DK146597B - Fremgangsmaade til fremstilling af heterocykliske fosfonsyrer eller deres vandoploeselige salte - Google Patents

Description

(19) DANMARK ( ®?) V p rs -

f4® ug FREMLÆGGELSESSKRIFT on 146597 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 4115/74 (51) Int.CI.3: C07F 9/65 (22) Indleveringsdag: 01 aug 1974 (41) Aim. tilgængelig: 28 feb 1975 (44) Fremlagt: 14 nov 1983 (86) International ansøgning nr.:- (30) Prioritet: 27 aug 1973 DE2343195 (71) Ansøger: 'HENKEL KOMMANDITGESELLSCHAFT AUF AKTIEN; 4000 Duesseldorf 1, DE.

(72) Opfinder: Walter ‘Ploeger; DE, Manfred ‘Schmldt-Dunker; DE, Christian ‘Gloxhuber; DE.

(74) Fuldmægtig: Firmaet Chaa. Hude (54) Fremgangsmåde til fremstilling af heterocykliske fosfonsyrer eller deres vandopløselige salte

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte heterocykliske fosfonsyrer eller deres vandopløselige salte.

Det er kendt, at man kan omsætte monokarboksylsyreamider eller ni-triler med fosfortrihalogenider eller fosfortrihalogenider og fosforsyrling til 1-aminoalkan-l, 1-difosfonsyrer.

Q

**. Det er endvidere kendt, at man kan omsætte dinitriler med fosfortri- O halogenider til dannelse af diaminoalkantetrafosfonsyre. Det har imid- ^ lertid vist sig, at dette kun er rigtigt, hvis man går ud fra dinitriler t 3 2 US597 af formlen NC-(CH2)n~CN, hvor n er større end 3. Når n er mindre end 4, får man, som den foreliggende opfindelse påviser, cykliske difos= fonsyrer.

Det har nemlig vist sig, at sådanne reaktioner med kortkædede dikarbok-sylsyrediamider samt dinitriler ikke giver tetrafosfonsyrer. Tværtimod har det overraskende vist sig, at man ved omsætning af dikarbok-sylsyrederivater af formlen X-(CH2)n“X, hvor n = 1-3, og X = -CN eller -COONHR, hvor R = hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, med fosfortrihalogenider eller fosfortrihalogenider og fosforsyrling og påfølgende sur hydrolyse får hidtil ukendte hetero-cykliske aminofosfonsyrer med den almene formel I

R - N- PO (OH) ( I ^-NHR (I)

0 - C

\ / ^PO(OH), 2 n hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, og n = 1-3. Forbindelserne af formlen I kan let omdannes til deres salte.

Opfindelsen angår derfor en fremgangsmåde til fremstilling af hetero-cykliske fosfonsyrer med formlen R - N-PO (OH)

0 = C C-NHR

(0Η2) ^ (0H) 2 eller deres vandopløselige salte, hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, og n er l-3r hyilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter dikarboksylsyrederivater med formlen X-(CH2)n-X, hvor n = 1-=-3, og X = CN eller COONHR, hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-^6 kul s tof atomer, med fosfortri= halogenider eller fosforsyrling og fosfortrihalogenider i forholdet 1:2 til 1:6, fortrinsvis 1:4, hydrolyserer reaktionsproduktet surt og eventuelt omdanner det til salte.

3 146597

Omsætningen kan f.eks. udføres ved, at man først smelter dikarboksylsy-rediamidet med fosforsyrling og langsomt under omrøring tilsætter PC13.

Det fremkomne reaktionsprodukt, der for det meste er viskost, hydro-lyseres derpå ved tilsætning af vand. En tilsætning af syre er ikke nødvendig, da reaktionsproduktet selv reagerer surt. Man kan dog også gå ud fra dikarboksylsyredinitrilet og opløse dette i et indifferent opløsningsmiddel som f.eks. dioksan eller klorerede kulbrinter og derpå tilsætte fosfortrihalogenid. Derefter tilsættes yderligere fosforsyrling, og efter tilsætning af vand hydrolyseres opløsningen.

Ved den sidstnævnte fremgangsmåde kan fosforsyrlingen eventuelt også udelades. Som fosforsyretrihalogenider kan der især være tale om fosfortriklorid og fosfortribromid.

Sidstnævnte har vist sig særlig egnet, når der anvendes nitriler som reaktionsdeltagere.

Det molære mængdeforhold mellem dikarboksylsyrederivat og fosforforbindelse er 1:2 til 1:6, fortrinsvis 1:4. Som dikarboksylsyrediamider kan der også anvendes sådanne, hvori et hydrogenatom i aminogrupperne er erstattet med en alkylgnqppe med 1-6, fortrinsvis 1-4 kuls tof atomer.

De ovennævnte dikarboksylsyrederivater er derivater af malonsyre, ravsyre eller glutarsyre.

De lid til ukendte heterocykliske aminofosfonsyrer fremkommer ofte som mono= hydrater og kan ved tørring i vakuumskab ved ca. 80°C omdannes til de hydratvandfrie produkter. De titrimetrisk konstaterede molekylvægte tillader først ingen sondring mellem monohydratet af den cykliske strukturformel I og følgende åbenkædede struktur II

PO*H9 I 5 2 E - HH - 00 - (CH„)_ - C - HH - R (II)

1 n I

po3h2 hvor n er 1-3, og R er hydrogen eller en alkylrest med 1-6 kulstofatomer. Det blev dog med sikkerhed konstateret ved bestemmelse af kry- 4 U6597 stalvandindholdet, at formlen I er rigtig, og at forbindelser af formlen II højst opstår i underordnet mængde.

De heterocykliske aminofosfonsyrer kan om ønsket let omdannes til de vandopløselige salte, f.eks, ved partiel eller fuldstændig neutralisation med baser. Saltene syarer til følgende formel 0

II

R - N-P - OY

I I (III)

0 = C G - NHR

Nch2)/ II ^Oy o hvor Y = hydrogen, eller en metalkation, idet der dog højst findes 2 hydrogenatomer, R = hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6, fortrinsvis 1-!·4 kul stof atomer, og n er 1-3.

De hidtil ukendte heterocykliske aminofosfonsyrer er udmærkede sekve-streringsmidler for polyvalente metalioner, især di- og trivalente metalioner. De er særlig egnede som kompleksdannere for jordalkali-metalioner, således at de kan anvendes til talrige tekniske formål som f.eks. i vaske- og rensemidler samt ved vandbehandling. De virker stabiliserende på perforbindelser.

Desuden er de egnede som tilsætning til afbindingsforhaling af gips og som middel til at gøre en slikker flydende.

Ved afbindingsforhalingen af gips kan der i øvrigt foruden syrerne også anvendes kalium-, natrium-eller ammoniumsaltene. Ligeledes har de tilsvarende litiumsalte samt zink- og magniumsalte vist sig egnede.

Endvidere kan de anvendes i mund- og tandplejemidler for at forhindre dannelse af tandsten.

Egnetheden af de ifølge opfindelsen fremstillede heterocykliske amino= fosfonsyrer til bekæmpelse af tandsten og forhindring af tandstensdannelse skyldes deres evne til allerede i små mængder at hindre kry- 5 146597 staldannelsen ved udfældning af kalciumapatit. Kalciumapatit, som udfældes i nærværelse af de heterocykliske aminofosfonsyrer med formlen I, er røntgenamorf i modsætning til det sædvanligvis uden denne tilsætning dannede krystallinske apatit.

De hidtil ukendte heterocykliske aminofosfonsyrer er også egnede som farmakologisk virksomme stoffer i farmaceutiske præparater. De udviser nemlig terapeutiske og/eller profylaktiske virkninger ved behandling af forskellige sygdomme, som er forbundet med unormal aflejring eller opløsning af tungtopløselige kalciumsalte i det dyriske legeme.

Disse sygdomme kan inddeles i to kategorier: 1. Ved unormal aflejring af tungtopløselige kalciumsalte, for det meste kalciumfosfat, optræder der i legemet knoglemisdannelser, patologiske forhærdelser af væv og udskillelser i organer.

2. Ved unormal opløsning af hårde væv optræder der tab af hårdt knoglestof, som ikke eller kun ufuldstændigt erstattes af krystalliseret væv. Denne opløsning er hyppigt ledsaget af patologisk høje kalcium- og fosfatkoncentrationer i plasmaet.

Til disse sygdomme hører: osteoporose, osteodystrofi Paget's sygdom

Myositis ossificans, Bechterew's sygdom Lithiasis af galde, nyre, blære åreforkalkning (sklerose) arthritis, bursitis, neuritis, tetani.

Til anvendelse i farmaceutiske præparater til behandling af disse sygdomme eller til forebyggelse kan der foruden de frie fosfonsyrer også være tale om deres farmakologisk uskadelige salte såsom natrium-, kalium-, ammonium- og substituerede ammoniumsalte såsom mono-, dieller triætanolammoniumsalte. Både partialsaltene, hvori kun en del af de sure protoner er erstattet med andre kationer, og de fulde salte kan benyttes, men de partielle salte, som i vandig opløsning reagerer tilnærmelsesvis neutralt (pH 5-9), foretrækkes. Blandinger af de førnævnte salte kan ligeledes anvendes.

6 1A6597

Doseringen af de heterocykliske aminofosfonsyrer kan ligge fra 0,05 til 500 mg pr. kg legemsvægt. Den foretrukne dosering er 1 til 20 mg pr. kg legemsvægt og kan indgives indtil 4 gange daglig. De højere doseringer er nødvendige ved oral applikation som følge af den begrænsede resorption. Doseringer under 0,05 mg pr. kg legemsvægt påvirker kun den patologiske forkalkning eller opløsning af knoglestof betydeligt. Ved doseringer over 500 mg pr. kg legemsvægt kan der optræde langvarige giftige bivirkninger. Stofferne kan forarbejdes til indgivelse som tabletter, piller, kapsler eller som injektionsopløsninger. Til dyr kan stofferne også anvendes som bestanddele af foderet eller af fodertilsætninger.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved de følgende udførelseseksempler.

Eksempel 1 .

Fremstilling af

0V OH

y/ 2-hydroksy-2-okso-3-amino- ^J?0(0H)2 3-fosfonyl-5-okso-l,2- H - H C azafosfacyklopentan.

I lXl®2 o = o-ch2 a) linder udelukkelse af fugtighed smeltes ved 70°C 102 g malonsyre= diamid (1,0 mol) og 164 g H^PO^ (2,0 mol), og under omrøring tilsættes langsomt 175 ml PCl^ (2, 0 mol). Der opstår en sej gul masse, som efter 4 timer hydrolyseres med 1 liter H20. Efter filtrering med aktive kul inddampes filtratet til 400 ml, og med 4 liter ætanol udfældes et hvidt krystallinsk stof. Stoffet tørres ved 50°C i vakuumtørre skab. Det rå udbytte var 142 g = 53% af det teoretiske.

b) 33 g malodinitril (0,5 mol) opløses i 200 ml dioksan, og der tilsættes hurtigt 140 ml PBr, (1,5 mol), linder omrøring tildryppes ved 80 C langsomt en opløsning af 41 g H^PO^ (0,5 mol) i 100 ml dioksan. Den gule opløsning omrøres endnu i 4 timer og hydrolyseres så med 500 ml H20. Efter filtrering med aktive kul inddampes opløsningen, 7 146597 remanensen optages i 200 ml HgO, og med 2 liter ætanol udfældes et hvidt krystallinsk bundfald. Det rå udbytte er 50 g = 38$ af det teoretiske.

Forbindelsen isoleres først som dihydrat, og den titrimetrisk konstaterede molekylvægt er 266 (beregnet 266,1)

Beregnet: C 13,54$ H 4,54$ IT 10,53$ P 23,28$ ' Pundet: C 13,48$ H 4,20$ IT 9,97$ P 23,05$.

Efter skarp tørring får man den vandfrie forbindelse med en molekylvægt på 228 (beregnet 230).

I IR-spektrum viser stoffet et O^Q-bånd ved 1670 cm”^ og et d^-bånd ved 1615 cm-'1'. Smeltepunkt 180°C under dekomponering.

Eksempel 2 Fremstilling af

\ /°H

P PO(OH) 2-hydroksy-2-okso-3-amino- ^ 3-fosfonyl-6-okso-l,2- | I azafosfacykloheksan 0=0 0Ho \H/ a) Under udelukkelse af fugtighed smeltes ved 70°C 232 g ravsyredi= amid (2,0 mol) og 328 g H^PO^ (4,0 mol), og under omrøring tilsættes langsomt 350 ml PCl^ (4,0 mol). Efter 4 timer hydrolyseres den fremkomne seje gule masse med 2 liter HgO. Opløsningen filtreres med aktive kul, inddampes til 500 ml, og ved hjælp af 3 liter ætanol bg 3 liter acetone udfældes et hvidt krystallinsk stof. Det rå udbytte er 180 g = 35$ af det teoretiske.

8 146597 b) 40 g ravsyredinitril (0,5 mol) opløses i 400 ml dioksan, og ved 70°C tildryppes langsomt 190 ml PBr^. Efter yderligere 4 timers omrøring ved 70°C hydrolyseres den sejtflydende gule masse med 200 ml HgO. Efter filtrering med aktive kul blev dioksanen fraskilt, og af den vandige fase blev der med 1 liter acetone udfældet et hvidt krystallinsk stof. Eåt udbytte 16 g = 12$ af det teoretiske.

Eorbindelsen fremkommer først som monohydrat, og den titrimetrisk målte molekylvægt var 260 (beregnet 262,1).

Efter tørring ved 80°C i vakuumtørreskab får man den vandfrie cykliske forbindelse med en molekylvægt på 244 (beregnet 244).

Beregneti 019,68$, H 4,15$, F 11,48$, P 25,38$

Pundet: C 19,66$, H 4,07$, F 11,24$, P 25,32$.

IR-spektret for stoffet viser et meget bredt ^øg-bånd ved 1640 em~\ som 6jjjj-båndet dækkes af. Smeltepunkt 320°C under dekomponering.

Eksempel 5 Premstilling af

0. OH

S / l-metyl-2-hydroksy-2-okso- / /^( OH) 2 3-me tylamino - 3-f o s f onyl- 6- ntr υ 3 ” i\ ckso-l,2-azafosfacykloheksan I I xehch3 0 = C CH5 \h/ 72 g Η,ΪΓ'-ravsyrebisme tylamid (0,5 mol) og 164 g H^PO^ (2,0 mol) smeltes ved 70°C, og under Omrøring tilsættes derefter langsomt 175 ml PCl^ (2,0 mol). Man lader endnu henstå 5 timer ved 70°C og hydrolyserer så med 250 ml H20. Suspensionen filtreres med aktive kul, og af filtratet udfældes et hvidt stof med 3 liter ætanol og 1 liter acetone. Det rå udbytte er 130 g = 90$ af det teoretiske.

9 146597

Ved tørring ved 50°C fremkommer stoffet som monohydrat, og titrime-trisk fås en molekylvægt på 290 (beregnet 290).

Beregnet: C 24,84$ H 5,565¾ N 9,65$ P 21,35$

Pundet: C 24,74$ H 5,56$ li 9,62$ P 21,40$.

Efter skarpere tørring får man den Tandfrie· ringforbindelse, for hvilken der findes en molekylvægt på 272 (beregnet 272).

Porbindelsen udviser i IR-spektret et "^Q-bånd ved 1665 cm-1. Smeltepunkt 320°C under dekomponering.

Eksempel 4 Fremstilling af

0. OH

\ ^/Ρ0(0Η)£ l-ætyl-2-hydroksy-2-okso- ^2^5 “ ? ?·\^ 3-sstylamino-3-fosfonyl-6- I I NH okso-1,2-azafosfacykloheksan 0 = C CH0 I en 1 liter kolbe smeltes 73,0 g Ν,ΪΓ-ravsyrebisætylamid (0,425 mol) og 140 g H^PO^ (1,7 mol) ved 70°C, og under omrøring tildryppes derefter langsomt 149 ml PCl^ (1,7 mol). Efter 5 timer ved 70°C hydrolyseres med 250 ml HgO, og den fremkomne suspension filtreres med aktive kul. Af filtratet udfældes den hvide fosfonsyre med 1 liter ætanol og 1 liter acetone. Det rå udbytte er 88,5 g = 69$ af det teoretiske.

Efter 4 timers tørring ved 80°C i tørreskab får man den vandfrie ringforbindelse. Den titrimetrisk bestemte molekylvægt var 299 (beregnet 300,2).

Beregnet: C 32,01$ H 6,04$ H 9,33$ P 20,64$

Pundet: C 31,60$ H 6,20$ H 9,21$ P 20,4$.

10 146597

Forbindelsens IR-spektrum udviser et kraftigt ^g-bånd ved 1605 em-^·. Smeltepunkt 240°C under dekomponering (sintrer fra 205°C).

Eksempel 5 Fremstilling af

0V OH

> ^PO(OH)2 l-butyl-2-hydroksy-2-okso- C^Hg - W C 3-butylamino-3-fosfonyl-6- j I ^NH-C^Hg okso-1,2-azafosfacykloheksan 0 = C CH0 ν' 91,3 g Η,ΙΓ-ravsyrebisbutylamid (0,4 mol) og 131 g H^PO^ (1,6 mol) smeltes ved 70°C, og derefter tildryppes langsomt 140,2 ml PCl^ (1,6 mol). Per danner sig en sej gul masse, som efter yderligere 6 timer ved 70°C hydrolyseres med 300 ml HgO. Efter filtrering af den varme opløsning med aktive kul udfældes den hvide fosforsyre af filtratet med ætanol og acetone. Udbytte 47 g = 31% af det teoretiske.

Efter kort tørring ved 50°C foreligger forbindelsen som monohydrat. Molekylvægten blev bestemt ved titrering til 377 (beregnet 374).

Beregnet: C 38,50% H 7,54% ff 7,48% P 16,55%

Fundet: C 38,31% H 7,37% ff 7,63% P 15,91%.

Efter yderligere tørring ved 80°C i vakuumtørreskab fås den vandfrie forbindelse. Molekylvægten bestemmes til 355 (beregnet 356).

li 146597

Eksempel 6 Fremstilling af

Ov OH

V / ^PO(OH)2 2-hydroksy-2-okso-3-amino- H - N C 3-fosfonyl-7-okso-l,2- | I ^1^2 azafosfacykloheptan 0 = 0 0Ho \ / 2 ch2-ch2 a) 55 g glutarsyrediamid (0,42 mol) og 140 g H^PO^ (1,7 mol) smeltes ved 70°C, og derefter tilsættes langsomt 149 ml PCl^ (1,7 mol). Efter yderligere 4 timer ved 80°C hydrolyseres med 400 ml H20, og den varme opløsning filtreres med aktive kul. Af filtratet udfældes den hvide difosfonsyre med ætanol og acetone. Det rå udbytte er 40 g = 35$ af det teoretiske.

b) 94 g glutarsyredinitril (1,0 mol) opløses i 200 ml dioksan, og der tildryppes langsomt 278 ml PBr^ (3,0 mol) ved 35°C. Derpå opvarmes blandingen til 70°C, og der tilsættes langsomt en opløsning af 82 g H^PO^ (1,0 mol) i 200 ml dioksan. Efter 16 timer ved 70°C hydrolyseres med 250 ml Η,-,0, opløsningen filtreres med aktive kul, og den vandige fase i filtratet fraskilles. Deraf udfældes den hvide fosfonsyre med ætanol og acetone. Det rå udbytte er 55 g = 20$ af det teoretiske.

Efter kort tørring ved 50°C fås stoffet som monohydrat. Molekylvægten blev titrimetrisk bestemt til 276 (beregnet 276).

Beregnet: C 21,75$ H 5,11$ U 10,15$ P 22,43$

Fundet: C 21,67$ H 4,87$ N 9,45$ P 22,7$.

I stoffets IR-spektrum ligger OøQ-båndet ved 1660 cm“^ og å^-båndet ved 1615 cm-1. Efter tørring ved 80°C i vakuumskab får man det vandfrie stof med en molekylvægt på 260 (beregnet 258). Smeltepunkt 285°C under dekomponering.

12 146597

Eksempel 7 Eremstilling af

Ov OH

\/ yS OH)2 l-metyl-2-hydroksy-2-okso- CH^ - Η Οχ 3-metylamino-3-fosfonyl-7- I NHCH^ okso-1,2-azafosfacykloheptan O = C OH« \ / 2 ch2-ch2 63,2 g Ν,ΙΓ-glutarsyretismetylamid (0,4 mol) og 131 g H^PO^ (1,6 mol) smeltes ved 70°C, og der tildryppes langsomt 140 ml PCl^ (1,6 mol).

Pen fremkomne seje gule masse holdes i endnu 6 timer ved 70°C og hydrolyseres så med 250 ml H20. Opløsningen koges op med aktive kul og filtreres. Efter afkøling udfældes den hvide fosfonsyre med ætanol og acetone. Det rå udbytte er 57,5 g = 87# af det teoretiske.

Efter tørring ved 50°C fås stoffet som monohydrat med en molekylvægt på 305 (heregnet 304).

Beregnet: C 27,64# H 5,96# S 9,21# P 20,37#

Eundet: C 27,63# H 5,83# S 8,79# P 20,25#.

I stoffets IR-spektrum ligger v^-båndet ved 1625 cm-1. Efter energisk tørring fås den vandfrie fox*hindelse med en molekylvægt på 285 (heregnet 286). Smeltepunkt 274°C under dekomponering.

Forsøg

Kompleks'binding af kalcium

Eor at undersøge komplekshindingen af kalcium hlev der anvendt den modificerede. Hampshire-prøve og gået frem som følger: 1 g af kompleksdanneren opløses i 50 ml Hr,0, der er indstillet til pH 11 med HaOH. 50 ml af en Ca^+-opløsning (1470 mg CaCl2,2H20/l) blandes med 100 ml sodaopløsning (7,15 Ua2C0^,10 H20/l), der tilsættes på én gang. Era en burette tildryppes så opløsningen af kompleks-danneren, indtil kalciumkarbonatbundfaldet igen er opløst.

13 U6S97 1 venstre spalte af følgende tabel er for simpelheds skyld kun anført værdien for n og de enkelte substituenter for R ifølge formel I.

R - N-PO(OH) I I R = alkylrest C-,-Ο,ς °=C C -KER n=1_4 (CH2)n N^P0(0H)2

label I

Stof Forbrug af kompleks- ΓρΓη , , f n R danner-opløsning (ml)__^ vy&_ IH 2,6 1040 2 H 2,6 1040 2 CH3 3,0 840 2 C2H5 2,25 1110 3 H 3,1 810 3 CH3 3,8 660

Praktisk taget overensstemmende resultater får man, når man i stedet for syrerne anvender de tilsvarende natrium-, kalium- eller ammonium= salte.

Tærskeleffekt

Forhindringen af udfældning af tungtopløselige kalciumforbindelser af understøkiometriske mængder af kompleksdanneren blev bestemt ved 60 og 95°C. Rer gås frem som følger:

Til 25 ml 80° vand sættes en opløsning af kompleksdanneren (koncentration 300 mg/l). Rerefter fortyndes med destilleret vand til 70 ml, tilsættes 25 ml af en sodaopløsning indeholdende 4 g/l og fyldes op til 100 ml. Efter 30 minutters opvarmning til den anførte temperatur fraskilles et eventuelt dannet bundfald, og af en defineret mængde af det klare filtrat fjernes kompleksdanneren med en anionbyt-ter. Rerefter bestemmes indholdet af opløst kalcium i denne prøve 14 1-46597 kompleksometrisk. I tabellen er anført mængden af opløst kalcium i procent af den samlede anvendte kalciummængde.

Med hensyn til angivelserne i venstre spalte i tabellen henvises til formlen I.

label IX

Stof Temperatur Ca0 Ca0 n R °C i opløsning udfældet IH 60 76,1 23,9 95 87,7 12,3 2 H 60 99,6 0,4 95 99,5 0,5 3 H 60 99,6 0,4 95 99,5 0,5

Praktisk taget overensstemmende resultater får man, når man i stedet for syrerne anvender de tilsvarende natrium-, kalium- eller ammonium= salte.

Forhaling af afbinding af gips G-ipsmasser i form af gips, stukgips eller i blanding med tilslagsstoffer såsom kalk, sand, perlit eller cellulose afbinder forholdsvis hurtigt, således at der må ske en hurtig forarbejdning. En forhaling af afbindingstiden kan opnås med de beskrevne fosfonsyrer, og forarbejdelsen af materialerne lettes derved meget.

I de følgende forsøg blev fosfonsyrerne sat til vandet før blandingen med gipsen. I stedet for kan også vandopløselige salte af fosfonsyrerne, især litium-, natrium-, kalium- og ammoniumsaltene, sættes til gipsen eller tilsættes kort efter udrøringen af gipsen med vand. I enkeltheder blev der fundet følgende afbindingsværdier, idet der i is 146597 hvert enkelt tilfælde blev anvendt 20,0 g gips og 9 ml Η^,Ο. Som afbindingstid er anført det tidsrum, hvori gipsen godt kunne udstryges og var let at forarbejde.

Med hensyn til angivelserne i venstre spalte i tabellen henvises til formlen I.

gabel III

Mængde Afbindings tid n R (mg) (min.) 15 1 H 45 50 2 H 45 210 2 CHj 45 100 2 C2H5 45 120 2 C4H9 45 120 3 H 45 120 3 CH3 45 100 lignende resultater får man ved anvendelse af de tilsvarende magnium-og zinksalte.

Farmaceutisk anvendelse

De hidtil ukendte fosfonsyrer udmærker sig ved en meget ringe akut toksicitet. Der blev fundet følgende LD^q-værdier hos mus:

Med hensyn til angivelserne i venstre spalte af tabellen henvises til formlen I. .

16 146597

Tabel iv Stof n R ED50-VBrdi 2 H 5,2 g/kg 3 H 10,0 g/kg Væsentlige prøver for virkningen af forbindelserne i fysiologiske systemer er in vitro forsøg på genopløsning af frisk fældet "CaHPO^" samt på forhindring af udfældning af EH^MgPO^ ved pH 7,4. "CaHPO^"-prøven blev udført som følger:

Ved på én gang at føre 25 ml af en fosfatopløsning (1,38 g HaHgPO^, HgO/l, indstillet til pH 7,4) sammen med 25 ml af en kalciumopløsning (1,47 g CaCl2,2 HgO/l, indstillet til pH 7,4) frembringes et bundfald af ,rCaKP0^n. Fra en burette tildryppes så meget af en opløsning af kompleksdanneren (10 mg/ml), at der efter en forhalingstid på 1 time er opstået en klar opløsning.

Resultaterne er anført i følgende tabel V.

Tabel ,V

Forbrug af kompleks- mg CaHPO^ n R danner-opløsning (ml) g stof 1 H 8,0 420 2 H 6,0 570 2 CH3 4,0 850 3 H 2,5 1350 3 CH5 5,0 680

Da udskillelse af IH^MgPO^ undertiden er årsagen til dannelse af blæresten, blev også hæmningen af udfældningen af NH^MgPO^ i vandige opløsninger ved pH 7,4 undersøgt. Prøven blev udført som følger: 17 146597

En bestemt mængde af fosfonsyren indvejes i et bægerglas og opløses 1 25 ml af en fosfatopløsning (13,799 g NaH2P04,H20/l) samt 40 ml destilleret H20 og med NaOH indstillet til en pH-værdi på 7,4. Efter tilsætning af 25 ml af en Mg2+ og NH^+-opløsning (20,333 g MgCl2,6 H20 og 5,349 g NH^Cl/l, indstillet til pH 7,4) fyldes op til 100 ml med destilleret H20. Derefter dækkes prøven, og efter 72 timer bedømmes den med hensyn til mængde og udseende af bundfaldet.

Jabel VI

Stof Mængde n R (mg) Udfældning after 72 timer - - Tydelige MgM^PO^-krystaller, normal krystalform 2 H 61 lidt MgNH^PO^-krystaller, noget uklarhed 122 ingen MgHH^PO^-krystaller, stærk uklarhed 2 CH5 145 Meget lidt MgNH4P04-krystaller, ingen uklarhed 217,5 ingen MgNH4P04~krystaller, ingen uklarhed 3 H 68,5 Mindre MgMH4P04-krystaller, men stærk uklarhed 3 CH3 72 lidt MgKH4P04-krystaller, ingen uklarhed 144 ingen MgNH4P04~krystaller, ingen uklarhed a) Krystallisationsforhalingsprøve 2+ 2-

Overmættede opløsninger af Ca og HPC>4 -ioner er forholdsvis stabile, men krystalliserer dog ved tilsætning af apatitkim efter 5 Ca2+ + 3 HP042" + H20 -> Ca5(P04)30H + 4 H+ 18 U6597 under frigørelse af protoner. Reaktionen kan derfor let følges ved Påsetitrering ved konstant pH.

Til 400 ml af en 0,0008 molær KH^RO^-opløsning sættes 45 ml af en 0,012 molær CaCl2-opløsning, og den klare opløsning indstilles til pH 7,4 med KOH, efter at den er blevet tempereret til 35°C. Efter 30 minutter, hvorunder pH-værdien ikke ændrede sig, tilsættes en suspension af 100 mg hydroksylapatit i 50 ml H^O. Krystallisationen, der begynder straks, følges ved basetitrering ved konstant pH-værdi ired 0,05 n .KOH.

Hvis man til opløsningen før tilsætning af apatiten sætter en ringe mængde heterocyklisk aminofosforsyre, sker der en stærk forhaling af krystallisationen.

1 venstre spalte af følgende tabel er for simpelheds skyld kun anført værdien for n og de enkelte substituenter for R ifølge formel I.

Tabel VII

Forhaling af krystallisation i fo efter n R 4 timer 8 timer 2 CH5 84 76 3 H 96 96 b) Forhindring af forkalkning af rotteaorta

De heterocykliske aminofosfonsyrers virkning til forhindring af unor mal kalkaflejring kan demonstreres in yivg på rotter, som nedenfor forklaret.

Denne prøve er baseret på den iagttagelse, at høje doseringer af vitamin D^ fremkalder en stærk forkalkning i rotters aorta. 30 hunrotter med en vægt på 150-200 g deles i tre grupper på hver 10 dyr.

De får under forsøgsperioden en normal diæt og postevand ad libitum. En gruppe på 10 dyr får ingen yderligere behandling. En anden gruppe af dyrene får fra den tredie til den syvende dag dagligt 75.000 enheder vitamin D^ gennem en slangesonde. Den tredie gruppe får lige-