PL105918B1 - Sposob wytwarzania aminocykloli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminocykloli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe karbobenzoksyIowa, grupe kwasu lizergowego, grupe kwasu dwuwodorolizergowego albo grupe kwasu 1-acetylo- 2,3-dwuwodorolizergowego, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik fenylowy, benzylowy albo rodnik benzylowy monopodstawiony grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, aR5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla.

Znany jest z opisu patentowego ZSRR nr 593664 sposób wytwarzania cyjanokarboksyamido- i karbalko- ksycykloli droga wewnatrzczasteczkowej cyklizacji odpowiednich trójpeptydów o otwartym lancuchu. Tak otrzymane zwiazki maja znaczenie ze wzgledu na syntetyczne otrzymanie alkaloidów peptydowych typu spory¬ szu. Przed reakcja z pochodnymi kwasu lizergowego nalezy je jednak przeprowadzac w odpowiednie aminocy- klole, co mozliwe jest jedynie w reakcji wielostopniowej. Tak np. otrzymuje sie pochodne aminowe z pocho¬ dnych karbalkoksylowych w reakcji 5-stopniowej, jak opisano w szwajcarskim opisie patentowym nr 563393.

Sposób wedlug wynalazku natomiast dotyczy wewnatrzczasteczkowej cyklizacji pochodnych karbobenzo- ksyaminowych, które w jednym etapie przez odszczepienie aminowej grupy ochronnej mozna przeprowadzic w odpowiednie zwiazki aminowe. Cyklizacje wedlug wynalazku mozna prowadzic nawet bezposrednio z pepty- dowymi pochodnymi kwasu lizergowego.

Nie mozna bylo w zadnym przypadku przewidziec, ze chronione zwiazki aminowe dadza sie cyklizowac jak trójpeptydy zgodnie z opisem patentowym ZSRR nr 593664. Wiadomo bowiem, ze a-hydroksy-a-amino- kwasy sa nietrwale i dlatego nalezalo raczej oczekiwac, ze trójpeptyd o lancuchu otwartym ulegnie rozszczepie¬ niu.

Wedlug wynalazku nowy sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym RA - R5 maja znaczenie wyzej podane, a R6 oznacza grupe dajaca sie odszczepiac, taka jak grupa N-sukcynimidoksylowa, fenoksylowa, fenylotio, metylofenoksylowa, metylofenylotio,nitrofenylotio,pieciofluo- rofenoksylowa, pieciochlorofenoksylowa, p-chlorofenylotio albo ewentualnie mono- lub dwupodstawiona grupa2 105918 nitrowa i/lub chlorem albo rodnikiem metylowym grupa nitrofenoksylowa, poddaje sie cyklizacji wewnatrzcza- steczkowej.

Cyklizacje wewnairzczasteczkowa mozna prowadzic w warunkach solwolizy z odszczepieniem RóH. Zc wzgledu na wrazliwosc ukladu warunki reakcji powinny byc lagodne.

Reakcje mozna prowadzic w srodowisku nie wodnym, korzystnie, jednak reakcje prowadzi sie w srodow¬ iska wodnym, korzystnie przy wartosci pH 7,3 - 10, zwlaszcza 7,3 - 8. W srodowisku reakcyjnym moga byc obecne slabe zasady, takie jak sole metali alkalicznych organicznych kwasów karboksyIowyeh, na przyklad octan, cytrynian lub winian potasu albo sodu. Mozna tez dodawac obojetny rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda, taki jak aceton, sulfotlenek dwumetylowy, dwumetoksyetan, dioksan, czterowodorofuran, dwumetylofo- rmamid lub dwumetyloacetamid.

Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0-30°C, na przyklad w temperaturze pokojowej.

Zwiazek o wzorze 2 mozna stosowac w postaci sterycznie jednorodnej. Tak na przyklad zwiazek o wzorze - 2a, w którym Rx - R6 maja znaczenie wyzej podane, ulega cyklizacji do zwiazku o wzorze la, w którym Rx — R5 maja znaczenie wyzej podane, to znaczy w postaci „naturalnej", czyli absolutne konfiguracje asymetry¬ cznych atomów wegla sa takie same, jak w dwuwodoroergotaminoaminocyklolach.

Zwiazek o wzorze 2b, w którym Ri — R6 maja znaczenie wyzej podane, ulega cyklizacji do zwiazku o wzorze Ib, w którym Rx — R5 maja znaczenie wyzej podane, to znaczy w postaci „aci".

Postac „aci" i postac „naturalna" mozna doprowadzic do stanu wzajemnej równowagi w znany sposób w lagodnych warunkach kwasnych, na przyklad w sposób opisany w przykladzie II.

Zwiazek o wzorze 2 korzystnie stosuje sie w postaci mieszaniny diastereoizomerów zwiazków o wzorze 2a i 2b, przy czym tworza sie zwiazki zarówno w postaci naturalnej,jak i w postaci „aci", które mozna rozdzielac w znany sposób.

Zwiazki o wzorze 2 sa na ogól nietrwale i moznaje stosowac jako surowy produkt powstajacy ze zwiazku o wzorze 3, w którym Rt — R6 maja znaczenie wyzej podane, aR10 oznacza grupe dajaca sie odszczepiac w warunkach utleniajacych lub lagodnych warunkach hydrolitycznych, przez wymiane grupy R10 na grupe hydroksylowa w warunkach utleniajacych lub w lagodnych warunkach hydrolitycznych.

Podstawnik R10 oznacza na przyklad atom chlorowca, korzystnie atom chloru, bromu lub jodu, grupe izocyjanianowa, grupe -CH/CH3/OH lub korzystnie grupe -CH2OH. Reakcje mozna prowadzic w sposób znany dla tego rodzaju procesów utleniania lub hydrolizy. Przez zastosowanie zasadowych warunków hydrolitycznych mozna zwiazki o wzorze 3 przeprowadzac bezposrednio w zwiazki o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie korzystnie przez utlenianie. Utlenianie mozna prowadzic na przyklad za pomoca czterooctanu olowiu [Chem.

Berichte 103, 2314 (1970)]. W tym przypadku podczas reakcji zachodzi racemizacja przy atomie wegla, z którym zwiazany jest R2. W zwiazku z tym wychodzac ze sterycznie jednorodnych zwiazków o wzorze 3 otrzymuje sie mieszanine diastereoizomerów, która mozna stosowac do wytwarzania postaci naturalnych i postaci „aci" zwia¬ zków o wzorze 1.

Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymywac droga estryfikacji zwiazków o wzorze 4, w którym Rx — R5 i Ri o maja znaczenie wyzej podane. Estryfikacje mozna prowadzic w znany sposób, na przyklad za pomoca zwiazku o wzorze R6H w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu.

Zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac w ten sposób, ze od zwiazków o wzorze 5, w którym Rt — R5 i R! 0 maja znaczenie wyzej podane, a Ri x oznacza grupe dajaca sie odszczepiac w warunkach kwasnych, odszczepia sie grupe ochronna Ri j w warunkach kwasnych. Reakcje mozna prowadzic w znany sposób. Symbol R! x oznacza na przyklad grupe Ill-rzed.butylowa.

Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac w znany sposób przez; kondensacje zwiazków o wzorze 6, wtórym R3, R4, R5 i Ri j maja znaczenie wyzej podane, ze zwiazkami o wzorze 7, w kiórym Ri, R2 i Ri o maJ4 znacze¬ nie wyzej podane.

Reakcje mozna prowadzic w sposób znany dla laczenia dwóch aminokwasów, na przyklad w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu. Zwiazki o wzorze 7 moga wystepowac w postaci aktywowanej, na przyklad po reakcji z N-hydroksysukcynimidem.

W przypadku, gdy zwiazki o wzorze 7 wystepuja w postaci racemicznej, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 5 w postaci mieszaniny diastereoizomerów, która mozna rozdzielac w znany sposób. Ze wzgledu na to, ze przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 2 ze zwiazków o wzorze 3 nastepuje racemizacja, korzystnie na tym etapie nie prowadzi sie rozdzielania.

Zwiazki o wzorze 7 mozna otrzymywac metodami opisanymi w przykladach albo w znany sposób.

Zwi^b" o wzorze 6 otrzymuje sie w ten sposób, ze od zwiazków o wzorze 8, w którym R3, R4, R5 i Rj \ maja znaczenie Wyzej'podane, a R12 oznacza grupe dajaca sie odszczepiac w warunkach hydrogenolitycznych, na105918 3 przyklad grupe karbobenzoksylowa, odszczepia sie grupe Ri 2 na drodze hydrogenolizy.

Zwiazki o wzorze 8 mozna otrzymywac w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 9, w którym R5 i Rx i maja znaczenie wyzej podane, kondensuje sie ze zwiazkami o wzorze 10, w którym R3, R4 iR!2 maja znaczenie wyzej podane.

Zwiazki o wzorze 10 moga stanowic naturalne, steiycznie jednorodne aminokwasy. W tym przypadku otrzymane zwiazki o wzorze 8 wystepuja w postaci sterycznie jednorodnej.

Zwiazki o wzorze 9 mozna otrzymywac w sposób opisany w przykladach la/ i Ib/.

Jezeli wytwarzanie zwiazków wyjsciowych nie zostalo opisane, to zwiazki te mozna wytwarzac i oczysz¬ czac w znany sposób.

Zwiazki o wzorze 1 sa znane jako produkty posrednie do wytwarzania ergotalkaloidów, na przyklad dwuwodoroergotaminy i dwuwodoroergoniny. Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza chroniona grupe kwasu lizergowego, mozna przeprowadzac w ergotalkaloidy w znany sposób. Mozna na przyklad postepowac tak, ze grupe kwasu 2,3-dwuwodorolizergowego przeprowadza sie przez traktowanie niklem Raneya zatrutym arsenianem sodu lub octanem rteciowym w grupe kwasu lizergowego, przy czym ewentualnie obecna grupe 1-acetylowa usuwa sie hydrolitycznie.

Zwiazki o wzorze la lub Ib, w których to wzorach Ri oznacza grupe chroniaca grupe aminowa, mozna przeprowadzac w postac naturalna lub w postac „aci" zwiazków o wzorze 1\ w którym R2, R3, R4 iRs rnaja znaczenie wyzej podane ,w formie ich soli addycyjnych z kwasami, na przyklad w formie chlorowodorku, w znany sposób, na przyklad przez uwodornianie w metanolowym roztworze kwasu mineralnego przy uzyciu katalizatora palladowego. Zwiazki te mozna przeprowadzac droga kondensacji z kwasem lizergowym, kwasem 9,10-dwuwodorolizergowym lub z ich reaktywnymi pochodnymi funkcyjnymi w odpowiednie ergotalkaloidy.

W nastepujacych przykladach blizej wyjasniajacych sposób wedlug wynalazku temperatura podana jest w stopniach Celsjusza i jest niekorygowana. Stosowana zwykle wysoka próznia wynosi 0,01 mm Hg.

Poszczególne izomery optyczne zwiazków o wzorze 3,4 i 5 okresla sie za pomoca trójpeptydów lub estrów trójpeptydów I i II.

Przyklad I. Postac „aci" (2S, 5S, lOaS, lObS) i postac naturalna (2R, 5S, lOaS, lObS) 2-karbobenzoh ksymino-2-metylo-5-benzylo-10b-hydroksy-3,6-dwuketo-osmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny (zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe karbobenzyksylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe benzylowa, a R5 oznacza atom wodoru). 6,1 g surowego estru p-nitrofenylowego N-(N-karbobenzoksy DL-a-hydroksy- a!anylo/-L-fenyloalanylo-L- proliny (wytwarzanie patrz nizej etapy hi, h2 lub h3) rozpuszcza sie w 300 ml acetonu i dodaje do 300 ml 10% roztworu winianu potasowego (pH = 7,9). Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, wprowadza do rozdzielacza, nastawia wartosc pH na 5 za pomoca 10% roztworu kwasu winowego i nastepnie ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu. Otrzymany czesciowo w postaci krystalicznej surowy zwiazek tytulowy zawiesza sie w octanie etylu.

Nastepnie pozostawia sie mieszanin^ na okres okolo 2 godzin do ochlodzenia i krystalizacji, odsacza i przemywa octanem etylu. Po wysuszeniu w.wysokiej prózni w temperaturze 90° jako pozostalosc otrzymuje sie czysta wedlug chromatografii cienkowarstwowej aci-forme zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 206- 208° (rozklad), [u]'^0 = -28° (c = 0,5 w metanolu). Lug macierzysty rozciencza sie 0,5 litra chlorku metylenu, wytrzasa dokladnie z 3 porcjami po 400 ml 0,5 n roztworu sody i ekstrakty sodowe ekstrahuje jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Fazy chlorku metylenu suszy sie, odparowuje i chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym. Przedgon eluowany chlorkiem metylenu /4,6% acetonitrylu odrzuca sie, po czym eluuje sie chlor¬ kiem metylenu /l0-14% acetonitrylu zwiazek tytulowy w postaci naturalnej. Postac naturalna oczyszcza sie droga chromatografii na tlenku glinu (aktywnosc II-III), eluujac za pomoca chlorku metylenu /acetonu /1:1/.

Pierwsze frakcje krystalizuje sie z mieszaniny wilgotnego octanu etylu i niewielkiej ilosci eteru izopropylowego.

Otrzymuje sie czysty wedlug chromatografii cienkowarstwowej zwiazek tytulowy w postaci naturalnej w formie pryzmatycznych krysztalów o temperaturze topnienia 170-172°. [A]™ = +9,8° (c = 1,6 w etanolu).

Dalsza ilosc postaci „aci" zwiazku tytulowego mozna otrzymac w nastepujacy sposób: i) W wyzej opisanych ekstraktach sodowych nastawia sie wartosc pH na 4 - 5 za pomoca kwasu winowego i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty suszy sie, zateza i chromatografuje na 10-krotnej ilosci zelu krzemionkowego 0,06 - 0,2. Poczatkowo eluuje sie za pomoca chlorku rr?tylenu (6% acetonitrylu nitro¬ fenol i nie zdefiniowane produkty uboczne. Nastepnie za pomoca chlorku metylenu /20% acetonitrylu eluuje sie aci-forme zwiazku tytulowego, która krystalizuje sie z octanu etylu. ii) W wyzej opisanym procesie chromatografii eluowanie prowadzi sie za pomoca chlorku metylenu /14-20% acetonitrylu, frakcje przemywa 0,5 n roztworem sody i krystalizuje z octanu etylu, otrzymujac postac „aci".4 105918 Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymywac w sposób nastepujacy: a) ester Ul-rzed.butylowy N-karbobenzoksy-L-proliny Do roztworu 200 ml absolutnego dwumetyloformamidu w 500 ml absolutnego acetonitrylu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze -20° 126,9 g (1 mol) chlorku oksalilu w ciagu 15 minut. Nastepnie roztwór miesza sie dalej w ciagu 15 minut w temperaturze -20° i wprowadza 249 g (1 mol) N-karbobenzoksy-L-proliny. Miesza sie ponownie w ciagu 15 minut i do otrzymanego klarownego, zóltego roztworu wkrapla mieszanine 250 ml abso¬ lutnego Ill-rzed.butanolu i 200 ml absolutnej pirydyny tak, aby temperatura mieszaniny nie przekraczala -15°.

Nastepnie przerywa sie chlodzenie i mieszanine, która stopniowo staje sie czerwona, pozostawia sie do przerea- gowania w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine rozdziela sie pomiedzy 1200 ml 2n roztworu sody i chlorek metylenu, otrzymujac zwiazek tytulowy z fazy w chlorku metylenu w postaci oleju 0 nj) = 1,5015, który powoli krystalizuje. b) ester Ill-rzed.butylowy L-proliny (zwiazek o wzorze 9) 267 g surowego produktu otrzymanego w etapie a) uwodornia sie w 1,5 litra etanolu za pomoca 40 g katalizatora z palladu osadzonego na weglu (5% Pd) pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 43-4^ /0,01 mm Hg, no0- 1,4435, [ajb° = -41,7° (c = 2 w etanolu). c) ester III-rzed.butylowyN-karbobenzoksy-L-fenyloalanylo-L-proliny (zwiazek o wzorze 8) Do roztworu 157 g N-karbobenzoksy-L-fenyloalaniny w 500 ml chlorku metylenu i 300 ml absolutnego eteru etylowego wprowadza sie w temperaturze 15-18° 85,5 g estru IH-rzed.butylowego L-proliny w 100 ml eteru etylowego wciagu 5 minut i nastepnie 114g N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 150ml eteru etylo¬ wego wciagu 15 minut tak, aby temperatura nie przekroczyla 18°. Mieszanine miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, saczy, a pozostalosc przemywa eterem. Przesacz poddaje sie kolejno obróbce 2n kwasem solnym, woda, kwasnym weglanem potasu i woda i fazy wodne dwukrotnie ekstrahuje eterem etylowym.

Fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i zateza. Otrzymany jako pozostalosc olej rozpuszcza sie w chlorku metylenu i saczy do uzyskania klarownosci. Przesacz zateza sie do sucha i suszy w wysokiej prózni, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci zóltawego oleju. d) ester 111-rzed.butylowy L-fenyloalanylo-L-proliny (zwiazek o wzorze 6) 223 g estru Hl-rzed.butylowego N-karbobenzoksy-L-fenyloalanylo-L-proliny uwodarnia sie analogicznie do etapu b), stosujac jako rozpuszczalnik 2100 ml absolutnego czterowodorofuranu zamiast etanolu. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju. e) ester IH-rzed.butylowy N-/N-karbobenzoksy-D- i -L-a-metylo-serylo/- L-fenyloalanylo-L-proliny (ester trójpeptydu I i II) (zwiazki o wzorze 5) 7,2 g N-karbobenzoksy-DL-a-metyloseryny poddaje sie reakcji z 9,5 g estru Ill-rzed.butylowego L-fenylo¬ alanylo-L-proliny w obecnosci 6,8 g N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu i poddaje obróbce w sposób opisany w punkcie c). Otrzymany olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac chlorek metylenu/ 1% metanolu jako srodek eluujacy. Poczatkowo eluuje sie ester trójpeptydu I. Zwiazek ten otrzymuje sie w for¬ mie bezpostaciowej, [ajD^ -28,2° (c = 2 w chlorku metylenu). Dalsze eluowanie za pomoca chlorku metylenu ze wzrastajaca zawartoscia metanolu (1-4% objetosc/objetosc) prowadzi do estru trójpeptydu II, który wykrysta- lizowuje z octanu etylu/heksanu (1:3) i wykazuje temperature topnienia 120-121°. [a]Q°= -48,4° (c = 2 w chlo¬ rku metylenu). f) diastereoizomery N-/N-karbobenzoksy-D- i -L-a-metylo-serylo/-L- fenyloalanylo-L-proliny (trójpeptydy 1 i II) (zwiazki o wzorze 4) f1) trójpeptyd I 2,2 g bezpostaciowego estru trójpeptydu I wedlug punktu e) rozpuszcza sie w 3 ml kwasu trójfluoroocto- wego i pozostawia na okres 3/4 godziny w temperaturze pokojowej. Czesc kwasu trójfluorooctowego odsysa sie w temperaturze pokojowej w wysokiej prózni, otrzymana zywice rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór alkalizuje roztworem kwasnego weglanu potasu. Nastepnie ekstrahuje sie trzykrotnie mieszanina chlorku mety¬ lenu i niewielka iloscia etanolu, fazy organiczne przemywa dwukrotnie rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu potasu, zakwasza fazy wodne okolo 16% roztworem kwasu solnego i ekstrahuje je trzykrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i zateza. Przez krystalizacje tak orzyma- nej bialej piany z mies ptyd I w postaci bialyen krysztalów o temperaturze topnienia 134 - 136°. [a]j)°= -30,0° (c = 2 w etanolu).105918 5 f2) trójpeptyd II Analogicznie do punktu fi) stosujac ester trójpeptydu II jako produkt wyjsciowy otrzymuje sie równiez biala, piane, z której po dwukrotnej krystalizacji z octanu etylu/eteru izopropylowego (1:1) otrzymuje sie czysty trójpeptyd II w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 115-118°. [a]j) = -38° (c = 1,5 w eta¬ nolu). g) ester p-nitrofenylowy N-/N-karbobenzoksy-D i -L-a-metyloserylo/- L-fenyloalanylo-L-proliny /ester p-ni¬ trofenylowy trójpeptydu I i 11/ (zwiazki^ wzorze 3) gl) ester p-nitrofenylowy trójpeptydu I 49,7 g kwasu trójpeptydu I i 34,8 g p-nitrofenolu zawiesza sie w 200 ml chlorku metylenu. Po uplywie okolo 10 minut mieszania powstaje roztwór. Nastepnie wkrapla sie roztwór 24,7 g N,N-dwucykloheksylokarbo- dwuimidu w 200 ml absolutnego chlorku metylenu i 50 ml absolutnego eteru. Zólta zawiesine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°, po czym dodaje sie 5 ml 40% kwasu octowego, saczy po uplywie 10 minut i pozostalosc przemywa chlorkiem metylenu. Zólty przesacz wytrzasa sie trzykrotnie z 20% roztworem kwas¬ nego weglanu potasu. Fazy wodne ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu, polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie nad siarczanem sodu i zateza. Otrzymuje sie zólta zywice, która chromatografuje sie na 10-kro- tnej ilosci zelu krzemionkowego 0,2-Q5. W tym celu substancje rozpuszcza sie w chlorku metylenu/eterze etylo¬ wym (1:1) i roztwór ten wprowadza do kolumny. Poczatkowo eluuje sie mieszanina eter etylowy/2% aceto- nitrylu i odrzuca uzyskany przedgon. Nastepnie eluuje sie ester p-nitrofenylowy trójpeptydu I za pomoca miesza¬ niny eter etylowy/6% acetonitrylu, otrzymujac produkt o 60-90% czystosci i za pomoca mieszaniny eter etylowy /8-10% acetonitrylu, otrzymujac produkt o 95-98% czystosci. g2) ester p-nitrofenylowy trójpeptydu II Przez estryfikacje trójpeptydu II analogicznie do punktu gl) otrzymuje sie zólta zywice, która chromato¬ grafuje sie na 15-krotnej ilosci zelu krzemionkowego (0,063). W tym celu substancje rozpuszcza sie w miesza¬ ninie chlorek metylenu/eter etylowy (1:) i roztwór ten wprowadza na kolumne. Poczatkowo eluuje sie przedgon, stosujac eter etylowy ze zwiekszajaca sie iloscia acetonitrylu az do ukladu eter etylowy/3% acetonitrylu, a naste¬ pnie stosujac eter etylowy/3-8% acetonitrylu uzyskuje sie ester p-nitrofenylowy trójpeptydu II w postaci zólta¬ wej piany o czystosci okolo 95% oraz okolo 98%. Droga przekrystalizowania z acetonu/heksanu otrzymuje sie ester p-nitrofenylowy trójpeptydu II w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 100-101,5°. [ h) ester p-nitrofenylowy N-/N-karbobenzoksy-DL-a-hydroksy- alanylo/-L- fenyloalanylo-L-proliny (zwiazek o wzorze 2) hi) z estru p-nitrofenylowego trójpeptydu I Do osuszonej aparatury wprowadza sie 75 ml absolutnego benzenu i 7,5 g sita molekularnego 4A. Po uplywie 1 godziny wsypuje sie 5,32 g wysuszonego w wysokiej prózni czterooctanu olowiu i roztwór miesza dalej w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie wprowadza sie roztwór 6,18 g estru p-nitrofenylowego trójpeptydu I (patrz punkt gl) w 50 ml absolutnego benzenu, ogrzewa roztwór reakcyjny do wrzenia i miesza dalej j>od chlodnica zwro¬ tna w ciagu 10 minut. Biala zawiesine chlodzi sie w kapieli lodowej do temperatury 15°, saczy, przesacz przemvL wa benzenem, wprowadza wraz z chlorkiem metylenu do rozdzielacza i dwukrotnie przemywa lodowatawoda. Na¬ stepnie ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu, organiczny roztwór osusza sie, saczy przez wegiel aktywny i odparowuje rozpuszczalnik w temperaturze lazni okolo 35°, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnej piany h2) z estru p-nitrofenylowego trójpeptydu II Zwiazek tytulowy otrzymuje sie postepujac analogicznie, lecz wychodzac z estru p-nitrofenylowego trójpe¬ ptydu II (patrz punkt g2). h3) z mieszaniny estrów p-nitrofenylowych trójpeptydów I i II Etapy e), 0 i g) mozna ewentualnie prowadzic bez rozdzielania estrów trójpeptydów I i II wedlug punktu e), trójpeptydów I i II wedlug punktu f) i estrów p-nitrofenylowych trójpeptydów I i II wedlug punktu g), przy czym otrzymuje sie zwiazek tytulowy wedlug punktu h).

Stosowana w punkcie e) jako zwiazek wyjsciowy N-karbobenzoksy-DL-a-metyloseryne (zwiazek o wzorze - 7) mozna otrzymac w sposób nastepujacy: 23,9 g DL-a-metyloseryny wprowadza sie do 160 ml absolutnej pirydyny. Do otrzymanej bialej zawiesiny wkrapla sie w ciagu 20 minut w temperaturze 20 - 25° 68 g chlorku karbobenzoksylowego. Miesza sie w ciagu okolo 6 godzin w temperaturze pokojowej, ponownie wkrapla 34 g chlorku karbobenzoksylowego i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie nastepnie ostroznie do okolo 400 ml 2n roztworu sody i dwukrotnie ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie jednorazowo 0,5 n roztworem6 105918 weglanu sodu. W polaczonych fazach wodnych nastawia sie wartosc pH na 1,0 za pomoca mieszaniny stezonego kwasu solnego i lodu (1:1) i roztwór ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Polaczone fazy organiczne przemywa sie jednorazowo nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu i zatezeniu otrzymuje sie N-karboben- zoksy-DL-a- metyloseryne w postaci bezbarwnej zywicy, która krystalizuje sie z octanu etylu/eteru izopropylo¬ wego (1:4) w postaci pryzmatycznych krysztalów o temperaturze topnienia 115 — 116°.

Postepujac analogicznie do przykladu I i stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe w punktach g) i h) mozna otrzymac zwiazek tytulowy, stosujac odpowiednie zwiazki o wzorze 2a i 2b, w których R6 oznacza a) grupe fenylotio, b) grupe pieciofluorofenoksylowa, c) grupe pieciochlorofenoksylowa, d) grupe p-chlorofenylo- tio, e) grupe o-nitrofenoksylowa, 0 g^PC o,p-dwunitrofenoksylowa lub g) grupe o-metylo-o', p-dwunitrofeno- ksylowa.

Przyklad II. Postac naturalna (2R, 5S, lOaS, lObS) 2-karbobenzoksyamino- 2-metylo-5-benzylo-10b-hy- droksy-3,6- dwuketo-osmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo[2,l-c]pirazyny z odpowiedniej aci-formy. 2,2 gaci-2-karbobenzoksyamino-2-metylo-5-benzylo- 10b-hydroksy-3,6-dwuketoosmiowodoro- 8H-oksazdo o[3,2-a]pirolo[2,l-c] pirazyny (patrz przyklad I) zawiesza sie w 13 ml lodowatego kwasu octowego, 90 ml dio¬ ksanu i 100 ml wody. Zawiesine ogrzewa sie do temperatury wrzenia az do uzyskania klarownego, bezbarwnego roztworu, po czym utrzymuje jeszcze w ciagu 5 godzin w temperaturzewrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej, rozciencza niewielka iloscia wody i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie i zateza, przy czym wykrystalizowuje czysty material wyjsciowy (aci-forma). Lug macierzysty w postaci zóltawej piany chromatografuje sie na 30-krotnej ilosci tlenku glinu.

Poczatkowo eluuje sie przedgon za pomoca chlorku metylenu. Nastepnie stosujac chlorek metylenu ze wzrastaja¬ ca iloscia metanolu az do uzyskania ukladu chlorek metylenu/0,4% metanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci okolo 95%, a nastepnie jeszcze zwiazek tytulowy o czystosci okolo 50%.

Zwiazek tytulowy o czystosci 95% krystalizuje sie z chlorku metylenu/octanu etylu, a lug macierzysty krystalizuje sie jednorazowo z octanu etylu/eteru izopropylowego (1:2).

Tak otrzymany zwiazek tytulowy wykazuje temperature topnienia 171-172,5°, [a]Q°= + 7,1° (c=l,8 w etanolu).

Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie podane w nastepujacej tablicy postacie naturalne i postacie aci aminocykloli o wzorze 1, w którym Rx oznacza^ grupe karbobenzoksylowa.

Temperatury topnienia otrzymanych zwiazków nie wykazuja depresji przy dodatku tego samego materialu.

Aci-formy mozna przeprowadzac w odpowiednie postacie naturalne analogicznie do przykladu II.

W tablicy zastosowano nastepujace skróty: Me - metyl i—Prop - izopropyl Et-etyl i - But - izobutyl n-Prop-n-propyl sec- But = II - rzed. butyl Stosowana jako zwiazek wyjsciowy w przykladzie le/DL-a- izopropyloseryne mozna otrzymac w sposób nastepujacy: 96 g L-waliny i 96 g weglanu sodu w 3 litrach wody zadaje sie 22,5 g pieciowodzianu siarczanu miedzi i 500 ml 35% roztworu formaldehydu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w atmosferze azotu do wrzenia wciagu 1,5 godziny, przy czym powstaje bezbarwny roztwór o wartosci pH = 9. Dodaje sie nastepnie 11,5 g pieciowodzianu siarczanu miedzi i mieszanine ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny, pizy czym powstaje roz¬ twór o wartosci pH = 7,3. Po ochlodzeniu roztwór saczy sie, nastawia wartosc pH na 4 za pomoca kwasu octowego i wprowadza na kolumne z wodorowym wymieniaczem jonowym, na przyklad Amberlite IR 120 (postac H+). Kolumne przemywa sie woda do odczynu obojetnego i nastepnie eluuje 10% roztworem amoniaku.

Frakcje wykazujace reakcje z ninhydryna laczy sie, zateza do objetosci 50 ml i rozciencza absolutnym etanolem, otrzymujac po przekrystalizowaniu z wody/etanolu Dl-a-izopropyloseryne o temperaturze topnienia 302- 303 (rozklad). 105918 WZOR 9 R«NH~yC,—COOH WZÓR 10 WZOR 11 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania aminocykloli o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe karbonzoksylowa, grupe kwasu lizergowego, grupe kwasu dwuwodorolizergowego albo grupe kwasu l-acetylo-2,3-dwuwodorolizergo wego, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik fenylowy,benzylowy albo rodnik benzylowy monopodstawiony grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, a R5, oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R, - R5105918 7 maja znaczenie wyzej podane, a R6 oznacza grupe dajaca sie odszczepiac, na przyklad grupe N-sukcynimidoksy - Iowa, fenoksylowa, fenyiotio, metylofienoksylowa, metylofenylotio, nitrofenylotio, pieciofluorofenoksylowa, pie- ciochlorofenoksylowa, p-chlorofenylotio albo ewentualnie mono- lub dwupodstawiona przez grupe nitrowa i/lub chlor albo rodnik metylowy grupe nitrofenoksylowa, poddaje sie cyklizacji wewnatrzczasteczkowej. LPrzyklad a b c d e f g h i • j k 1 m n 0 P q r Rj i-Prop i-Prop Me Me Me Me Me Me Et Et Et i-Prop i-Prop i-Prop i-Prop n-Prop Et Me Tablica Ra H H H Me H H Me H H H H Me H H H Me Me H R4 Benzyl i-Prop i-Prop Me i-But p-MeO- benzyl Benzyl Benzyl Benzyl i-Prop i-But Benzyl n-Prop sec-But i-But Me Me sec-But R5 1 H "1 H H H H H H Me H H H H H H H H H H 1 R,—NH WZÓR 1 R2 H9FC_] ^ N-cAc R3 R* WZÓR 1a R,—NHi ^9 N. ^C^Q WZOR 1b R3 R4105918 wzór r R,-NH- ""I H'\ R3 R« WZÓR 2 R,—NH— R2 \.-^Sr^ i-p0H 8 | WZÓR 2a R3 R« R2 \ OH X> rJ N H /\ R, R* WZÓR 2b R,-NH 0^ Rs \T~] -NH?C\ Ra R4 WZOR 3105918 R2 R5. HO-C su R,—NH- 'R10 ¦^ o c^=o •nh—c; / \ R3 R* WZÓR U RnO-C R,—N-l- 'R10 ^n 0<^ o c=o nh—>cC rT R* WZOR 5 R11O—C «u—u- i H2N —C. R, R< WZOR 6 R,—HN- 'R10 0^ WZOR 7 -OH Ri,0—C' 8 C=0 R19HN C M2 / h WZOR 8 R, R*