HU182565B - Process for producing 4'-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers - Google Patents

Process for producing 4'-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers Download PDF

Info

Publication number
HU182565B
HU182565B HU79RE645A HURE000645A HU182565B HU 182565 B HU182565 B HU 182565B HU 79RE645 A HU79RE645 A HU 79RE645A HU RE000645 A HURE000645 A HU RE000645A HU 182565 B HU182565 B HU 182565B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazol
dichloro
ylmethyl
process according
alkali metal
Prior art date
Application number
HU79RE645A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Dante Nardi
Elena Massarani
Alberto Tajana
Mario Veronese
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of HU182565B publication Critical patent/HU182565B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 4'-szubsztituált-2,4diklór-«-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléterek és sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai aktivitással, elsősorban gomba-, élesztő- és baktériumellenes hatással rendelkeznek.
Az ismert gombaellenes hatóanyagok, így a The Merck Index 309. oldalán 2370 sorszámon feltüntetett és a 68/05392 és 69/00039 sz. Dél-Afrikai Köztársaságbeli szabadalmi leírásokban ismertetett (imidazol-1il)-«-(O-klór-fenil)-a,«-difenilmetán (l-/O-klór-a,«-difenil-benzil)-imidazol, Clotrimazol) és a The Merck Index 805. oldalán 6043 sorszámon feltüntetett és az 1940388 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett 2,2',4,4'-tetraklór-a(imid-azol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) hátrányos tulajdonsága, hogy toxieitásuk túl nagy.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új szubsztituált 2,4-diklór-a-(imidazolN-il-metil)-dibenziléterek — ahol R fenil-csoportot vagy feniltio-csoportot jelent — (azaz a 2,4-diklór-4'fenil-a-/imidazol-N-il-metil/-dibenziléter és a 2,4-diklór-4'-f eniltio-α-/imidazol-N-il-metil/dibenziléter), valamint e vegyületek savakkal képezett sói az ismert gombaellenes hatóanyagokénál kedvezőbb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt oldószeres közegben, önmagában ismert körülmények között valamely (II) általános képletű halogénbenzil-származékkal — ahol R jelentése a fenti és X klóratomot vagy brómatomot jelent — kondenzálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 4'-szubsztituált, 2,4diklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter bázist savval képezett sójává alakítjuk, illetve kívánt esetben a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet a szabad bázissá vagy más savval képezett sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen sósavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval vagy bőrkősavval képezett sók lehetnek. Különösen előnyöseknek bizonyultak a hidrokloridok, szulfátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-fenil-a-/imidazolN-il-metil/-dibenziléter-szulfát), nitrátok, foszfátok (elsősorban a 2,4-dikIór-4'-feniltio-a-/imidazol-N-ilmetil/-dibenziléter-foszfát), maleátok, metánszulfonátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-feniltio-a-/imidazolN-il-metil/-dibenziléter-metánszulfonát), p-toluolszulfonátok és cifrátok (elsősorban a 2,4-diklór-4'-fenil-a/imidazol-N-il-metil/-dibenziléter-citrát). Az (I) általános képletű vegyületek sói közül kiemelkedően előnyösek a salétromsavval képezett sók.
A reakció végrehajtása során oldószerként előnyösen egy vagy több aromás szénhidrogént, dimetilformamidot, tetrahidrof uránt, hexamentilfoszforsavamidot, dimetilszulfoxidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Oldószerként különösen előnyösen dimetilszulfoxidot használunk, ugyanis a kondenzáció ebben a közegben megy végbe a lehető legnagyobb mértékben, így a kívánt végterméket nagyobb hozammal és tisztább állapotban kapjuk. Ha oldószerként dimetilszulfoxidot használunk fel, nincs szükség a kondenzáció során képződő 4'-szubsztituáIt 2,4-diklórK-(imidazol-N-il-metil)-dibenzil-éter-bázis utólagos kromatográfiás tisztítására, míg ha a reakciót dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavamidban hajtjuk végre, a kapott terméket tisztítani kell. Dimetilszulfoxidban végrehajtott reakció esetén elegendő, ha a 4'-szubsztituált 2,4-diklór-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter-bázis oldatát szilikagéllel töltött oszlopon szűrjük, mert a jelenlevő csekély mennyiségű szenynyezőanyagot a szűrőanyag teljes mértékben eltávolítja. 2,4-Diklór-4'-fenil-«-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (azaz az R helyén fenil-csoportot tartalmazó (I) altalános képletű vegyület) előállításakor még erre a szűrésre sincs szükség, és a termék nitrátja formájában gyógyászati felhasználásra alkalmas tisztaságú termékként kristályosítható ki.
A kondenzációt — elsősorban akkor, ha reakcióközegként a felsorolt aprotikus oldószereket használjuk fel — előnyösen alkálifém-hidridek vagy -amidok jelenlétében hajtjuk végre, amelyek az l-(2',4'-diklórfenil)-2-(imidazol-N-il)-etanollal a hidroxil-esoporton sót képének.
A kondenzáció során oldószerként egy vagy több 3—6 szénatomos alifás alkoholt is felhasználhatunk. Ebben az esetben a reakciót alkálifém-hidrid vagy -amid helyett előnyösen alkálifém-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre. Alifás alkoholokként különösen előnyösen alkalmazhatunk terc-butanolt, n-butanolt vagy n-propanolt, míg alkálifém-alkoholátokként célszerűen alkálifém-terc-butilátokat (így kálium-tercbutilátot), alkálifém-n-butilátokat vagy alkálifém-npropilátokat használhatunk fel.
A kondenzációt előnyösen káliumjodid katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A káliumjodidot célszerűen a (II) általános képletű halogé'nbenzil-származék beadagolása előtt adjuk a reakcióelegyhez kis mennyiségben.
A kondenzációt előnyösen 6—36 órán át 20—100 c‘C-on végezzük. A megadott reakcióidő adott esetben az l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol sóvá alakítását is magában foglalhatja.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-Nil)-etanolt l-klóraeetil-2,4-diklór-benzolból (Beilstein: Handbuch dér Org. Chem., IV. kiadás, 7. kötet, 28. oldal) állíthatjuk elő a keto-csoport nátrium-bórhidriddel végzett redukciója és imidazollal végrehajtott kondenzáció útján. A redukciót és a kondenzációt tetszés szerinti sorrendben hajthatjuk végre. A redukciót metanolos közegben végezhetjük, míg a kondenzációt dimetilformamid és metanol elegyében, nátrium jelenlétében hajthatjuk végre.
A találmány szerinti eljárásban reagensként felhasznált (II) általános képletű halogénbenzil-vegyületek 3
-2182 565 ismert anyagok. A 4-klórmetil-difenil előállítását a Chem. Bér. 66B, 1471 (1933) közlemény, az 1-brómmetil-4-feniltio-benzol előállítását pedig a 3242193 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.
Az (I) általános képletű 4’szubsztituált 2,4 -diklór«-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléterek sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a 4'-szubsztituált 2,4-diklór-«-(imidazol-N-ilmetil)-dibenzil-éter-bázishoz ekvimoláris mennyiségű savat adunk, majd a képződött sót megfelelő oldószerből kristályosítjuk.
Miként már korábban említettük, az (I) általános képletű új vegyületek és sóik értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek, és elsősorban gombák, élesztők és Gram-pozitív aerob és anaerob baktériumok ellen hatásosak. Az új vegyületek további előnyös tulajdonsága, hogy toxicitásuk csekély.
A következőkben a találmány szerint előállított új vegyületek farmakológiai aktivitására és toxícitására vonatkozó kísérleteket ismertetjük. A kísérletekben összehasonlító anyagokként két jól ismert gombaellenes hatóanyagot, nevezetesen (imidazol-l-il)-a-(O-klórfenil)-a,«-difenil-metánt (Clotrimazolt) és 2,2',4,4'tetraklór-α- (imidazol-N-il-metil)-dibenzilétert (Miconazolt) használtunk fel.
A kísérletek eredményeit az 1—3. táblázatban foglaljuk össze.
Az 1. táblázatban a találmány szerint előállított új vegyületek és az összehasonlító anyagok akut toxicitási adatait (LDS0-értékeit) tüntettük fel. A vegyületek toxicitását ismert módszerekkel határoztuk meg egereken, orális adagolás esetén, és mg/kg egységekben adtuk meg.
A 2. táblázatban a találmány szerint előállított új vegyületek és az összehasonlító anyagok gombaellenes és élesztőellenes hatására jellemző minimális gátló koncentráció-értékeket foglaltuk össze. A minimális gátló koncentráció-értékeket ismert módon, sorozathígításos eljárással határoztuk meg; a táptalajt az egyes lépésekben mindig kétszeresére hígítottuk.
A 3. táblázatban a találmány szerint előállított új vegyületek és az összehasonlító anyagok Gram-pozitív baktériumokkal szemben kifejtett hatására jellemző minimális gátló koncentráció-értékeket tüntettük fel. A minimális gátló koncentráció-értékeket ebben az esetben is sorozathígításos eljárással határoztuk meg.
A „minimális gátló koncentráció” megjelölésen azt a legkisebb hatóanyag-koncentrációt értjük, amely még gátolja a vizsgált gombák, élesztők, illetve baktériumok növekedését.
A kísérleteket a következő körülmények között végeztük :
a) Gombákon végzett kísérletek:
A gombákat 5,7-es pH-értékű folyékony Sabouraud táptalajon 7 napon át 25 °C-on inkubáltuk. Minden egyes kémcsőbe 5 ml táptalajt töltöttünk.
Az oltóanyagot a következőképpen állítottuk elő: A vizsgálandó gomba 10 napos agaros tenyészetét 10% polioxietilén-szorbitán-monooleátot (Tween 80-at) tar4 talmazó fiziológiás oldattal mostuk, majd a mosófolyadékot gézen leszűrtük. A szűrőlepényt fiziológiás oldatban szuszpendáltuk. A szuszpendálószer menynyiségét úgy választottuk meg, hogy a képződött szuszpenzió Coleman JR II típusú spektrofotométeren 650 nm hullámhosszon mért átlátszósága (T) 50% legyen. 5 ml táptalaj beoltásához 0,1 ml így kapott spóraszuszpenziót használtunk fel. Aspergillus niger esetén a szűrőlepényt 1:10 arányban hígítottuk fiziológiás oldattal, és 5 ml táptalaj beoltásához szintén 0,1 ml így kapott spóraszuszpenziót használtunk fel.
b) Élesztőkön végzett kísérletek:
Az élesztőgombákat 5,7-es pH-értékű folyékony Sabouraud-táptalajon 48 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Minden egyes kémcsőbe 5 ml táptalajt töltöttünk.
Az oltóanyagot a következőképpen állítottuk elő: Az élesztőgombákat folyékony Sabouraud-táptalajon 24 órán át növekedni hagytuk. Cryptococcus neoformans esetén 2 napos növekedési időt alkalmaztunk. Az élesztősejteket centrifugálással (6500 fordulat/perc) elkülönítettük, majd újból a fenti fiziológiás oldatban szuszpendáltuk. A szuszpendálószer mennyiségét úgy választottuk meg, hogy a képződött szuszpenzió Coleman Jr II típusú spektrofotométeren 650 nm hullámhosszon mért átlátszósága (T) 50% legyen. 5 ml táptalaj beoltásához 0,1 ml így kapott spóraszuszpenziót használtunk fel.
c) Gram-pozitív baktériumokon végzett kísérletek:
A baktériumsejteket 7,3-es pH-értékű tripszin-szója táptalajon 18 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Minden egyes kémcsőbe 5 ml táptalajt töltöttünk.
Az oltóanyagokat a következőképpen állítottuk elő: A kísérlet végrehajtása előtti napon a vizsgálandó mikroorganizmusokat a megfelelő táptalajokon 18 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Ezután a kapott szuszpenziókat a felhasznált táptalajjal 1:100 arányban hígítottuk. 5 ml tripszin-szója táptalaj beoltásához, amely 0,009—160 γ/ml hatóanyagot tartalmazott, 0,1 ml így készített baktériumszuszpenziót használtunk fel.
1. táblázat
Hatóanyag Egéren meghatározott akut toxicitás LD50 mg/kg p.o.
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-ilmetil)-dibenziléter (új vegyület) 2400
2,4-Diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-íl metil)-dibenziléter (új vegyület) 3000
2,2',4,4'-Tetraklór-a-(imidazol-N-il- metil)-dibenziléter (Miconazol, összehasonlító anyag) 870
(Imidazol-l-il)-a-(0-klór-fenil)-a,«difenil-metán (Clotrimazol, összehasonlító anyag) 880
-3182 565
2.táblázat
Patogén mikroorganizmus Gomba- és élesztőellenes hatás (minimális gátló koncentráció
γ/cm3) A) B) C) D)
C. albicans 1040 10 80 20 40
C. albicans 1041 20 80 20 40
C. neoformans 0,312 0,156 0,078 0,625
T. mentagrophytes 2538 0,156 0,156 0,078 0,078
T. mentagrophytes 10148 0,625 0,625 0,625 1,25
T. rubrum 2121 0,625 0,625 0,312 1,25
A. niger 20 10 40 10
P. chrysogenum 20 5 20 40
E. floccosum 10 5 5 5
3. táblázat
Patogén Baktériumellenes hatás mikroorganizmus (minimális gátló koncentráció γ/cm3)
A) B) C) B)
S. aureus SG 511 0,039 0,039 0,312 0,312
S. aureus 10 B 0,039 0,018 0,312 1,25
Str. hemolyt. 821 0,156 0,156 1,25 2,5
B. subtilis 0,156 0,078 0,625 2,5
Cl. novyi <1,25 5,0 <1,25 <160
Str. hemolyt. 203 0,312 0,078 0,625 5
A 2. és 3. táblázatban feltüntetett betűjelzések jelentése a következő:
A) 2,4-diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (új vegyület)
B) 2,4-diklór-4'-feniltio-a- (imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (új vegyület)
C) 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol, összehasonlító anyag)
D) (imidazol- l-il)-a-(o-klór-fenil)-a,a-difenil-metán (Clotrimazol, összehasonlító anyag)
Különösen figyelemreméltó következtetéseket vonhatunk le a találmány szerint előállított új vegyületek és a 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) aktivitási és toxicitási adatainak egybevetéséből. A 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-ilmetil)-dibenziléterben mindkét benzolgyűrű 2-es és 4-es helyzetéhez klóratom kapcsolódik, míg a találmány szerint előállított vegyületek az egyik (a 2-es helyzetben szubsztituálatlan) benzolgyűrű 4-es helyzetében fenil- vagy feniltio-csoportot tartalmaznak. Ez a szerkezeti eltérés a toxicitás jelentős csökkenéséhez vezet (a találmány szerint előállított vegyületek a
2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléternél (Miconazolnál) 3—4-szer kevésbé toxikusak), ugyanakkor az új vegyületek baktériumellenes hatáserőssége lényegesen (egyes esetekben közel egy nagyságrenddel) meghaladja az összehasonlító anyag aktivitását, az új vegyületek élesztő- és gombaellenes aktivitása pedig lényegében azonos az összehasonlító anyagéval. A találmány szerint előállított új vegyületek terápiás indexe tehát gyakorlatilag az összes vizsgált baktériumon és a vizsgált élesztő- és gombafajták nagyobb részénél lényegesen (egyes esetekben közel egy nagyságrenddel vagy még többel) nagyobb az összehasonlító anyagok megfelelő értékeinél. A fennmaradó élesztő- és gombafajták esetében az új vegyületek terápiás indexe nagyobb az (imidazol-l-il)-a(o-klór-fenil)-a,a-difenil-metán (Clotrimazol) terápiás indexénél, és lényegében megegyezik a 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) megfelelő adatával.
A találmány szerint előállított új vegyületeket a humán gyógyászatban különösen előnyösen használhatjuk fel bőrbetegségek, illetve bőrfertőzések (például szőrtüszőgyulladás, illetve Trichophyta- és Candidafertőzések) helyi kezelésére, továbbá Staphylococcus és Streptococcus-gombafajok által okozott fertőzések gyógyítására.
A találmány szerinti előállított új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígítószerek, hordozóanyagok és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például porokká, krémekké, balzsamokká, szuszpenziókká, diszperziókká, gélekké és oldatokká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,5—5 súly%, célszerűen 1—3 súly% hatóanyago (ka )t tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
2,4-Diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter ((I) általános képletű vegyület , R= f sniltio-csoport) előállítása
1. eljárásváltozat:
0,52 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 5 ml hexametilfoszforsavamiddal készített szuszpenziójába 25 °C-on 2,57 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol 10 ml hexametilfoszforsavamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyet a sóképzés teljessé tétele érdekében 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 2,58 g l-klórmetil-4-feniltio-benzolt adunk hozzá, majd ismét 50 °C-ra melegítjük, és 12 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és a terméket dietiléterrel kivonjuk. A dietiléteres oldatot bepárolj ík, és a maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlo5
-4182 565 pon kétszer kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. Az egyes eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton elemezzük. A középső frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. Sárgás, olajos anyagként 2,4 g, vékonyrétegkromatográfiásan egységes 2,4-diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenzilétert kapunk.
Elemzés a C^H^^^OS képlet alapján:
számított: C: 63,30%, H: 4,44%, N: 6,13%
S 7,04%; Cl: 15,57%,
talált: C: 63,86%, H: 4,24%, N :6,41%
S: 6,97%, Cl: 15,29%.
2. eljárásváltozat:
3,86 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol 15 ml, előzetesen kalciumhidriden szárított dimetilszulfoxiddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, 20—30 °C-on 0,66 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig 50—60 °C-on keverjük vagy rázzuk. Ezután az elegyet 20—25 °C-ra hűtjük, az elegyhez 0,5 g káliumjodidot adunk, majd az elegybe lassú ütemben 3,51 g l-klórmetil-4-feniltio-benzol 4 ml dlmetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Az l-klórmetil-4-feniltio-benzol beadagolása alatt a reakcióelegyet 20—25 °C-on keverjük vagy rázzuk. Ezután az elegyet 150 ml vízbe öntjük, majd dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd fölöslegben vett 4 n dietiléteres salétromsav-oldatot adunk hozzá. A kívánt termék nitrátja olaj formájában válik ki a reakcióelegyből ; az olajos anyag állás közben megszilárdul. 20 órai állás után az éteres folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Az így kapott még nem teljesen tiszta nitrátot vízben oldjuk, az oldathoz a bázis felszabadítása érdekében fölöslegben vett nátriumkarbonátot adunk, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A kapott bázist tisztítás céljából szilikagél-oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként etilacetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, a fenti módon újból nitráttá alakítjuk, és a kapott sót etanolból kristályosítjuk. Fehér, porszerű, kristályos anyagként 3,1 g 2,4-diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter-nitrátot kapunk; op.: 134 °C.
Elemzés a C24H20N2ClaOS-HNO3 képlet alapján: számított: C: 55,61%, H: 4,08%, N: 8,11%,
8:6,18%, Cl: 13,68%; talált: C: 55,32%, H: 4,08%, N: 8,16%,
S: 6,32%, Cl: 13,56%.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2',4'-diklórfenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt a következőképpen állítjuk elő:
233 g a,2,4-triklór-acetofenon 1 liter metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés vagy rázás közben, lassú ütemben, kis részletekben
49,5 g nátrium-bórhidridet adunk. A kapott oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten rázzuk vagy keverjük, majd 1 liter, jéggel hűtött 5 n vizes sósavoldatba öntjük. A terméket etilacetáttal vagy kloroformmal kivonjuk. Az extraktumot vízzel, 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel alkálimentesre mossuk, végül a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 220 g olajos maradékot kapunk, amely állás közben megszilárdul. A kapott szilárd l-(2',4'-diklór-fenil)-2-klór-etanol 48—51 °C-on olvad.
Elemzés a C8H7C13O képlet alapján: számított: C: 42,61%, H: 3,13%, Cl: 47,17%;
talált: C: 42,75%, H: 3,19%, Cl: 47,43%.
88,5 g imidazol 600 ml metanollal készített oldatához 30 g fémnátriumot adunk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 300 ml dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot 115—120 °C-ra melegítjük. A kapott oldatba keverés vagy rázás közben 225 g, a fentiek szerint előállított l-(2',4'-diklór-fenil)-2-klóretanol 400 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 115—120 °C-ra melegítjük, 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 40 °C-ra hűtjük, és az elegyhez erélyes keverés vagy rázás közben 2500 ml jeges vizet adunk. A kapott elegyet körülbelül 2 órán át keverjük vagy rázzuk; ekkor a termék szilárd anyag formájában kiválik az elegyből. A folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, a szilárd anyaghoz ismét 2500 ml vizet adunk, az elegyet állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrőlepényt szárítjuk, végül toluolból kristályosítjuk. 170 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt kapunk; op.: 134—135 °C.
Elemzés a C1]LH10Cl2N2O képlet alapján: számított: C: 51,38%, H: 3,92%, N: 10,89%,
Cl: 27,58%;
talált: C: 51,62%, H: 3,80%, N: 10,73%,
Cl: 27,76%.
2. példa
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter [(I) általános képletű vegyület, R=fenil-csoport] előállítása la. eljárásváltozat
Nitrogén-atmoszférában, 20—25 °C-on, 2,02 g kálium-terc-butilátból és 30 ml terc-butanolból álló elegyet készítünk, és az elegyhez 3,86 g, az 1. példa zárórészében ismertetett módon előállított l-(2',4'-diklórfenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 20—25 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 3,03 g 4-klórmetil-difenilt adunk. A kapott reakcióelegyet újabb 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután 20—25 °C-ra hűtjük, vízbe öntjük, és a 2,4-diklór-4'-fenil-a(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-bázist etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és az oldó-5182 565 szert lepároljuk. A maradékot 80 ml dietiléterben oldjuk, és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. A kivált oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez dietiléteres salétromsav-oldatot adunk. A termék olaj formájában válik ki a reakcióelegyből; az olajos anyag állás közben megszilárdul. A kapott 2,4-diklór-4'-fenila-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-nitrátot etanolból vagy etilacetátból kristályosítjuk. Termékként 4,3 g, vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján tiszta
2,4-diklór-4'-f enil-α- (imidazol-N-il-metil )-dibenziléternitrátot kapunk; op.: 140—141 °C.
Eelemzés a C24H2ON2C12O · HN03 képlet alapján:
számított: C: 59,25%, Cl: 14,57%; H: 4,35%, N: 8,64%,
talált: C: 59,17%, H: 4,14%, N: 8,61%,
Cl: 14,46%.
lb) eljárásváltozat:
0,37 g fémnátrium 20 ml n-propanollal készített oldatához 4,1 g, az 1. példa zárórészében ismertetett módon előállított l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-Nil)-etanolt adunk, és az elegyet 2 órán át keverés vagy rázás és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, keverés vagy rázás közben 0,5 g káliumjodidot és 3,25 g 4-klórmetildifenilt adunk hozzá, majd az elegyet ismét visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt etanollal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, és a kapott átlátszó éteres oldathoz diptiléteres salétromsav-oldatot adunk. A kapott 2,4-diklór-4'-fenil-a(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-nitrátot etanolból kristályosítjuk. Termékként 2,1 g, vékonyrétegkromatográfiásan egységes 2,4-diklór-4’-fenil-a-(imidazolN-il-metil)-dibenziléter-nitrátot kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a la) eljárásváltozattal kapott vegyület megfelelő adataival.
2. eljárásváltozat:
3,86 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol 15 ml, előzetesen kalciumhidriden szárított dimetil12 szulfoxiddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, 20—25 °C-on 0,66 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk. Az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig 50—60 °C-on tartjuk, majd 20—25 °Cra hűtjük, és 0,5 g káliumjodidot adunk hozzá. Ezután az elegybe 3,03 g 4-klórmetil-difenil 7 ml, előzetesen kalciumhidriden szárított dimetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet körülbelül 20 órán át 20—25 °C-on keverjük vagy rázzuk, majd vízbe öntjük. A terméket etilacetáttal kivonjuk, és az extraktumot az la) eljárásváltozatban ismertetett módon feldolgozzuk. 4,6 g 2,4-diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenzil-éter-nitrátot kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1/a eljárásváltozat szerint kapott termék megfelelő adataival.
3. példa
2,4-Diklór-4'-f eniltio-α- (imidazol-N-il-metil)dibenziléter-sók és 2,4-diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-ilmetil)-dibenziléter-sók előállítása
A 2,4-diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-sók előállítása során a szabad 2,4-diklór-4'feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-bázist etanolos oldatban a megfelelő sav alkoholos oldatával reagáltatjuk, majd a képződött sót oldószerből kristályosítjuk. A szabad 2,4-diklór-4'-fentiltio-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenailéter-bázist az 1. példában ismertetett 1. eljárásváltozat szerint állítjuk elő; eljárhatunk azonban úgy is, hogy az 1. példában ismertetett 2. eljárásváltozat szerint kapott nitrátot nátriumkarbonáttal kezeljük, a szabad bázist dietiléterrel kivonjuk, és az extraktumot bepároljuk.
Hasonló eljárással állítjuk elő a 2,4-diklór-4'-femlőt - (imidazol-N-il-metil)-dibenziléter sóit.
A 2,4-diklór-4'-feniltio-a- (imidazol-N-il-metil)-dibenziléter-sók olvadáspontját, analitikai adatait és a kristályosításhoz felhasznált oldószereket a 4. táblázatban, a 2,4-diklór-4'-fenil-«-(imidazol-N-il-metil)dibenzilétersók megfelelő adatait pedig az 5. táblázatban közöljük.
4. táblázat
Termék Kristályosításhoz Op. °C használt oldószer Elemzési adatok számított, % talált, %
C H N
Cl S
2,4-Diklór-4'-fentiltio-«-(imid-azol-N-il-metil)- izopropanol 181-183 58,61 4,30 5,69 21,62 6,51
dibenziléter-hidroklorid 58,42 4,31 5,67 21,40 6,79
2,4-Diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)- etanol 117-118 58,85 4,23 4,90 12,41 5,61
-dibenziléter-maleinát 58,61 4,50 4,77 12,24 5,91
2,4-Diklór-4’-feniltio-«-(imidazol—N-il-metil)- etanol 153-155 54,45 4,39 5,08 12,86 11,63
-dibenziléter-metánszulfonát 54,21 4,32 4,78 12,97 11,94
2,4-Diklór-4’-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)- etanol 127-128 59,33 4,50 4,46 11,30 10,22
-dibenziléter-p-toluolszulfonát 59,43 4,49 4,43 11,63 10,44
2,4-Diklór-4'-feniltio-oc-(imidazol-N-il-metil)- etanol 143-145 52,09 4,19 5,06 12,81 5,79
-dibenziléter-foszfát 51,86 4,18 5,12 12,90 5,91
-6182565
5. Táblázat
Termék Kristályosításhoz használt oldószer Op. °C Elemzési adatok C Η N számított, % talált, % Cl S
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)- etilacetát 171-172 62,69 4,60 6,09 23,13
-dibenziléter-hidroklorid 62,40 4,80 5,86 23,18
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)- etanol 72-80 55,28 4,25 5,37 13,60 6,15
-dibenziléter-szulfát 54,99 3,90 5,25 13,48 6,23
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)- etanol 128-129 62,35 4,48 5,19 13,14
-dibenziléter-maleinát 62,05 4,19 4,91 13,51
2,4-Diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)- etanol 182-184 64,25 4,87 4,83 12,23 5,53
-dibenziléter-p-toluolszulfonát 63,81 4,82 4,54 12,52 5,63
2,4-Diklór-4 '-fenil-α- (imidazol-N-il-metil)- etanol 150 58,55 4,58 4,55 11,52
-dibenziléter-citrát 58,97 4,47 4,61 11,60
Szabadalmi igénypontok:

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az (I) általános képletű 4’-szubsztituált
  2. 2.4- diklór-a-(imidazol-N-il-metiI)-dibenziléterek — ahol R fenil-csoportot vagy feniltio-csoportot jelent — és savakkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanolt oldószeres közegben, alkálifém-vegyület jelenlétében valamely (II) általános képletű halogénbenzil-származékkal — ahol R jelentése a fenti és X klóratomot vagy brómatomot jelent — kondenzálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 4'-szubsztituált
    2.4- diklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter bázist savval képezett savaddíció sójává alakítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként benzol szénhidrogént, dimetilformamidot, tetrahidrofuránt, 40 hexametilfoszforsavamidot, dimetilszulfoxidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt egy alkálifém-hidrid vagy -amid jelenlétében hajtjuk 45 végre.
  4. 4. Az igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy vagy több 3—6 szénatomos alkoholt használunk fel.
  5. 5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganato25 sítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt egy alkálifém-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkoholként terc-butanolt, n-butanolt vagy n-propanolt, alkáli30 fém-alkoholátként pedig egy alkálifém-terc-butilátot, alkálifém-n-butilátot vagy alkálifém-n-propilátot használunk fel.
  7. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kon35 denzációt káliumjodid katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
  8. 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt 20—100 °C-on 6—36 órán át végezzük.
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 2,4diklór-a-(imidazol-N’-il-metil)-dibenzilétert — ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savval képezett shraddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígítóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU79RE645A 1978-05-18 1979-05-07 Process for producing 4'-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers HU182565B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23546/78A IT1096361B (it) 1978-05-18 1978-05-18 Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182565B true HU182565B (en) 1984-02-28

Family

ID=11208025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79RE645A HU182565B (en) 1978-05-18 1979-05-07 Process for producing 4'-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS605592B2 (hu)
AR (1) AR219596A1 (hu)
AT (1) AT372950B (hu)
AU (1) AU523053B2 (hu)
CA (1) CA1115718A (hu)
CH (1) CH639075A5 (hu)
DD (1) DD143608A5 (hu)
DE (1) DE2917244C2 (hu)
DK (1) DK153838C (hu)
EG (1) EG14345A (hu)
ES (1) ES480552A1 (hu)
FI (1) FI71309C (hu)
FR (1) FR2426047A1 (hu)
GB (1) GB2025395B (hu)
GR (1) GR68396B (hu)
HU (1) HU182565B (hu)
IE (1) IE48372B1 (hu)
IL (1) IL57245A (hu)
IT (1) IT1096361B (hu)
MX (1) MX5927E (hu)
NL (2) NL189255C (hu)
NO (1) NO152840C (hu)
NZ (1) NZ190412A (hu)
PH (1) PH14782A (hu)
PT (1) PT69537A (hu)
SE (1) SE444812B (hu)
SU (1) SU816399A3 (hu)
YU (1) YU112279A (hu)
ZA (1) ZA792015B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1155853A (en) * 1980-06-06 1983-10-25 Joseph A. Martin Imidazole derivatives and preparation thereof
EP0117811A3 (fr) * 1983-02-23 1987-06-03 Sanofi S.A. Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale
FR2541114B1 (fr) * 1983-02-23 1986-04-11 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale contenant de l'omoconazole
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
DE3413365A1 (de) * 1984-04-09 1985-12-19 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Substituierte phenylethylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
IT1200422B (it) * 1985-03-19 1989-01-18 Ripari Gero Ist Farm Biolog Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
ES2249992B1 (es) 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
GB2025395A (en) 1980-01-23
CA1115718A (en) 1982-01-05
JPS605592B2 (ja) 1985-02-12
IT7823546A0 (it) 1978-05-18
FR2426047B1 (hu) 1982-11-05
DE2917244C2 (de) 1985-09-05
SE7904319L (sv) 1979-11-19
NL930014I1 (nl) 1993-05-03
DE2917244A1 (de) 1979-11-22
NL930014I2 (nl) 1993-09-16
IT1096361B (it) 1985-08-26
GR68396B (hu) 1981-12-29
NL189255C (nl) 1993-02-16
IE48372B1 (en) 1984-12-26
IL57245A (en) 1983-02-23
NO791599L (no) 1979-11-20
SU816399A3 (ru) 1981-03-23
FI71309C (fi) 1986-12-19
PH14782A (en) 1981-12-09
DK196579A (da) 1979-11-19
GB2025395B (en) 1982-07-28
JPS54151974A (en) 1979-11-29
DK153838B (da) 1988-09-12
ZA792015B (en) 1980-04-30
SE444812B (sv) 1986-05-12
DK153838C (da) 1989-01-30
EG14345A (en) 1983-09-30
YU112279A (en) 1983-01-21
CH639075A5 (fr) 1983-10-31
FR2426047A1 (fr) 1979-12-14
MX5927E (es) 1984-08-29
NO152840C (no) 1985-11-27
NL7903872A (nl) 1979-11-20
IE790958L (en) 1979-11-18
DD143608A5 (de) 1980-09-03
FI791543A (fi) 1979-11-19
ES480552A1 (es) 1980-04-01
IL57245A0 (en) 1979-09-30
AU4714979A (en) 1979-11-22
NZ190412A (en) 1981-03-16
FI71309B (fi) 1986-09-09
AT372950B (de) 1983-11-25
AU523053B2 (en) 1982-07-08
PT69537A (fr) 1979-05-01
NO152840B (no) 1985-08-19
ATA345079A (de) 1983-04-15
AR219596A1 (es) 1980-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT390732B (de) Pharmazeutika enthaltend pyrazole
EP0041673B1 (de) Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate
HU182565B (en) Process for producing 4&#39;-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers
EP0071059B1 (de) 6-(5-(Omega-(1-Imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0301394B1 (de) Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren
DE69521012T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(4,5-Dihydro)2-thiazolyl-3-Azetidinthiolderivaten
DD156808A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,1-diphenyl 1-2-(1.2.4.-ariazol-1-yl)-aethan-1-oben
AU2003205733B2 (en) R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo [b] thiophen-3 - yl - methoxy) -2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl] -1H-imidazole
EP0171645B1 (de) Neue 2H-1-Benzopyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
US4221803A (en) Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections
EP0638568B1 (fr) Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4788209A (en) Antifungal 2-anilinothiazolines
EP0063401B1 (en) Nitroimidazoles having trichomonacidal activity, a process for their preparation and related pharmaceutical compositions
KR820002099B1 (ko) 치환 디벤질 에테르의 제조방법
US4925855A (en) Imidazole derivatives and antimycotics containing them
DE2756654A1 (de) Neue d-homosteroide
US4730054A (en) Imidazole thieno-benzothiepins
DE3405632A1 (de) Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3413363A1 (de) Benzofuran-2-yl-ethyl-imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
US4375433A (en) Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(β-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
EP0086450A2 (de) Substituierte Phenylpyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung
WO1989009771A1 (en) Novel 1-aryl-1-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3129341A1 (de) Bis-pyrimidin-nucleoside mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu ihrer herstellung und daraus bereitete arzneiformen
WO1993011124A1 (en) Trisubstituted pyrrole derivatives having antifungine activity, a process for their preparation and related pharmaceutical compositions
EP0195116A2 (en) Compound having antibacterial and antimycotic activities, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628