CN108178758A - 2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的合成方法 - Google Patents

2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的合成方法 Download PDF

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徐志刚
陈中祝
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种2‑苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶并喹喔啉‑2（1H）‑酮衍生物的制备方法，本发明利用多组分反应为基础，得到缩合产物，经过简单的后处理，在碱性条件下脱保护，利用微波辅助关环，得到具有潜在抗癌活性的2‑苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶并喹喔啉‑2（1H）‑酮衍生物。

Description

2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的合成 方法
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，尤其是一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的快速制备方法及其应用。
背景技术
咪唑并吡啶类衍生物一般具有较好的生物活性，在糖尿病相关的药物，以及抗肿瘤和抗菌都有很多的应用。据报道，该类化合物在治疗肿瘤相关的癌症疾病，比如，肺癌，肝癌，胰腺癌和血液相关的癌症都有很多的应用。另外，喹喔啉衍生物许多生物活性化合物的药效团,其衍生物具有多种药理活性,被广泛用作抗肿瘤剂、抗菌剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、抗凝血剂、降血糖剂等，也具有具有广阔的开发应用前景。
该类化合物具有很多的合成路线，如氧化缩合、碳氢活化、脱酸缩合和多组分反应等方法。其中有报道（Org. Lett. 2014, 16, 146.），通过多组分反应，可以一步合成咪唑并吡啶类衍生物，该方法在无金属催化的条件下完成，合成过程简单，反应条件温和等特点。也有很多的金属催化该反应的发生，钯、铑、铷、镍等都可以催化类似的反应，但是与多组分反应相比，金属催化剂的时候在最终产物的分离中往往含有的金属量较大，药品的活性检测受到一定的影响。本发明是利用咪唑并吡啶类化合物为原料，便宜易得，通过多组分反应，得到多取代的苯并咪唑类衍生物，然后再碱性条件下缩合，得到苯基咪唑并[1,2-a]吡啶基喹喔啉酮衍生物。此方法与其他方法对比，表现为原料易得，合成工艺简短，后处理简单，收率较高等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的制备方法及其应用，本发明具有反应步骤少，后处理操作简单、反应条件温和、收率较高、成本低等优点。
本发明的目的通过以下技术方案实现的：本发明的目的在于克服现有的合成路线，提供一种新的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的合成方法。
1.一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的结构通式如下：
。
2.其中1所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，其所述的R1为氢原子、甲基、乙基、硝基、三氟甲基、氰基、卤素；R2为氢原子、苯基、苯基取代基、杂芳基；R3为氢原子、甲基、卤素。
3.一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的制备方法，其特征在于：利用多组分反应在4-甲苯磺酰氯催化下，得到咪唑并[1,2-a]吡啶类多取代衍生物，在不需要提纯的前提下，采用碱性条件下微波辅助反应，在160摄氏度的条件下反应20分钟，就可以得到苯基咪唑并[1,2-a]吡啶基喹喔啉酮衍生物，该目标产物的反应过程短，反应后处理简单。
4. 而且，合成路线如下：
。
5. 所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优点和积极效果。
（1）本发明是在4-甲苯磺酰氯催化下的新的多组分反应，首先合成咪唑并[1,2-a]吡啶类多取代衍生物，该方法较传统过程简单，步骤少。然后再不需要提纯的条件下脱去保护基团，然后关环反应，得到2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物。
（2）本发明具有合成步骤简短、只需一步提纯操作，反应条件温和、后处理简单容易，收率高、成本低等优点。
附图说明
图1为2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的结构通式。
图2为本发明3-（2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的核磁谱图。
图3为本发明3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的核磁谱图。
图4为本发明3-（8-溴-6-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-1）喹喔啉-2（1H）-酮的核磁谱图。
图5为本发明3-（8-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的核磁谱图。
图6为本发明3-（2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮的核磁谱图。
图7为本发明3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的核磁谱图。
图8为本发明3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮的核磁谱图。
图9为本发明3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）-6,7-二甲基-喹喔啉-2（1H）-酮的核磁谱图。
图10为本发明4-（8-溴-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈的核磁谱图。
图11为本发明4-（8-溴-6-甲基-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈的核磁谱图。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明提供下式化合物：
。
其中1所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，其所述的R1为氢原子、甲基、乙基、硝基、三氟甲基、氰基、卤素；R2为氢原子、苯基、苯基取代基、杂芳基；R3为氢原子、甲基、卤素。
本发明特别化合物包括：
（1）3-（2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮。
（2）3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮。
（3）3-（8-溴-6-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-1）喹喔啉-2（1H）-酮。
（4）3-（8-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮。
（5）3-（2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮。
（6）3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮。
（7）3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮。
（8）3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）-6,7-二甲基-喹喔啉-2（1H）-酮。
（9）4-（8-溴-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈。
（10）4-（8-溴-6-甲基-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈。
合成其中1所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的关键步骤是：利用4-甲苯磺酰氯催化新的多组分反应，与氨基醛基化合物在60摄氏度反应，得到的化合物在未提纯的条件下，进行下一步反应，采用碳酸钾的碱性条件下，通过微波辅助在160摄氏度反应20分钟，得到3-（2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮衍生物。此反应过程简短，原料易得，工业化基础较好，反应后处理简单，产率高等特点。
本发明的分离提纯均采用的是柱层析的方法,所用的溶剂为乙酸乙酷和正己烷的混合物。
该2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的合成路线，
。
下面通过实施例子具体说明合成过程。
实施例1
其中R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子，即3-（2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮化合物，产率57%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.59 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H),7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 3H), 7.47 (dd, J = 11.2,4.2 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.9Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.3, 149.9,148.7, 146.7, 136.0, 132.9, 130.8, 128.7, 128.3, 128.1, 126.7, 125.8, 124.6,117.6, 116.3, 115.7, 113.1. HRMS (ESI) m/z calcd for C21H14N4ONa+ (M+Na)+361.10598, found 361.10583.
实施例2
其中R1为卤素，R2为氢原子，R3为氢原子，即3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和溴代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮化合物，产率44%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.16 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H),7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H),7.50 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 – 6.77 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 154.9, 150.2, 148.6, 144.5, 135.5, 132.8, 131.0, 130.9, 128.9,128.7, 128.4, 128.1, 125.0, 124.7, 117.3, 116.1, 112.9, 111.7. HRMS (ESI) m/zcalcd for C21H13BrN4ONa+ (M+Na)+ 439.01649, found 439.01627。
实施例3
其中R1为甲基和卤素双取代，R2为氢原子，R3为氢原子，即3-（8-溴-6-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-1）喹喔啉-2（1H）-酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和甲基溴代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（8-溴-6-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-1）喹喔啉-2（1H）-酮化合物，产率51%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 – 7.39 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 150.0, 148.9, 143.6, 135.6, 132.9, 131.7, 130.9,128.9, 128.3, 128.1, 124.6, 122.9, 122.7, 117.0, 116.1, 111.0, 18.3. HRMS(ESI) m/z calcd for C22H16BrN4O+ (M+H)+ 431.05020, found 431.05499。
实施例4
其中R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子，即3-（8-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和甲基取代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（8-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮化合物，产率39%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H),7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 – 7.14 (m, 2H),6.84-6.77(m, 2H), 2.74 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.2, 149.5,149.0, 147.1, 136.2, 132.9, 130.8, 130.5, 128.7, 128.1, 127.6, 125.5, 124.5,123.5, 116.1, 113.1, 17.2. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H16N4ONa+ (M+Na)+375.12163, found 375.12085。
实施例5
其中R1为氢原子，R2为苯基取代基，R3为氢原子，即3-（2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和甲氧基取代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮化合物，产率49%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.37 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H),7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 4H), 3.63 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.8, 155.2, 149.6, 148.9, 146.7, 132.9,130.9, 130.6, 129.8, 128.7, 128.5, 126.6, 125.7, 124.6, 117.4, 116.0, 115.3,113.6, 112.9, 55.1. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H17N4O2 + (M+H)+ 369.13460, found369.13460。
实施例6
其中R1为卤素，R2为苯基取代基，R3为氢原子，即3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和甲氧基取代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮化合物，产率43%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.30 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 3H),6.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.8,154.8, 149.6, 148.8, 144.3, 132.8, 131.1, 130.9, 129.9, 128.8, 128.1, 125.0,124.5, 116.9, 116.2, 113.6, 112.7, 111.3, 55.1. HRMS (ESI) m/z calcd forC22H15BrN4O2Na+ (M+Na)+ 469.02706, found 469.02704。
实施例7
其中R1为甲基和卤素双取代，R2为苯基取代基，R3为氢原子，即3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和多取代的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（8-溴-2-（4-甲氧基苯基）-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）酮化合物，产率36%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.87-6.82 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.8, 155.0, 149.7, 149.0, 143.5, 132.9, 131.6, 130.9, 129.9, 128.9, 128.2,124.6, 122.7, 116.6, 116.0, 113.6, 110.8, 55.1, 18.3. HRMS (ESI) m/z calcdfor C23H17BrN4O2Na+ (M+Na)+ 483.04271, found 483.04294。
实施例8
其中R1为卤素，R2为氢原子，R3为甲基双取代，即3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）-6,7-二甲基-喹喔啉-2（1H）-酮的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的二甲基苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和溴代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标3-（8-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）-6,7-二甲基-喹喔啉-2（1H）-酮化合物，产率41%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.38 – 7.31(m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 154.3, 148.4, 146.0, 142.9, 141.8, 134.6, 132.9,131.1, 129.2, 129.0, 128.7, 128.5, 126.9, 119.1, 116.0, 113.2, 110.3, 20.4,19.3. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H17BrN4ONa+ (M+Na)+ 467.04779, found467.04709。
实施例9
其中R1为卤素，R2为苯基取代基，R3为氢原子，即4-（8-溴-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和多取代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标4-（8-溴-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈化合物，产率38%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.75 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H),7.91-7.82 (m, 6H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 – 7.37(m, 2H), 6.98-6.96(m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 153.0, 148.2, 143.8, 142.4, 138.3, 132.0,131.6, 131.5, 130.8, 128.9, 128.4, 128.2, 126.1, 123.0, 118.7, 118.2, 115.0,112.7, 109.8, 109.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H13BrN5O+ (M+H)+ 442.02980,found 442.02963.
实施例10
其中R1为卤素甲基双取代，R2为苯基取代基，R3为氢原子，即4-（8-溴-6-甲基-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈的合成，具体步骤如下：
在20毫升大小的微波炉反应管中，先将Boc保护的苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.0毫摩尔）溶解在10毫升的异丙醇中，在60摄氏度反应30分钟。然后再将4-甲苯磺酰氯（0.2 毫摩尔）和多取代咪唑并[1,2-a]吡啶化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液60摄氏度下搅拌5小时，然后使用薄层色谱检测反应，反应终点后，溶液使用氮气吹干。然后使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，10 毫升）溶解后，在加入碳酸钾（5 毫摩尔）在微波炉中160摄氏度下反应20分钟。微波炉反应管冷却到室温后，使用乙酸乙酯溶液（15毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(2 x 15毫升)。有机相使用碳酸钠干燥后，得到的产物采用硅胶柱进行分离，得到目标4-（8-溴-6-甲基-3-（3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基）咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苄腈化合物，产率34%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 – 7.54 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ154.6, 148.0, 147.7, 143.8, 140.3, 132.9, 132.4, 131.9, 131.5, 130.8, 129.3,125.1, 123.7, 122.9, 118.9, 117.7, 115.5, 111.5, 111.2, 18.4. HRMS (ESI) m/zcalcd for C23H15BrN5O+ (M+H)+ 456.04545, found 456.04587。
本发明所涉及的3-（2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的关键步骤是：设计了新的多组分反应，采用4-甲苯磺酰氯作为催化剂，在60摄氏度条件下反应5小时。该化合物在未提纯的条件下，使用碳酸钾的碱性条件，在微波炉中再次反应，条件为160摄氏度条件下反应20分钟，得到关环的目标产物。本发明所涉及的3-（2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）喹喔啉-2（1H）-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

Claims (7)

1.一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，其特征在于，衍生物的结构通式如下：
。
2.根据权利要求1所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，其特征在于：所述的R1为氢原子、甲基、乙基、硝基、三氟甲基、氰基、卤素。
3.根据权利要求1所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，其特征在于：所述的R2为氢原子、苯基、苯基取代基、杂芳基碳数。
4.根据权利要求1所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，其特征在于：所述的R3为氢原子、甲基、卤素。
5.一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物的制备方法，其特征在于：设计了新的多组分反应，采用4-甲苯磺酰氯作为催化剂，在60 ℃条件下反应5 h，该化合物在未提纯的条件下，使用碳酸钾的碱性条件，在微波炉160 ℃条件下反应20 min，得到目标产物，一次柱色谱提纯，就可以得到目标产物，此反应过程短，反应后处理简单。
6.根据权利要求1所述的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物，其特征在于，合成路线如下：
。
7.如权利要求1-4之一的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶并喹喔啉-2（1H）-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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