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Bis-Pyrimidin-Nucleoside mit antiviraler
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Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und daraus bereitete Arzneiformen
Gegenstand
der Erfindung sind Bis-3'-0-(5-alkyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxide, ein Verfahren zur
ihrer Herstellung und Arzneimittel mit antiviraler Wirkung, die diese Verbindungen
enthalten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
I:
worin "Alk" für einen geraden oder verzweigten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- und
C1-C4-Alkoxyrest steht.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind das Bis-3'-O-(5-methyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid,
Bis-3'-O-(5-ethyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid, Bis-3'-O-(5-propyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid,
Bis-3'-O-(5-butyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid, Bis-3'-O-(5-penthyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid,
Bis-3'-O-(5-propenyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid, Bis-3'-O-(5-butenyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid,
Bis-3'-O-(5-äthoxy-2'-desoxyuridin)-sulfoxid, Bis-3 '-O- (5-propoxy-2'-desoxyuridin)-sulfoxid.
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Es sind schon andere Desoxyuridin-Derivate mit antiviraler Aktivität
bekannt. So konnte beispielsweise für 2'-Desoxy-5-joduridin (Prusoff und Goz, Handbook
of Experimental Pharmacol gy, Teil II of Antineoplastic and Immunsuppressive Agents,
Editors: A.C. Sartorelli und D.G. Johns, Springer Verlag, New York, 1975, Seiten
272-347) und für 2'-Desoxy-5-vinyluridin (Cheng et al, Antimircobial Agents and
Chemotherapie, Vol. 10,19 119-122 (1976) antivirale Aktivität ermittelt werden.
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Allerdings ist die Toxizität dieser Verbindungen, speziell die Toxizität
von 2'-Desoxy-5-joduridin unerwünscht hoch [Stewart et al, J. natn. cancer. Inst.
48, 273-277 (1972 b) sowie Stewart et al, Science New York, 175, 198-199 (1972 a)
und Prusoff et al, Biochem. Pharmacol. 25, 1233-1239 (1976)].
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Im Hinblick auf diesen Stand der Technik wurde nun überraschend gefunden,
daß die erfindungSgemäßen neuen chemischen Verbindungen Bis-3'-O-(5-alkyl -2'-desoxyuridin)-sulfoxide
insbesondere das Bis-3'-0-(5-ethyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid wesentlich untoxischer
sind.
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Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Alkyl-2'-desoxyuridin, dessen 5'-Hydroxylgruppe
durch eine Schutzgruppe geschUtzt ist, mit Thionylchlorid umsetzt und dann von der
resultierenden Verbindung die Schutzgruppen an den Hydroxyl gruppen entfernt. Vorzugsweise
werden 2 bis 2,5 Mol Desoxyuridin mit 1 Mol Thionylchlorid umgesetzt.
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Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist unkritisch,
jedoch kann eine Erhöhung der Temperatur sich vorteilhaft auf die Zeitdauer der
Reaktion auswirken. Als Beispiel sei die Tritylierung der 5'-Hydroxylgruppe des
5-Alkyl-2'-desoxyuridins erwähnt. Eine bei Raumtemperatur durchgeführte
Reaktion
führt nach sieben Tagen zu einer Ausbeute von 80 % der Theorie. Wird die Reaktion
bei 1000C durchgeführt, so erhält man bereits nach drei Stunden eine Ausbeute von
75 % der Theorie.
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Die Reaktion sollte in trockener Atmosphäre stattfinden, um einer
eventuellen Hydrolyse durch atmosphärische Feuchtigkeit vorzubeugen. Als Lösungsmittel
wird eine Base verwendet, die mit einem gewissen Teil eines Halogenkohlenwasserstoffes
gemischt wird. Als Base setzt man vorzugsweise Pyridin und als Halogenkohlenwasserstoff
vorzugsweise Dichlormethan ein. Ein Mischungsverhältnis von 6 (sechs) Teilen Halogenkohlenwasserstoff
und 0,8 Teilen Base hat sich als vorteilhaft erwiesen.
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Die Schutzgruppen können in an sich bekannter Weise entfernt werden
(vgl. Smrt, J. und Sorm, F., Collect.
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Czech. Chem. Commun. 553.(1960), Khwaja, T.A., Heidelberger, C.
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J. Med. Chem. 10, 1066 (1967) und Kohli, V., Blöcker, H. und Köster,
H. Tetrahedron Lett. 21, 2683 (1980). Man spaltet beispielsweise die Schutzgruppen
durch Erhitzen mit 80 %-iger Essigsäure, oder durch Schütteln mit 98 bis 100 %-iger
Ameisensäure, oder durch Rühren mit Zinkbromid in Dichlormethan, ab.
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Die Arzneimittel mit antiviraler Wirkung sind dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfals
zusammen mit den für die anwendungsfertige Darreichungsform üblichen Zusatzstoffen,
enthalten.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind zur Behandlung von Infektionskrankheiten,
insbesondere für die Behandlung von durch Herpes simplex-Viren verursachen Infektionskrankheiten,
geeignet.
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Arzneimittel-Zusammensetzungen,-die Bis-3'-0-(5-alkyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid
als aktiven Wirkstoff enthalten, können in Form von Pulver, Puder, Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen oder auch als Salben und Pasten konfektioniert werden und parken
teral, intravenös, intradermal und intramuskulär injiziert, oral, rectal, intravaginal
und intranasal verabreicht oder örtlich appliziert (z.B. auf Wunden in der Haut,
der Schleimhaut und an den Augen)-werden.
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Diese Arzneimittel-Zusammensetzungen lassen sich, wie dies für solche
Zwecke üblich ist, durch Kombination des oder der aktiven Wirkstoffe mit pharmazeutisch
verträglichen Zusatzstoffen formulieren. Solche Zusatzstoffe können wäßrige oder
nichtwäßrige Lösungsmittel, Stabilisatoren, Suspensions-, Dispersions- und Benetzungsmittel
und dergleichen dem Fachmann bekannte Exzipientien sein. Solche Arzneimittel können
auch beliebige geeignete Additive, wie Polyethylenglykole und gewünschten- oder
erforderlichenfalls Farbstoffe, Parfums oder dergleichen Beigaben enthalten.
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Als Rezepturbeispiele seien erwähnt: 1. Salbe 0,2 % - 2,0 % Bis-3'-0-(5-ethyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid
0,2 - 2,0 g Wol lwachsal kohole (DAB 8) 6,0 g Glycerol (Ph.Eur.III) 8,0 g -Paraff.subliq.(DAB
8) 20,0 g Isopropylmyristinat 20,0 g Aqua dest. ad 100,0 g
2. Lösung
0,2 % - 2,0 % Bis-3' -0- (5-propyl-2' -desoxyuridin)-sulfoxid, 0,2 - 2,0 g Octyidodecanol
10,0 g Ethanol 96 %-ig (DAB 8) 100,0 g In dem nachstehenden Beispiel sind die chemische
Synthese und physikaLlischen Konstanten des Endproduktes sowie die Herstellung der
Zwischenprodukte näher erläutert.
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Beispiel Herstellung von 5'-O-Trityl-5-ethyl-2'-desoxyuridin 5-Ethyl-2'-desoxyuridin
(7,68 g, 30 mMol) wird in trockenem Pyridin (100 ml) gelöst und mit Triphenylchlormethan
(9,20 g, 33 33 mMol) versetzt und im ölbad von 1000C drei Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 100 ml
Dichlormethan eingegossen und fünf Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen
trennt man im Scheidetrichter, wobei die wäßrige Phase erneut mit 100 ml Dichlormethan
extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit folgenden Lösungen
gewaschen: 3n Schwefelsäure (2 x 100 ml), Wasser (1 x 100 ml), gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung
(1 x 100 ml) und erneut Wasser (1 x 100 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene eingeengt.
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Rohausbeute: 16>2 g Nach Umkristallisation aus einer Mischung von
Benzol/Ethylacetat/Ethanol (75 ml/96 ml/7 ml) erhält man ein schwachbeiges
Pulver.
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Reinausbeute: 11,2 g (74,9 %) Schmp.: 182 bis 1850C DC : Chloroform/IsopropaXnoll
9/1 (v/v) Rf: 0,75 Herstellung von Bis-3'-O-(5'-O-trityl-5-ethyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid
5'-O-Trityl-5-ethyl-2'-desoxyuridin (49,8 g, 0,1 Mol) werden in einer Mischung aus
400 ml absolutem Dichlormethan und 80 ml trockenem Pyridin gelöst. Thionylchlorid
(18,1 ml, 0,25 Mol) mischt man mit 200 ml absolutem Dichlormethan und läßt diese
Mischung zur Lösung des 5'-O-Trityl-5-ethyl-2'-desoxyuridin zutropfen. Nach 20 Minuten
Reaktionszeit bei Raumtemperatur gießt man den Ansatz auf 1200 ml Eiswasser und
rührt, bis das Eis geschmolzen ist. Die Phasen trennt man im Scheidetrichter und
extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren
am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die Rohausbeute wird unter
Zusatz von Aktivkohle (Darco G 60) aus Ethanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 42,3 g (81,0 %) farbloses Pulver, welches bei ca. 128°C
zu sintern beginnt und bei 140 bis 144°C schmilzt.
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DC : Chloroform/Isopropanol 9/1 (v/v) Rf: 0,85
Herstellung
von Bis-3'-O-(5-ethyl-2'-desoxyuridin)-sulfoxid Bis-3'-0-(5'-O-trityl-5-ethyl-2'
-desoxyuridin)-sulfoxid (42,3 g, 0,041 Mol) und 300 ml 80 %-ige Essigsäure werden
zehn Minuten unter Rückfluß gehalten und anschließend mittels Vakuumrotationsverdampfer
zur Trockene eingeengt. Den blaßgelben, pulverigen Rückstand kristallisiert man
mit Hilfe von Aktivkohle (Darco G 60) aus 1000 ml Ethanol 96 %-ig um.
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Ausbeute: 15,0 g (65 %) Schmp.: 211 bis 212°C DC : Chloroform/Isopropanol
9/1 (v/v) Rf: 0,35 Analyse für C22H30011N4S (558,56) C H N S ber.: 47,3 5,41 10,03
5,74 % gef.: 47,1 5,54 9,47 5,61 % UV #max: 267 nm (H2O, #= 19298 ). Maximale Wasserlöslichkeit
bei 20°C = 435,0 mg/Liter.
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1H-NMR (DMSO-d6): 1,08 (m, 3), S 2,31 (m, 5), #3,65 (m, 2), # 4,13
(m, 1), 65,25 (m, 1), 6,25 (t, 1), #7,73 (s, 1), #11,28 (s, 1NH)