CN1477097A - 2-氨基-5-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2－氨基－5－氟苯甲酸的制备方法，其是以4－氟苯胺为原料，经与水合氯醛和盐酸羟胺缩合得到N－(4－氟苯基)－2－(羟基亚胺)乙酰胺、再在浓硫酸中进行环化反应生成5－氟－1H－吲哚－2，3－二酮、最后在碱性条件下用双氧水氧化得2－氨基－5－氟苯甲酸。本发明与现有合成方法相比，具有原料价廉易得、反应条件温和、操作过程简单安全等优点，是一种易于工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及2-氨基-5-氟苯甲酸制备的改进方法。
背景技术
2-氨基-5-氟苯甲酸是合成药物、除草剂、植物生长调节剂和喹啉类的杀菌剂的十分重要的前体。具体说来，其可以作为HIV传染病的杀病毒剂的前体；作为疱疹病毒的抗病毒剂的前体；制备白叶藤碱及其类似物作为低血糖试剂用于治疗糖尿病；制备氨基喹啉作为抗癌试剂；制备三氮喹啉酮及其类似物用于局部缺血、血糖过低、脑血管痉挛、阿耳茨海默病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、萎缩症、脊髓病和精神分裂症中的神经保护剂。
现有文献中已经报道了许多种制备2-氨基-5-氟苯甲酸的方法。归纳如下：
1.EP 647,614，US 5,523,472报道了以5-氟-2-溴甲苯为原料，催化剂存在下，酸性溶液中用氧气或含有氧气的气体在80-220℃下进行氧化，然后分离得到5-氟-2-溴苯甲酸，再与氨气在70-180℃下反应得到最终目标产物2-氨基-5-氟苯甲酸：
上述合成路线中的氧化步骤是以醋酸锰或醋酸钴为催化剂，16atm下与含有溴化氢的氧气在高压釜内反应，氨化反应更是其中的关键反应，，不但要求将5-氟-2-溴苯甲酸与液氨在高压加热釜中反应，而且由于它属于亲核取代反应，影响因素较多，容易产生大量的副产物和同分异构体，给产物的分离和纯化带来了较大的困难。这样不仅对反应设备的要求较高，而且给这种路线的工业化实施带来了一定的困难。
2.EP 647,615，US 5,543,550报道了另一条合成路线。它以3-氟苯甲酸酯为原料，在-10℃到30℃间滴加浓硝酸进行硝化反应，然后将反应液倒入冰水混合物中，分离出硝化产物，再在50℃到120℃间以金属铂和硫的混合物为催化剂与氢气加压反应，还原产物通过蒸馏得到，然后水解得到2-氨基-5-氟苯甲酸：
该反应路线中的硝化步骤中会产生副产物3-氟-2-硝基苯甲酸酯，此物质与产物5-氟-2-硝基苯甲酸酯的分离比较困难，也就增加了目标产物的提纯的困难。而且紧接着的还原反应还是在高压釜中进行，对设备的要求仍然较高，较大的反应压力导致工业化过程中危险因素大大增加。
3.Collot.Czech.Chem.Commun在其的1975，40(3)上报道了以2-甲基-4-氟基硝基苯为起始原料合成5-氟邻氨基苯甲酸。它以Raney镍为催化剂，50℃下与2-甲基-4-氟硝基苯发生催化加氢还原，在滤去催化剂后，通过蒸馏脱去溶剂，得到5-氟-2-氨基甲苯，再用高锰酸钾将其氧化，酸化后过滤得到粗品，用碱溶酸析法纯化得到较纯的最终目标产物。
该方法中经历了先还原后氧化的过程，在一定的温度范围内，还原反应的速度通常随着温度的升高而加快，但温度过高可能引起有机物的焦化，使得苯胺的颜色变深，也加速了催化剂表面的积碳过程；而高锰酸钾的氧化一般在碱性或中性条件下进行，但由于芳环上存在氨基，同时又有强酸生成，使反应液的碱性下降，致使反应收率下降。还有一个因素，原料2-甲基-4-氟基硝基苯不容易得到，价格较高，而且整个工艺中需要多次的重结晶，导致收率下降。
综上所述，开发一条反应条件温和，工业化过程简单、安全的2-氨基-5-氟苯甲酸合成路线极为必要。
发明内容
本发明在吸收上述合成路线各自特点的基础上，设计了一条新颖的合成路线，即以4-氟苯胺为原料，经与水合氯醛和盐酸羟胺缩合(I)得到N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺、再在浓硫酸中进行环化反应(II)生成5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮、最后在碱性条件下用双氧水氧化得2-氨基-5-氟苯甲酸粗品，经重结晶提纯后得目标产物的纯品。
本发明所述的合成方法的反应式如下所示：
缩合步骤(I)中4-氟苯胺、水合氯醛与盐酸羟胺的摩尔比优选1∶1.0～1.3∶2～5，溶剂优选硫酸钠水溶液，缩合反应温度宜为缩合反应体系回流温度。缩合产物优选用水进行重结晶处理。
环化步骤(II)中硫酸的浓度以90(重量)％～98(重量)％为宜，环化反应温度优选80℃～90℃。
氧化步骤(III)中所用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其适宜浓度为15(重量)％～25(重量)％，5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮与过氧化氢的摩尔比优选1∶2.5～4.0，氧化反应温度宜控制在80～90℃之间。反应产物(2-氨基-5-氟苯甲酸)优选用二甲苯进行重结晶提纯。
本发明与现有合成方法相比，具有原料价廉易得、反应条件温和、操作过程简单安全等优点，是一种易于工业化的制备方法。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明作进一步说明，其目的在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1
先配制水合氯醛溶液，称取水合氯醛18.2g，溶于400mL水中。再配置4-氟苯胺溶液，称取4-氟苯胺11.1g和盐酸羟胺22.3g，倒入160mL水中，加入9mL的浓盐酸，搅拌至黄色澄清的透明溶液。
向装有机械搅拌、球型冷凝管、温度计的1000mL的三口烧瓶中加入配制好的水合氯醛溶液，油浴升温。在升温过程中加入260克无水硫酸钠。溶液呈乳白色，硫酸钠不能完全溶解。再加入配制好的4-氟苯胺溶液，立刻出现白色絮状沉淀，升温至回流，反应2小时后，趁热减压抽滤得棕黄色的滤饼。将滤饼用适量的热水重结晶，冷却后过滤，烘干得白色固体(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺)11.7g，收率64.3％。mp：149.0℃～151.8℃
实施例2
同实施例1，投料完成后，温度升到95℃，反应2小时，后处理同上。得到白色固体(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺12.6g)，收率：69.3％。
实施例3
同实施例1，投料完成后，温度升到95℃，反应3小时，后处理同上。得到白色固体(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺)12.2g，收率：67.0％。
实施例4
向装有磁力搅拌子、球型冷凝管、温度计的250mL的三口烧瓶中加入98％的浓硫酸95mL，升温至60℃±10，加入上步产物(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺)22.2g，85～90℃之间反应20min后，将反应液倾倒在碎冰中，析出桔红色的固体。过滤后低温干燥，得到产物(5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮)16.2g，mp：216.9～217.2℃，收率：89.9％。
实施例5
装置同实施例4，加入95％的浓硫酸95mL，其余步骤同上，最后得到固体(5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮)15.9g，收率：88.3％。
实施例6
装置同实施例4，加入90％的浓硫酸95mL，其余步骤同上，最后得到产物(5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮)15.0g，收率：83.3％。
实施例7
向装有磁力搅拌子、恒压滴液漏斗、温度计和球形冷凝管的250mL的三口烧瓶中加入18.0g 5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，20％的氢氧化钠溶液100mL，室温下滴加31％的过氧化氢溶液35.7mL，滴完后升温至80℃±10反应20min，再加入活性炭脱色，继续反应0.5h。反应完毕后，趁热过滤除去活性炭，再放入冰水浴中冷却，滴加盐酸，调节pH至4～5，过滤，将滤饼用二甲苯重结晶，干燥得到浅黄色的针状固体(2-氨基-5-氟苯甲酸)11.8g，mp：181.1～182.5℃，收率69.8％，(文献值为182～182.5℃)，IR(KBr，cm-1)：3450，3190，1680，1570，1430，1240，830，760，680；Ms(EI)：155(M+)，137(M+-H2O)，110(M+-OH-CO)，109(M+-OH-CO-H)；1HNMR(500MHz，DMSO)δ：6.76(dd，J＝4.8Hz，J＝9.0Hz，H，Hc)；7.15(m，J＝8.5Hz，J＝9.0Hz，H，Ha)；7.37(dd，J＝8.5Hz，J＝3.0Hz，H，Hb)。
实施例8
同实施例7，滴加完过氧化氢溶液后，升温至回流，反应20min，后处理同上，得到固体(2-氨基-5-氟苯甲酸)11.3g，收率66.9％。
实施例9
同实施例7，将氢氧化钠溶液改为氢氧化钾溶液，其余不变，得到固体(2-氨基-5-氟苯甲酸)12.3g，收率72.8％。
Claims (5)
1、一种制备2-氨基-5-氟苯甲酸的方法，其特征在于，所说的制备方法包括：以4-氟苯胺为原料，经与水合氯醛和盐酸羟胺缩合得N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺；再在浓硫酸中进行环化反应生成5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮；最后在碱性条件下用双氧水氧化得2-氨基-5-氟苯。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，缩合步骤中4-氟苯胺、水合氯醛与盐酸羟胺的摩尔比为1∶1.0～1.3∶2.0～5.0，溶剂为硫酸钠水溶液，缩合反应温度为缩合反应体系回流温度。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，环化步骤中硫酸的浓度以90(重量)％～98(重量)％，环化反应温度为80℃～90℃。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，氧化步骤中所用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其浓度为15(重量)％～25(重量)％；5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮与过氧化氢的摩尔比为1∶2.5～4.0；氧化反应温度为80～90℃。
5、如如权利要求1～4所述的任意一种制备方法，其特征在于，其中N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺的提纯是以水进行重结晶；2-氨基-5-氟苯提纯是以二甲苯进行重结晶。
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