty pro výrobu námelových alkaloidů, například dihydroergotaminu a dihydroergoninu. Sloučeniny obecného vzor се I, kde R^ zněměná chráněný zbytek kyseliny lysergové, se mohou známým postupem převést v námelové alkaloidy. Například je možno převést zbytek kyseliny 2,3-dihydrolysergové zpracováním Raneyovým niklem, otráveným arseničnanem sodným nebo octanem rtuínatým, ve zbytek kyseliny lysergové, přičemž se popřípadě přítomná 1-acetylskupina hydrolyticky odštěpí.
Sloučeniny obecných vzorců Ia nebo Ib, kde R? znamená ochrannou skupinu aminoskupiny, se mohou známým způsobem, například hydrogenací v methanolickém roztoku minerální kyseliny za použití paládiového katalyzátoru, převést v přírodní nebo azi-formy sloučenin obecného vzorce
ve formě jejich edičních solí s kyselinou, například ve formě hydrochloridu. Kondenzací s kyselinou lysergovou, kyselinou 9,IO-dihydrolysergovou nebo s jejich reakčními funkčními deriváty se mohou převést v přísluěné námelové alkaloidy.
V dále uvedených příkladech jsou teploty uvedeny ve stupních Celsia a jsou nekorigovány. Obvykle používané vysoké vakuum činí 1,33 Pa·
Jednotlivé optické isomery sloučenin obecných vzorců III, IV а V se označují v dalěím textu jako tripeptidy nebo estefy tripeptidů I а II.
Příklad 1
Azi-forma (2S,5S,1OaS,1ObS) a přírodní forma (2R,5S,1OaS,1ObS) 2-karbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-1 Ob-hydroxy-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo [.3,2-aJ pyrrolo[2,1 -cj pyrazinu fobecného vzorce I, kde R^ = karbobenzoxyskupina, Rg = methylová skupina, R^ c vodík, R^ = benzylová skupina, R^ = vodík}
6,1* g surového p-nitrofenylesteru N-(N-karbobenzoxy-DL-alfa-hydroxyalanyl)-L-fenylalanyl-L-propinu (připraveného podle odstavců h1, h2 nebo h3) se rozpustí ve 300 ml acetonu a získaný roztok se přidá ke 300 ml 10% roztoku vínanu draselného o pH 7,9. Reakční směs se míchá po Í8 hodin při teplotě místnosti, načež se přenese do dělicí nálevky, její pH se upraví 10% roztokem kyseliny vinné na 5,0 a pak se reakční směs extrahuje 3x methylenchloridem. Z reakční směsi částečně vykrystalizovaná surová sloučenina uvedená v záhlaví se za tepla suspenduje v ethylacetátu. Suspenze se ponechá přibližně 2 hodiny chladnout a krystalovat, načež se zfiltruje a odfiltrované krystaly se promyjí ethylacetátem. Po vysuěení ve vysokém vakuu při teplotě 90° se získá chromatograficky Čistá azi-forma sloučeniny uvedené v záhlaví o bodu tání 206 až 208° (za rozkladu), [alfaj^ = -28° (c = 0,5 v methanolu). Matečný louh se zředí 0,5 1 methylenchloridu, 3x důkladně protřepe vždy 400 ml 0,5 N roztoku sody a sodové extrakty se ještě dvakrát extrahují dodatečně methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se vysuěí, zahustí a chromátografují na silikagelu. Přední frakce, eluovaná směsí methylenchloridu/4 až 6 % acetonitrilu se odstraní. Pak se směsí methylenchloridu/10 až 14 % acetonitrilu eluuje v záhlaví uvedená sloučenina v přírodní formě.
Přírodní forma se přečistí chromatografi oky na kysličníku hlinitém (aktivita ΙΙ-ΊΙΙ), přičemž se eluuje směsí methylenchloridu a acetonu (1:1). První frakce se získají krystalizací že směsi vodného ethylacetátu s malým množstvím diisopropyletheru. Získá se v záhlaví uvedená sloučenina (přírodní forma) o chromatografTcké čistotě v podobě hranolků o bodu tání v rozmezí 170 až 172°; (alfaj^0 = + 9,8 (c = 1,6 v ethanolu).
DalSí azi-formu v záhlaví uvedené sloučeniny je možno získat, když se
i) pH výše uvedených sodných extraktů upraví kyselinou vinnou ne ' hodnotu v rozmezí 4 až 5, načež se sodné extrakty extrahují dvakrát methylenchloridem. Extrakty se vysuší, zahustí a chromatografují na lOnásobném množství silikagelu o zrnění 0,06 až 0,2. Nejprve se směsí methylenchloridu/6 % acetonitrilu eluuje nitrofenol a nedefinované vedlejší produkty. Pak se směsí methylenchloridu/20 % acetonitrilu eluuje azi-forma v záhlaví uvedené sloučeniny, která se nechá vykrystalovat z ethylacetátu; a ii) při výše uvedené chromatografií se eluuje směsí methylenchloridu/14 až 20 % acetonitrilu, získané frakce se promyjí 0,5 N roztokem sody a nechají vylrystalovat z ethylacetátu, přičemž se získá azi-forma.
Výchozí sloučeninu je možno připravit takto:
a) Terc.butylester N-karbobenzoxy-L-propinu ♦
K roztoku 200 ml bezvodého dimethylformamidu v 500 ml bezvodého .acetonitrilu se při teplotě 20° přikape za míchání během 15 minut 126,9 g (1 mol) oxalylchloridu. pak se vzniklý roztok míchá dalších 15 minut při teplotě -20 °C a přidá se k němu 249 g (1 mol) N-karbobenzoxy-I-prolinu. Po opětném 15minutoyém míchání se ke vzniklému čirému žlutému roztoku přikape směs 250 ml bezvodého terc.butanolu a 200 ml bezvodého pyridinu tak, že teplota směsi nepřekročí -15 °C. Po ukončení chlazení se poznenáhlu červeně se zbarvující reakční směs ponechá doreagovat po tři hodiny při teplotě místnosti. Při dalším zpracování se reakční směs rozdělí mezi 1 200 ml 2 N roztoku sody a methylenchlorid a v záhlaví uvedená sloučenina se získá z methylenchloridové fáze v podobě oleje (n^ J = 1,5015), který pomalu vykrystaluje·.
b) Terc.butylester-L-prolinu (sloučenina vzorce IX)
267 g surového produktu, získaného postupem podle odstavce a), se při normálním tlaku a teplotě místnosti hydrogenuje v 1,5.1 ethanolu za použití 40 g katalyzátoru tvořeného paládiem (5%) na aktivním uhlí, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina v podobě bezbarvého oleje o bodu varu 43 až 46° (1,33 Pa); np°= 1,4435 talfa]p° = -41,7° (c = 2 v ethanolu).
c) Terc.butylester N-karbobenzoxy-L-fenylalanyl-L-prolinu (sloučenina vzorce VIII)
K roztoku 157 g N-karbobenzoxy-L-fenyl-alaninu v 500 ml methylenchloridu a 300 ml bezvodého diethyletheru se při ' teplotě v rozmezí 15 až 18° přidá během 5 minut 85,5 g terc.butylesteru L-prolinu ve 100 ml diethyletheru a pak během 15 minut 114 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu ve 15° ml diethyletheru ta^ že reakční teplota nepřestoupí 18°.
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež.se zfiltruje a zbytek se promyje etherem. Filtrát se pak zpracuje postupně 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, kyselým uhličitanem draselným a znovu vodou a vodné fáze se dvakrát extrahují diethyletherem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Zbývající olej se rozpustí v methylenchloridu a zfiltruje za vyčiření. Pak se filtrát odpaří do sucha a vysuší za vysokého vakua, čímž se získá vzáhlaví uvedená sloučenina v podobě nažloutlého oleje.
d) Terc.butylester L-fenylalanyl-L-prolinu (sloučenina vzorce VI)
223 g terc.butylesteru N-karboxenzoxy-L-fenylalanyl-L-prolinu se hydrogenuje postupem popsaným ve ‘ stupni b), přičemž se místo ethanolu jako rozpouštědla použije 2 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získá se v záhlaví uvedená sloučenina v podobě bezbarvého olsje.
e) Terc.butylester N-(N-karbobenzoxy-D- a -L~alfa-methylseryl)-Ir-fenylalainyLL-prolinu (ester tripeptidu I a II) (sloučeniny vzorce V)
7.2 g N-karbobenzoxy-DL-alfa-methylserinu se nechá reagovat s 9,5 g terc.butylesteru L-fenylalanyl-1-prolinu v přítomnosti 6,8 g Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se zpracuje, jak popsáno v odstavci c). Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu/1 % methanolu jako · eluačního činidla^ nejprve se .eluuje ester tripeptid.u I· Tato sloučenina se získá v amorfní formě; [alfa] gQ = -28,2° (c = 2 v methylenchloridu). Další eluací methylenchloridem se stoupajícím obsahem methanolu (1 až 4 % obj./obj.) se získá ester tripeptidu II, který se· nechá vykrystalovat ze.směsi ethylacetátu a hexanu (1:3) a má bod tání v rozmezí 120 až 121°;. [alf a] p8 = -48,4° (c = 2 v methylenchloridu).
f) Diastereoisomery N-(N-karbobenzoxy-D- a -L-alfa-methylserylD-L—fenylalanyl-L-prolinu (tripeptity I a II) (sloučeniny vzorce IV) f1) Tripeptid I
2.2 g amorfního esteru tripeptidu I, získaného postupem podle odstavce e), se rozpustí ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a získaný roztok se ponechá stát 45 minut při teplotě místnosti. Část trifluoroctové kyseliny se za vysokého vakua odsaje při teplotě místnosti, zbylé pryskyřice se rozpustí v methylenchloridu a roztok se zalkalizuje roztokem kyselého uhličitanu draselného. Reakční směs se pak třikrát extrahuje směsí methylenchloridu a malého množství ethanolu, organické fáze se dvakrát promyjí . zředěným roztokem kyselého uhličitanu draselného, vodné fáze se okyselí přibližně 16%·roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahují třikrát methylenchloridem. Organické fáze se jedenkrát promyjí vodou, vysuěí síranem sodným a zahustí. Krystalizaci takto získané bílé pěny ze směsi methylenchloridu, malého množství methanolu a ethylacetátu se získá . čistý tripeptid I v podobě bílých·krystalů o bodu tání 134 až 136°; jálfj p8 = -30,0° (c = 2 v ethanolu).
f2) Tripeptid II
Postupem obdobným postupu popsanému v odstavci f1) se za použití tripeptidu II jako výchozí látky získá rovněž bílá pěna, která po dvojnásobném překrystalování ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru (1:1) skýtá čistý tripeptid II v podobě bílých krystalů o bodu tání 115 až 118°, ' [blfajp8 = -38° (c = 1,5 v ettenolii).
g) p-Nitrofenylester N-(N-karbobenzoxy-D- a -L-alfa-methylseryl)-L-fenylalanyl-L-prolinu (p-nitrofenylester tripeptidu I a II) (sloučeniny vzorce III) g1) p-Nitrofenylester tripeptidu I
43,1 g kyseliny tripeptidu I a 34,8 g p-nitrofenolu se suspenduje ve 200 ml methylenchloridu. Po přibližně 1Ominutovém míchání se získá roztok, k němuž se pak . přikape roztok 24,7 g Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu ve 200 ml bezvodého methylenchloridu a 50 ml bezvodého etheru. Získaná žlutá suspenze se míchá po 2 hodiny při teplotě 20°. Pak se přidá 5 ml 40% kyseliny octové, po 10 minutách se zfiltruje a zbytek se promyje methylenchloridem. Žlutý filtrát se třikrát.protřepe 20% roztokem kyselého uhličitanu draselného. Vodné fáze se ještě dvakrát extrahují · methylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí.
Jako zbytek se získá žlutá pryskyřice, která se chromatografuje · na 10násobném množství silikagelu o zrnění 0,2 až 0,5. K tomu se tato látka rozpustí ve směsi methylenchloridu a diethyletheru (1:1) . a tento roztok 3e chromatografuje na koloně. Eluce se provádí nejprve směsí diethyletheru/2 % acetonitrilu a získaná přední frakce se odstraní. Pak se směsí diethyletheru/6 % acetonitrilu eluuje p-nitrofenylester tripeptidu I v 60 až 90% čistotě a směsí diethyletheru/8 až 10 % acetonitrlu v 95 až 98% čistotě.
g2) p-Nitrofenylester tripeptidu II
X
Esterifikací tripeptidu II postupem obdobným postupu popsanému v odstavci gl) se získá žlutá pryskyřice, která se chromatografuje na 15násobném množství silikagelu (0,063). K tomu se tato látka rozpustí ve směsi methylenchloridu a diethyletheru (1:1) a tento roztok se chromatografuje na koloně. Eluce se provádí nejprve diethyletherem až směsí diethyletheru/3 % acetonitrilu, čímž se získá přední frakce, která se odstraní.'Pak se eluuje směsí diethyletheru/3 až 8 % acetonitrilu p-nitrofenylester tripeptidu II v čistotě přibližně 95 % až asi 98 % v podobě Žlutavé pěny. Překrystalováním ze směsi ' acetonu a hexanu se získá p-nitrofenylester tripeptidu II v podobě bezbarvých jehliček o bodu tání 100' až 101,5°Í {alfaJp® = -70,5° (c = 1 v methylenchloridu).
h) p-Nitrofenylester N-(N-karbobenzoxy-DI—alfa-hydroxyθlanyl)-I—fenylalanyl-I—prolinu (sloučenina vzorce II) · h1) z p-nitrofenylesteru tripeptidu I
Do vysušené aparatury se vnese 75 ml bezvodého benzenu a 7,5 g molekulárního síta 4A. Po jedné hodině se přidá 5,32 g octanu olovičitého, vysušeného za vysokého vakua, a roztok se míchá po 30 minut. K tomu se přidá roztok 6,18 g p-nitrofenylesteru tripeptidu I (připraveného postupem podle odstavce gl)) v 50 ml bezvodého benzenu, načež se reakční roztok ihned zahřeje na teplotu varu a míchá'pak po 10 minut pod - zpětným chladičem. Bílá suspenze se pak ochladí ledovou lázní na teplotu 15°, načež se zfiltruje, filtrát se promyje benzenem, vnese do dělicí nálevky s methylenchloridem- a dvakrát se promyje ledovou vodou. Pak se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, organický roztok se vysuší, - přefiltruje Přes aktivní uhlí a rozpouštědlo se odpaří při. . teplotě lázně přibližně 35^ přičemž se získá v záhlaví uvedená sloučenina v podobě bezbarvé pěny.
h2) z p-nitrofenylesteru tripeptidu II
Obdobně se v záhlaví uvedená sloučenina získá z p-nitrofenylesteru tripeptidu II postupem obdobným postupu popsanému - v odstavci g2).
h3) ze směsi p-nitrofenylesterů tripeptidů I a II
Stupně popsané v odstavcích e), f) a g) se mohou - popřípadě provést bez dělení esterů tripeptidů I a II ve stupni e), tripeptidů I a II ve stupni f) a p-nitrofenylesterů tripeptidů I a II ve stupni g), přičemž se získá ve stupni h) sloučenina uvedená v záhlaví.
N-Karbobenzoxy-DL-alfa-methylserin (sloučenina vzorce VII), použitý ve stupni . e) jeko výchozí sloučenina, se může připravit takto: Připraví se suspenze 23,9 g DL-alfa-methylserinu ve 160 ml bezvodého pyridinu, K této bílé suspenzi se během 20 minut při teplotě 20 až 25° přikape 68 g karbobenzoxychloridu. Směs se míchá přibližně 6 hodin při teplotě místnosti, pak se k ní znovu přikape 34 g karbobenzoxychloridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs opatrně vlije k přibližně 400 ml 2 N roztoku sody a 2krát extrahuje etherem. Organická fáze se jedenkrát promyje 0,5 N roztokem uhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se pak okyselí směsí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledu (1:1) na pH 1,0 a okyselený roztok se 3křát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se pak promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení a odpaření zbývá N-karbobenzoxy-DL-alfa-methylserin jako bezbarvá pryskyřice, která'vykrystaluje ze směsi. ethylacetátu a diisopropyletheru (1:4) v podobě hranolků o bodu tání I15 až li6 °C.
Postupem podle - příkladu 1 a za použití příslušných výchozích sloučenin - ve stupních g) a h) je možno získat v záhlaví uvedenou sloučeninu, když se použije příslušných sloučenin vzorců Ila, lib, kde Rg znamenáifenylthioskupinu, pentafluorfenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu, p-chlor-fenylthioskupinu, o-nitrofénoxyskupinu, o,p-dinitrofenoxyskupinu nebo o-methyl-o',p '-dinitrofenoxyskupinu.
Příklad ' 2
Přírodní forma (2R,5S,10aS,10bS) 2-karbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo [3»2-a] pyrrolo[2» 1-<3 pyrazlnu z přísluSné azi-formy
2,2 g azi-2-karbobenzoxyamino-2-metltyl-5-benzyl-I0b-ltydroxy-3,6-dioxooktařvdro-8H-oxazolo[3,2-a) pyrrolo£2,1-sJpyrazinu (viz příklad 1) se suspenduje ve 13 ml ledové kyseliny octové, 90 ml dioxanu a 100 ml vody. Pak se suspenze zahřívá při teplotě varu tak dlouho, až vznikne čirý bezbarvý roztok, načež se ' po dalších 5 hodin udržuje na teplotě zpětného toku. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, zředí malým množstvím vody a třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší a zahustí. Vykrystaluje čistá výchozí látka (azi-forma). Matečný louh, kterým je nažloutlá pěna, se chromatografuje na 30násobném množství kysličníku hlinitého. Nejprve se methylenchloridem eluuje přední frakce, která se odstraní. Pak se methylenchloridem až směsí methylenchlorIdu/0,4 % methanu eluuje v záhlaví uvedené sloučenina o čistotě přibližně 95 % a pak ještě v záhlaví uvedená sloučenina o čistotě přibližně 50 %.
V . záhlaví uvedená sloučenina o čistotě 95 % se pak překrystaluje ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu a matečný louh se nechá ještě jednou krystalovat ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru (1:2).
Takto získaná v záhlaví uvedená sloučemna má bod tání v rozmezí 171 až Г72,5°) [alfa]^0 = +7,1° (c = 1 ,a v éthanolu).
Příklad 3
Postupem podle příkladu 1 se připraví dále uvedené přírodní a azi-formy aminocyklolů obecného vzorce I, kde znamená karbobenzoxyskupinu, jejichž body tání se přísadou stejnýc-h látek.nijak nesníží. Azi-formy se mohou převést v příslušné přírodní formy postu· pem obdobným postupu z příkladu 2.
| Příklad | R2 | R | H4 | B5 |
| a ' | isopropyl | H | benzyl | H |
| b | isopropyl | H | isopropyl | H |
| c | methyl | H | Isopropyl | H |
| d | methyl | methyl | methyl | H |
| e | methyl | > H | isobutyl | H |
| f | methyl | H | p-methoxybenzyl | H |
| g | methyl | methyl | benzyl | H |
| h | methyl | H | benzyl | methyl |
| i | ethyl | H | benzyl | H |
| d | ethyl | H | isopropyl | H |
| k | ethyl | H | isobutyl | H |
| 1 | isopropyl | methyl | benzyl | H |
| m | isopropyl | H | n-propyl | H |
| n | , isopropyl | H | sek.butyl | H |
| 0 | isopropyl | H | isabutyl | H |
| P | n-propyl | methyl | methyl | H |
| q · | ethyl | methyl | methyl | H |
| r | methyl | H | sek.butyl | H |
Jako výchozí sloučenin v příkladu 1e) použitý DL-alfa-isopropylserin je možno získat takto:
g L-valinu a 96 g uhličitanu sodného ve 3 litrech vody se nechá reagovat s 22,5 g pentahydrátu síranu měánatého a 500 ml 35% roztoku formaldehydu. Získaná směs se v atmosféře dusíku zahřívá po 1,5 hodiny k varu, čímž se získá bezbarvý roztok o pH 9· K roztoku se přidá 11,5 g pentahydrátu síranu měánatého a směs se zahřívá po 1 hodinu k varu, čímž vznikne roztok o pH 7,3· Po ochlazení se roztok zfiltruje, jeho pH se upraví kyselinou octovou na hodnotu 4 a pak se nechá projít sloupcem iontoměniče v H*-cyklu, například Amberlite IR 120 (v HX-cyklu). Sloupec se pak promyje vodou až do neutrálů reakce, načež se eluuje 10% roztokem čpavku. Frakce, jevící ninhydrinovou reakci, se spojí, zahustí . na objem 50 ml a zředí bezvodým ethanolem, čímž se po překrystalování ze směsi vody a ethanolu získá DL-alfa-isopropylserin o bodu tání v rozmezí 302 až 303° (za rozkladu).
Claims (4)
1. Způsob výroby aminocyklolů obecného vzorce I (I) kde znamená
R, karbobenzoxyskupinu, zbytek kyseliny lysergové, zbytek'kyseliny dihydrolysergové nebo zbytek kyseliny 1-acety1-2,3-dihydrolysergové,
Rg alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, .
R^ vodík nebo alkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou alkoxyskupinou s . 1 až 4 atomy uhlíku, a
R^ vodík nebo alkylovou skupinu .s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II (II) kde
Rj, R2, R^j R4 a Re. mají výěe uvedený význam a
Rg znamená odětěpitelnou skupinu, například N-sukcinimidoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylfenoxyskupinu, methylfenylthioskupinu, nitrofenylthioskupinu, pentafluorfenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu, p-chlorfenylthioskupinu nebo nitrofenoxyskupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou nitroskupinou a/nebo chlorem, nebo methylovou skupinou, intramolekulárně cyklizují.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí ve · vodných organických rozpouštědlech, jako je aceton, ' dimetylsulfoxid, dimethoxyethan, dioxan, tet^ahydrofuran, dimethylformamid nebo dimethylacetamid, při pH v rozmezí od 7,3 do 10.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 30 °C.
4. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-karbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-1Ob-hydroxy-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-cjpyrazinů, vyznačující ae tím, že se p-nitrofenylester N-(N-karbobenzoxy-DL-alfa-hydroxy-alanyl)-L-fenylalanyl-L-prolinu intramolekulárně cyklizuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH26976A CH619468A5 (cs) | 1976-01-12 | 1976-01-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200205B2 true CS200205B2 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=4183149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77170A CS200205B2 (en) | 1976-01-12 | 1977-01-11 | Method of producing aminocyclols |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145549A (cs) |
| JP (1) | JPS5287197A (cs) |
| AT (1) | AT364817B (cs) |
| AU (1) | AU512003B2 (cs) |
| BE (1) | BE850304A (cs) |
| CA (1) | CA1108128A (cs) |
| CH (1) | CH619468A5 (cs) |
| CS (1) | CS200205B2 (cs) |
| DE (1) | DE2700234A1 (cs) |
| DK (1) | DK150490C (cs) |
| ES (1) | ES454917A1 (cs) |
| FI (1) | FI62094C (cs) |
| FR (1) | FR2337727A1 (cs) |
| GB (1) | GB1571835A (cs) |
| HU (1) | HU176871B (cs) |
| IE (1) | IE44560B1 (cs) |
| NL (1) | NL7700124A (cs) |
| NZ (1) | NZ183045A (cs) |
| SE (1) | SE434401B (cs) |
| SU (1) | SU725565A3 (cs) |
| YU (1) | YU39377B (cs) |
| ZA (1) | ZA77151B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584464A (en) * | 1977-04-19 | 1981-02-11 | Farmaceutici Italia | Ergot alkaloids |
| JPS5423487U (cs) * | 1977-07-19 | 1979-02-15 | ||
| EP0003286B1 (de) * | 1978-01-20 | 1982-03-24 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| YU41110B (en) * | 1978-07-19 | 1986-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing dextrorotatory ergot alcaloids acid addition salts |
| DE3303616A1 (de) * | 1982-02-12 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| RU2266906C1 (ru) * | 2004-04-29 | 2005-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533698A (en) * | 1950-12-12 | Urethanes containing the lysergic | ||
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| GB1298277A (en) * | 1969-04-18 | 1972-11-29 | Sandoz Ltd | Preparation of ergot peptide alkaloids |
| JPS4735440A (cs) * | 1971-03-29 | 1972-11-25 | ||
| CH581136A5 (cs) * | 1972-09-26 | 1976-10-29 | Sandoz Ag | |
| SE397093B (sv) * | 1973-07-09 | 1977-10-17 | Sandoz Ag | Forfarande for framstellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivat |
| CH587858A5 (cs) * | 1973-11-28 | 1977-05-13 | Sandoz Ag | |
| DE2525962A1 (de) * | 1974-06-21 | 1976-01-08 | Sandoz Ag | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| CH601321A5 (cs) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag |
-
1976
- 1976-01-12 CH CH26976A patent/CH619468A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-01-03 DK DK000577A patent/DK150490C/da not_active Application Discontinuation
- 1977-01-03 FI FI770008A patent/FI62094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 SE SE7700084A patent/SE434401B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 DE DE19772700234 patent/DE2700234A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-07 US US05/757,616 patent/US4145549A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-07 NL NL7700124A patent/NL7700124A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-10 ES ES454917A patent/ES454917A1/es not_active Expired
- 1977-01-10 CA CA269,389A patent/CA1108128A/en not_active Expired
- 1977-01-10 IE IE43/77A patent/IE44560B1/en unknown
- 1977-01-10 NZ NZ183045A patent/NZ183045A/xx unknown
- 1977-01-10 HU HU77SA3003A patent/HU176871B/hu unknown
- 1977-01-11 AT AT0008777A patent/AT364817B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-11 AU AU21228/77A patent/AU512003B2/en not_active Expired
- 1977-01-11 CS CS77170A patent/CS200205B2/cs unknown
- 1977-01-11 GB GB916/77A patent/GB1571835A/en not_active Expired
- 1977-01-11 JP JP123977A patent/JPS5287197A/ja active Pending
- 1977-01-12 ZA ZA00770151A patent/ZA77151B/xx unknown
- 1977-01-12 SU SU772439829A patent/SU725565A3/ru active
- 1977-01-12 BE BE174010A patent/BE850304A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 FR FR7700760A patent/FR2337727A1/fr active Granted
- 1977-01-12 YU YU62/77A patent/YU39377B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5287197A (en) | 1977-07-20 |
| DE2700234A1 (de) | 1977-07-14 |
| FI62094C (fi) | 1982-11-10 |
| ES454917A1 (es) | 1978-04-01 |
| GB1571835A (en) | 1980-07-23 |
| FI62094B (fi) | 1982-07-30 |
| IE44560L (en) | 1977-07-12 |
| AU512003B2 (en) | 1980-09-18 |
| HU176871B (en) | 1981-05-28 |
| DK577A (da) | 1977-07-13 |
| NZ183045A (en) | 1979-03-16 |
| FR2337727A1 (fr) | 1977-08-05 |
| DK150490C (da) | 1987-10-19 |
| FI770008A7 (cs) | 1977-07-13 |
| AT364817B (de) | 1981-11-25 |
| ATA8777A (de) | 1981-04-15 |
| YU6277A (en) | 1982-10-31 |
| DK150490B (da) | 1987-03-09 |
| CA1108128A (en) | 1981-09-01 |
| BE850304A (fr) | 1977-07-12 |
| US4145549A (en) | 1979-03-20 |
| CH619468A5 (cs) | 1980-09-30 |
| AU2122877A (en) | 1978-07-20 |
| SU725565A3 (ru) | 1980-03-30 |
| SE434401B (sv) | 1984-07-23 |
| ZA77151B (en) | 1978-08-30 |
| IE44560B1 (en) | 1982-01-13 |
| NL7700124A (nl) | 1977-07-14 |
| FR2337727B1 (cs) | 1980-04-30 |
| YU39377B (en) | 1984-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4320057A (en) | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones | |
| DK173425B1 (da) | Fremgangsmåde til adskillelse af (6R,S)-folinater | |
| CS200205B2 (en) | Method of producing aminocyclols | |
| JPS609518B2 (ja) | ジペプチド−誘導体の製法 | |
| EP0640608B1 (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| RU2147303C1 (ru) | Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| IE50176B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| US4000139A (en) | Organic compounds | |
| JP2848538B2 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| Sheehan et al. | Derivatives of 6. beta.-methylpenicillanic acid | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| KR20010023730A (ko) | 입체이성 인돌 화합물, 그 제조방법 및 용도 | |
| US4556513A (en) | Process for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins, and intermediate | |
| SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| PL105918B1 (pl) | Sposob wytwarzania aminocykloli | |
| US5021562A (en) | Method for azide displacement of α-triflates of 1,5-lactones | |
| JP2001516339A (ja) | アクリドン誘導体及び８―ヒドロキシイミダゾアクリジノン誘導体の製造方法 | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| IE48176B1 (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1337385A1 (ru) | Способ получени оптически активных S-фенил-L-цистеина или S-бензил-L-цистеина |