JPS5925797B2 - １，３−ジ−アミノアレカン−１，１−ジホスホン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は新規１，３−ジ−アミノアルカン−１，
１−ジホスホン酸及びその水溶性塩である。

該化合物は良好な錯体ビルダーでありかつ他の価値のあ
る応用技術的特性を有している。例えばヒドロキシエタ
ンジホスホン酸及びアミノエタンジホスホン酸のような
特定のジホスホン酸が、化学量論以下の量でも使用する
ことができる良好な錯体ビルダーであることは公知であ
る。化学量論以下の量でも使われるポリホスフェートに
対して、それらは加水分解に安定であるという利点を有
している。特に適当な錯体ビルダーとして、１−ヒドロ
キシー３−アミノープロパン−１，１−ジホスホン酸も
また提案されている（西ドイツ国特許公開明細書第２１
３０７９４号）。ところで、その構造において１−ヒド
ロキシー３−アミノープロパン−１，１−ジホスホン酸
に類似している新規な後記の１，３−ジ−アミノアルカ
ン−１，１−ジホスホン酸が著しく良好な性質を有して
いることが意外にも判明した。新規な１，３−ジ−アミ
ノアルカン−１，１−ジホスホン酸は式：Ｘ−Ｃ−ＮＨ
２（Ｉフ Ｒ＿、 ／ 〔式中Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ（式中Ｒ＿、ｌ＼（Ｒ＿
、Ｒ＿、 及びＲ＿２は水素原子又はＣ一原子１〜３個を有するア
ルキル基を表わしかつＲ＿３は水素原子又はメチル基を
表わす）を表わす〕に相当する。

Ｒ＿、 ／ Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎである１式の化＼ Ｒ＿。

合物は、モノ一又はジアルキルアミノプロピオニトリル
をジオキサンのような不活性稀釈剤の存在で三臭化燐と
反応させ、引続いて水中で加水分解することにより製造
することができる。

Ｘが一 合物は、β−アミノ−ブチロニトリルをジオキサンのよ
うな不活性溶剤の存在で三臭化燐と反応させかつ引続い
て反応生成物を水中で加水分解することにより得られる
。

１，３−ジーアミノプロパン一１，１−ジホスホン酸は
、β−アミノプロピオニトリルを三臭化燐と、有利にも
不活性溶剤の存在で反応させかつその反応生成物を加水
分解することにより得られる。

前記のホスホン酸は、無機一、有機一又は第四級塩基、
例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，ＮＨ４ＯＨｌ炭酸アルカリ、
アルカノールアミン、例えばモノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン及びトリエタノールアミン又はテトラ
アルキルアンモニウムヒドロキシドで完全に又は部分的
に中和することにより相応する水溶性塩に変換すること
ができる。

そのアルカリ一、アンモニウム一又はアルカノールアミ
ン塩を含めて前記の化合物は、アルカリ土類、殊にカル
シウムイオンの良好な錯体ビルダ一であり、それ故特に
軟水化工程に適用することができる。その際に、化学量
論的量で作業する必要はなく、化学量論以下の量を使う
ことによつてもカルサイト沈澱を著明に行なうことがで
きる。

それ故、それらは、特に例えば２価の亜鉛一及び／又は
カドミウム塩、オルト燐酸塩、クロム酸塩又はヒドラジ
ンヒトレートのような公知の添加物と組合せて冷却水の
腐食防止剤及びスケール防止剤としても好適である。

使う化合物に応じて何を化学量論的量と解するかは、１
つの簡単な実験により容易に確定することができる。

一般に、錯体ビルダ一は金属イオン２０００モルに対し
て１モル乃至化学量論的量の６倍量で使用する。前記の
性質により、例えば新規錯体ビルダ一を、アルカリ塩が
沈積した製織物の脱スケールに及び灰分富化の低下に使
用することができる。

更に、特に金属又はガラスのような硬質物体の浄化に適
当である。この場合に、特にピン洗浄剤への添加物とし
ての使用が該当する。有利にも、錯体形成能により、銅
イオンが不所望な作用を及ぼす系中で使用することがで
きる。

この際に、例としてはペル化合物の分解の回避或いは脂
質及び石けんの安定化を挙げることができる。更に、前
記の化合物は、不所望な色調を形成する金属イオンを錯
体結合するために、繊維の染浴の添加物として適当であ
る。更に、その錯体形成能を、植物に所謂微量元素を供
給するのに使うこともできる。

これらの化合物の良好な錯体形成能は、３価鉄を含有す
る溶液に口タン化物を添加する際に通常認められる公知
の赤色化が惹起されない点でも明らかである。それ故、
有利にもこれらの性質を、製織物上で又はピン洗浄での
鉄化合物、特に水酸化鉄の沈積を回避するのに利用する
へともできる。同様に、該新規化合物を電解槽中でシア
ン化物の代りに使用することもできる。最後に、それら
は洗剤及び洗浄剤中の錯化特性を有するビルダ一物質と
しても該当しかつそれらを公知のアニオン活性、カチオ
ン活性又は非イオン活性湿潤剤と組合せて使用すること
もできる。

更に、それらをカセイアルカリ、炭酸アルカリ、珪酸ア
ルカリ、燐酸アルカリ又は硼酸アルカリと組合せて使用
することもできる。前記のホスホン酸は、製薬学的製剤
又は化粧品中の作用物質としても適当であり、カルシウ
ム一もしくは燐酸塩物質代謝の阻止並びにそれと関連す
る疾患を治療又は予防するのに使われる。

製薬学的な使用には、遊離酸の代りに薬理学的に認容な
塩、例えばナトリウム一、カリウム一、マグネシウム一
、アンモニウム塩及びモノ一、ジ一又はトリエタノール
アンモニウム塩のような置換アンモニウム塩もまた該当
する。酸のプロトンの一部だけが他のカチオンにより代
えられている部分塩及び完全塩も使用することができる
が、水溶液中で殆んど中性反応（ＰＨ５〜９）を呈する
部分塩が優れている。前記の塩の混合物を同様に使うこ
とができる。使用する化合物の用量は変更可能でありか
つ疾患の種類及び重度のようなその都度の状態、治療期
間及びその都度の化合物に左右される。

単位用量は体重１Ｙｇ当り０．０５〜５００Ｗ１９であ
つてよい。有利な用量は、体重１ｋｇ及び１日当り１〜
５０ηでありかつ毎日４回までに分けて投与することが
できる。経口投与の際には、吸収が限定されているので
、比較的高い用量が必要である。長期間継続する治療で
は望ましい効果を達成するために、一般には初めに高い
用量で投与し、その後で低い用量が必要である。０．０
５即／体重Ｋｇ以下の用量は、病理学的な石灰沈着もし
くは硬質組織の溶解を僅かに惹起するに過ぎない。

５００ｒｆ１１！／体重Ｋｇ以上の用量では、長時間の
毒性副作用が起ることもある。

１，３−ジーアミノアルカン一１，１−ジホスホン酸も
しくはその塩を経口的にかつまた高張液で皮下、筋肉内
又は静脈内に投与することができる。

これら使用での優れた用量範囲は（即／Ｋｇ・日）：で
ある。当物質は投与するに当り錠剤、ピル、カプセル又
は注射液に形成することができる。

ホルモンのカルシトニン（ＣａｌｃｉｔＯｎｉｎ）と組
合せて使用することができる。当該物質を動物用に飼料
中でもしくは飼料添加物として使うこともできる。口腔
及び歯牙衛生剤のような化粧品で使う場合には、１，３
−ジーアミノアルカン一１，１−ジホスホン酸もしくは
生理学的に認容なその塩は濃度０．０１〜５％で歯石の
形成を回避する。当該新規１，３−ジーアミノアルカン
一１，１−ジホスホン酸は９９ｍ−テクネチウム−ラジ
オ診断剤を製造するための製剤の添加物としても好適で
ある。つまり、ラジオグラフイ一により骨一及び組織疾
患を検知しかつ定位することができる。この際に、最近
では半減期６時間を有する同位元素テクネチウム−９９
ｍを使用している。その製造時に、取り扱いの容易な装
置を使い、そこから等張食塩溶液で溶離することにより
放射性同位元素を９９ｍ−ペルテクネテートの形で得る
ことができる。

ペルテクネテート一９９ｍは従来使用された放射性弗素
又はストロンチウムと、体内で骨格又は含石灰腫瘍にお
いて特異的に結合しないという点で異なる。

それ故、それを使うに当り、低い酸化段階に還元し、そ
の後で適当な錯体ビルダ一でこの酸化段階に安定化しな
ければならない。更に、錯体ビルダ一は骨格もしくは含
石灰腫瘍で著明な吸収のために高い選択性を有していな
ければならない。前記の錯体形成１，３−ジーアミノア
ルカン一１，１−ジホスホン酸もしくはその製薬学的に
安全な水溶性塩がこの目的に特に好適であることが判明
した。

その際に、該スルホン酸を製薬学的に有用な鋸）−、ク
ロム（）一又は鉄（）塩と一緒に使用し、その際に還元
塩はホスホン酸又はその水溶性塩に対して化学量論的に
少ない量で存在している。それにより、高度安定性生成
物の簡単な製造が可能であり、これは錠剤としての固体
形で又はアンプルに含有されている溶液の形で市販に適
当である。この錠剤又はアンプル内容物は、ペルテクネ
テート溶液への添加後に骨腫瘍、骨物質代謝の局所障害
並びに石灰沈着組織腫瘍診断するのに極めて有効な製剤
である。

例１ ３−ジメチルアミノ−１−アミノ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸（１）３−ジメチルアミノプロピオニトリ
ル０．５モル（４９９）を稀釈剤としてのジオキサン中
、３０℃で三臭化燥１モル（２７１ｇ）と反応させた。

水３モル（５４９）で加水分解した後で、３『Ｃの反応
混合物を徐々に６５℃に加温しかつこの温度で３時間後
撹拌した。引続いて、ジオキサンを水蒸気で駆出しかつ
水相を活性炭を介して全く沢取した。アセトンで沈澱さ
せることにより、Ｉは真空乾燥相中で乾燥後に無水生成
物として収率３１％で得られた。同様にして、３−ジエ
チルアミノプロピオニトリルを原料成分として使用する
場合に３−ジエチルアミノ−１−アミノ−プロパン−１
，１−ジホスホン酸が得られる。

例２ ３−モノメチルアミノ−１−アミノ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジオキサン２００ゴ中のメチルアミノプ
ロピオニトリル０．５モル（４３９）に三臭化燐１モル
（２７１１）を徐々に滴下し、その際に反応温度ミを３
０℃に保持した。

水３モルで加水分解後、反応混合物を１８０分間６５〜
７０℃に後加熱した。引続いて生成物を水で稀釈しかつ
水蒸気蒸留し、溶液を濃縮した。沈澱した臭化アンモニ
ウムを分離しかつ溶液を酸性交換体で処理した。濾液に
エタノールを加えかつ水から再沈澱させることにより酸
は純結晶形で得られた。１１０℃で乾燥後にジホスホン
酸２６．１１（ ＝ ２１．１％）が秤量された。

例３ １，３−ジアミノ−ブタン−１，１−ジホスホン酸β−
アミノ−ブチロニトリル０．２５モル（２１ｇ）をジオ
キサン１００ゴ中に予め装入しかっ３０℃で三臭化燐０
．５モル（１３５．５９）を加えた。

水１．５モルで加水分解後に、反応混合物を３時間６５
℃に後加熱した。水１００ゴの添加後、ジオキサンを水
蒸気蒸留により駆出した。澄明な濾液から酸が冷却で晶
出した。それを水中懸濁させることにより精製した後で
真空乾燥箱中１１０℃で乾燥した。収量：９．１ｇ＝１
４．７％同様にして、モノエチル一β−アミノブチロニ
トリルを原料成分として使う場合に、３−モノエチルア
ミノ−１−アミノブタン−１，１−ジホスホン酸が得ら
れる。例４ １，３−ジアミノ−プロパン−１，１−ジホスホン酸β
−アミノプロピオニトリル０．２５モル（１７．５θ）
を三臭化燐０．５モル（１３５．５ｙ）と３０’Ｃマジ
オキサン１００ｍ１！，中で反応させた。

水１．５モル（２７９）で加水分解後に、３０℃の反応
混合物を徐々に６５℃に加熱しかつ３時間この温度で後
攪拌した。引続いて、溶剤を水蒸気で駆出しかつ水相を
活性炭を介して精製した。濃縮した戸液からホスホン酸
をアルコールで沈澱させた。ニトリルに対して無水ジホ
スホン酸３．８θ（ ＝ ６．５％）が得られた。同様
にして、３−ジプロピル−β−アミノプロピオニトリル
を原料成分として使用する場合に、３−ジプロピルアミ
ノ−１−アミノプロパン−１，１−ジホスホン酸が得ら
れる。

例５ 本発明によるホスホン酸の金属イオン封鎖特性を公知の
バンプシャー試験法で測定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
   ＿１及びＲ＿２はＨ又はＣ−原子１〜３個を有するアル
   キル基を表わしかつＲ＿３はＨ又はメチル基を表わす）
   を表わす〕の１，３−ジ−アミノアルカン−１，１−ジ
   ホスホン酸及びその水溶性塩。