CN104693240A - 一种米诺膦酸的制备方法 - Google Patents
一种米诺膦酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104693240A CN104693240A CN201510092154.2A CN201510092154A CN104693240A CN 104693240 A CN104693240 A CN 104693240A CN 201510092154 A CN201510092154 A CN 201510092154A CN 104693240 A CN104693240 A CN 104693240A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- preparation
- organic solvent
- raw material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种米诺膦酸制备，其用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。该方法以反式4-氧基-2-丁烯酸乙酯为起始原料，与 2-氨基吡啶缩合成环生成2-[咪唑并( 1，2-α) 吡啶-3-基]乙酸乙酯，由酸水解得2-[咪唑并( 1，2-α)吡啶-3-基]乙酸，再与三溴化磷、亚磷酸反应生成米诺膦酸。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及米诺膦酸的制备方法。
背景技术
米诺膦酸（Minodronic acid）结构式如下所示，其化学名为1-羟基-2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸—水合物，CAS：127657-42-5 。本品为白色 - 微红白色的结晶或结晶性粉末。本品极难溶于水，基本不溶于乙醇。本品可溶于氢氧化钠试验溶液。化学式为C9H12N2O7P2
，相对分子量为321.16。米诺膦酸(Minodronic acid)为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市商品名分别为Recalbon®(小野药品)和Bonoteo®(Astellas制药)。
本品用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。是1 mg的片剂， 1天1次，1次1片。该药品的比较优势表现在：与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。该产品成本低，利润高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供米诺膦酸的制备方法。
本发明的目的是提供一种米诺膦酸的制备方法。该方法包括以下步骤：以反式4-氧基-2-丁烯酸乙酯为起始原料，与 2-氨基吡啶缩合成环生成 2-［咪唑并( 1，2-α) 吡啶-3-基］乙酸乙酯，由酸水解得 2-［咪唑并( 1，2-α) 吡啶-3-基］乙酸，再与三溴化磷、亚磷酸反应生成米诺膦酸。
本发明的米诺膦酸的合成路线：
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例：
第一歩：C的合成
向5 L三口烧瓶中加入104.0 g A ，再加入2 L乙醇，开始搅拌至全溶，体系为淡黄色澄清液。称取88.0 g 碳酸氢钠加入反应体系，体系呈现混浊状。缓慢升温至70 ℃。恒压滴液漏斗匀速滴入134.0 g B ，控制反应温度70-80 ℃，搅拌反应3h，TLC检测原料点消失，自然冷却至室温后抽滤，滤液于45 ℃减压浓缩。浓缩得油状物用1.6 L乙酸乙酯溶解，用水（1.6 L x 3）洗3次，再用50 g 无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，滤液于45 ℃减压浓缩除去乙酸乙酯，得183.1 g 深红棕色油状物 C，收率85.8%，无需提纯，直接用于下一步反应。
第二步：D的制备
将181 g C 用305 mL 四氢呋喃 溶解转移至3 L 三口烧瓶，再加入453 mL 浓盐酸和906 mL水，开始搅拌，开启加热至回流反应2h,稍冷至60 ℃，加入50 g 活性炭，回流脱色1.5h。稍冷至60 ℃，抽滤，滤液60 ℃减压浓缩得油状物，冷却，出现淡黄色结晶性固体，加入丙酮和甲醇的混合液（丙酮：甲醇=4:1）0.57 L，在35-40 ℃下搅拌0.5h，在此温度下抽滤，固体于45 ℃真空干燥至恒重，得到类白色结晶性固体91.9 g D，收率58.9%。
第三步：E的制备
向10 L 反应瓶中加入2.3 L氯苯，氮气保护，搅拌下加入90.0 g D和125.0 g亚磷酸，开启加热至110 ℃，匀速滴加194 mL 三溴化磷，滴毕，维持110-120 ℃反应6h。TLC检测反应结束，自然冷却至室温，倾出上层液，加入浓盐酸1280 mL和水2560 mL，加热至回流（95-100 ℃）3h，停止加热，稍冷至80 ℃，趁热抽滤，得淡黄色澄清液，滤液于60 ℃旋蒸浓缩至约250 mL，冷却至室温，冰浴下加入丙酮1500 mL和甲醇1250 mL 的混合溶剂，冰浴搅拌2h，抽滤，滤饼45 ℃真空干燥至恒重，得到68.0 g类白色粉末状固体E，收率39.1%。
Claims (7)
1.一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一歩：以A和B为起始原料在有机溶剂和碱性条件下，控制反应温度60-70 ℃，缩合成环制备出化合物C；
第二歩：以C为起始原料由酸水解，控制反应温度95-100 ℃，得到中间体D；
第三步：以D为原料在有机溶剂中与亚磷酸，三溴化磷反应后再经酸性水解制备出化合物D
。
2.权利要求1所述的制备方法，第一步反应所用的碱性试剂为碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，有机溶剂为乙腈，甲醇，乙醇。
3.权利要求1所述的制备方法，第一步反应所用的碱性试剂为碳酸氢钠；有机溶剂为乙醇。
4.权利要求1所述的制备方法，第二步和第三步反应所用的酸性试剂为盐酸。
5.权利要求1所述的制备方法，第三步反应所用的有机溶剂为甲苯，氯苯，控制反应温度80-120 ℃。
6.权利要求1所述的制备方法，第三步反应所用的有机溶剂为氯苯；控制反应温度110 ℃。
7.权利要求1所述的制备方法，第三步反应D：亚磷酸：三溴化磷的摩尔比为1:3:4。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510092154.2A CN104693240A (zh) | 2015-03-02 | 2015-03-02 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510092154.2A CN104693240A (zh) | 2015-03-02 | 2015-03-02 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104693240A true CN104693240A (zh) | 2015-06-10 |
Family
ID=53340831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510092154.2A Pending CN104693240A (zh) | 2015-03-02 | 2015-03-02 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104693240A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105175446A (zh) * | 2015-10-17 | 2015-12-23 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 |
| CN105467027A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-04-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用气相色谱法分离测定米诺膦酸中间体有关物质的方法 |
| CN107033187A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101531681A (zh) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 |
| US20090312551A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-12-17 | Satish Chandra Pandey | Process for producing biphosphonic acids and forms thereof |
| CN102344463A (zh) * | 2011-10-17 | 2012-02-08 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸化合物的方法 |
-
2015
- 2015-03-02 CN CN201510092154.2A patent/CN104693240A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090312551A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-12-17 | Satish Chandra Pandey | Process for producing biphosphonic acids and forms thereof |
| CN101531681A (zh) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 |
| CN102344463A (zh) * | 2011-10-17 | 2012-02-08 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸化合物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王伟 等: "米诺膦酸的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105175446A (zh) * | 2015-10-17 | 2015-12-23 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 |
| CN105175446B (zh) * | 2015-10-17 | 2017-03-22 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 |
| CN105467027A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-04-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用气相色谱法分离测定米诺膦酸中间体有关物质的方法 |
| CN105467027B (zh) * | 2015-11-18 | 2021-09-21 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用气相色谱法分离测定米诺膦酸中间体有关物质的方法 |
| CN107033187A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102020676B (zh) | 米诺膦酸的制备方法 | |
| CN101812062A (zh) | 一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法 | |
| CN104693240A (zh) | 一种米诺膦酸的制备方法 | |
| CN104045637A (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
| EP3004047B1 (en) | Compounds of '3-(5-substituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof | |
| CN106349245A (zh) | 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途 | |
| CN101792416B (zh) | 一种博舒替尼的制备工艺 | |
| CN102875602B (zh) | 一种米诺膦酸水合物的制备方法 | |
| CN104725422B (zh) | 一种米诺膦酸的制备方法 | |
| CN106632484A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 | |
| CN105111238A (zh) | 一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法 | |
| CN102653525A (zh) | 制备苯达莫司汀烷基酯、苯达莫司汀及其衍生物的方法 | |
| CN102757387B (zh) | 一种英加韦林的合成方法 | |
| CN103980188A (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN105175446B (zh) | 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 | |
| CN102344463A (zh) | 一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸化合物的方法 | |
| CN101565428B (zh) | 普卢利沙星的制备方法 | |
| CN110330450A (zh) | 一种不对称硫脲类化合物的制备方法 | |
| CN104693241A (zh) | “一锅法”合成米诺膦酸中间体及制备米诺膦酸的方法 | |
| CN105130892B (zh) | 马波沙星关键中间体的制备 | |
| CN103351346A (zh) | 盐酸苯达莫司汀杂质hp1的制备方法 | |
| CN101172968B (zh) | 2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其制备方法 | |
| CN108794479A (zh) | 一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法 | |
| CN105153232A (zh) | 一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 | |
| CN102120733B (zh) | 一种非布索坦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150610 |