CN101781288A - 一种普仑司特中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种结构如式(II)所示的普仑司特中间体的制备方法，其合成路线如下所示。与现有技术相比，本发明的合成路线将脱卤素和硝基还原步骤耦合在一起简化了反应工艺，反应条件比较温和，后处理相对简单，缩短了反应时间，提高了反应收率，提供了一种合成普仑司特新的实用的合成方法。

Description

一种普仑司特中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种结构如式(II)所示的普仑司特中间体，即8-氨基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备方法：

背景技术

普仑司特(Pranlukast)的化学名称是：4-氧代-8-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃，其结构如式(I)所示：

普仑司特可以用于哮喘、过敏性鼻炎等病症的治疗。该化合物首先由日本小野公司合成，化合物专利EP0173516。

Hisao N等人在J.M.C上首次报道了8-氨基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的合成方法，该方法介绍了以2-羟基-3-硝基苯乙酮为起始原料同草酸二乙酯经过缩合，环合脱水，构建苯并吡喃环，通入氨气胺解，脱水成氰，氰基化合物在同叠氮化钠反应成四唑环，最后氢化还原得到8-氨基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在该方法中使用氢化钠作为碱性催化试剂夺取2-羟基-3-硝基苯乙酮上的α氢，在工业生产上存在一定的不安全性并使用高沸点的DMF作为溶剂，给溶剂回收和后处理工作带来了很大的麻烦，并且缩合反应产率只有17％，收率偏低。

专利WO9734885报道了类似同样的合成方法，该专利中以对溴苯酚为起始原料同醋酸酐反应成酚酯，Lewis酸共热后经过Fries重排得到5-溴-2-羟基苯乙酮，硝化后得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮，然后草酸二乙酯缩合得到6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，然后以钯碳为催化剂，DMF为溶剂，催化量甲酸存在的条件下脱去取代溴原子得到8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，但该步反应产率只有55％需过柱纯化，同时用到了高沸点溶剂DMF，后处理比较麻烦。然后在经过胺解，脱水，成四唑得到8-氨基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，收率为26.8％，但反应时间较长，多步反应纯化需要用到柱层析，不利于工业化生产。

专利WO9532199报道了2-羟基-3-氨基-苯乙酮为起始原料在六甲基二硅基胺以及正丁基锂的作用下同四唑酸酯缩合，再经过Baker-Venkataraman重排后在弱酸条件下，即可环合得到8-氨基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，三步反应总收率为41.3％。在该路线中用到了正丁基锂等危险试剂，同时反应的条件也较为苛刻，需要在-78℃的条件下进行，工业化生产难以实现。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种反应步骤少、反应收率高、反应条件温和、后处理简单、生产成本低、适于工业化生产的式(II)所示的普仑司特中间体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的合成路线如下：

式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)中，R为C₁～C₅烷基，优选C₁～C₃烷基；R₁为卤素原子，优选溴原子或氯原子；

下面对本发明的技术方案做进一步说明：

本发明所述的普仑司特中间体的制备方法包括下列步骤：

(a)将化合物(IV)在极性溶剂中通入氨气发生胺解反应，酸化处理后得到化合物(V)；

(b)在有机溶剂B中，化合物(V)在脱水试剂的作用下发生分子内脱水反应，生成化合物(VI)；所述脱水试剂为POCl₃、PCl₅、COCl₂或SOCl₂；

(c)在有机溶剂C中，化合物(VI)与叠氮化钠在催化剂C作用下发生环加成反应，生成化合物(VII)；所述的催化剂C为氯化铵；

(d)在有机溶剂D中，化合物(VII)在碱性试剂和催化剂D存在下氢化还原并脱去卤代取代基，生成化合物(II)；所述的催化剂D为钯炭或二氧化铂。

本发明步骤(a)中，所述的极性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：甲醇、乙醇、四氢呋喃。极性溶剂的体积用量以化合物(IV)的质量计推荐为20～30ml/g。所述的胺解反应一般在室温下进行，反应时间推荐为0.5～2.0小时。所述的酸化处理使用的酸化试剂选自下列之一：盐酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选浓盐酸或甲磺酸。所述的酸化处理的温度优选30～40℃，酸化处理时间为1～2小时。酸化处理完毕后，通过后处理即可得到所述的化合物(V)，所述的后处理可采用如下方法：酸化处理后，反应体系加水稀释或析出固体，过滤后将得到固体加入到碳酸氢钠水溶液中搅拌4～5个小时，过滤即为化合物(V)。

本发明步骤(b)中，所述的有机溶剂B优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述的脱水试剂优选POCl₃或SOCl₂。本发明推荐所述的化合物(V)与脱水试剂的投料摩尔比为1∶4～10；所述的有机溶剂B的体积用量以化合物(V)的质量计推荐为15～40ml/g。所述的分子内脱水反应温度推荐为20～80℃，反应时间推荐为1.0～3.5小时；反应完毕后，通过分离纯化即可得到所述的化合物(VI)，所述的分离纯化可采用如下方法：反应完全后，倒入冰水中析出粗品，所得粗品溶解于乙酸乙酯中，加碳酸氢钠水溶液除去杂质，分液后取有机层，加入活性炭脱色后减压蒸馏得到目标产品。

本发明步骤(c)中，所述的有机溶剂C优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。本发明推荐所述化合物(VI)与催化剂C的投料质量比为1∶0.5～1.2，优选1∶0.8～1.2；所述化合物(VI)、叠氮化钠的投料摩尔比为1∶3.0～8.0；有机溶剂C的体积用量以化合物(VI)的质量计推荐为20～40ml/g。所述的环加成反应温度推荐为25～100℃，更推荐30～50℃，反应时间推荐为0.5～2小时；反应结束后，通过后处理即可得到化合物(VII)，所述的后处理可采用如下方法：反应完成后，将反应体系倒入盐酸溶液中析出粗品，将粗品加入浓盐酸中，加热至40～50℃反应1.0～2.0小时，然后加入到冰水中析出固体，即为化合物(VII)。

本发明步骤(d)中，所述的有机溶剂D可选自下列一种或任意几种的组合：甲醇、乙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇或二氯甲烷。所述的碱性试剂优选为三乙胺或吡啶。步骤(d)所述的催化剂D为钯炭或二氧化铂，可采用市售商品。所述的催化剂D优选钯炭。本发明推荐所述化合物(VII)与催化剂D的投料质量比为1∶0.02～0.3，优选1∶0.05～0.2，更优选1∶0.07～0.12；所述化合物(VII)与碱性试剂的投料摩尔比为1∶0.5～3.5，所述有机溶剂D的体积用量以化合物(VII)的质量计推荐为40～80ml/g。步骤(d)所述的氢化还原反应压力推荐为1～5atm，反应通常可在室温下进行，反应时间推荐为1～6小时；反应完全后，通过常规后处理(如过滤、滤液蒸干、酸化、过滤等)即可得到化合物(II)。

本发明所述的化合物(II)可与式(VIII)所示的对丁氧基苯基苯甲酰氯通过酰胺化反应制得普仑司特产品，具体制备工艺可参照EP0173516公开的方法进行实施。

而化合物(VIII)则可由对丁氧基苯基苯甲酸(III)同酰氯化试剂氯化亚砜，草酰氯等制备而成：

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在下列几方面：本发明反应工艺将脱卤素和硝基还原步骤耦合在一起简化了反应工艺，同原有工艺相比缩短了反应时间，提高了反应收率，并且反应条件温和、规避了不安全试剂或毒性试剂的使用，后处理简单，生产成本低，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前体下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1：2-甲酸乙酯-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃的制备

在500ml烧瓶中加入200ml无水乙醇，称取钠4.8g，将钠加入到乙醇中。待金属钠反应完全后，升温回流，加入草酸二乙酯20ml，5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮10g(38.6mmol)，升温至75℃回流。40min后将反应体系倒入到2N的盐酸240ml中搅拌反应一小时，有大量的土黄色絮状沉淀产生，过滤后将固体加入到120ml乙醇体系中，加入浓盐酸6ml左右，升温回流，搅拌反应60min左右，降至室温过滤得到目标产物10.35g(30.3mmol)。产率78.6％，Mp：140-142℃。MS(m/z)：342.1(M+1)，364.1(M+23)；¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ8.58(d，1H)，8.48(d，1H)，7.21(s，1H)，4.47～4.51(m，2H)，1.44～1.47(t，3H)。

实施例2：2-甲酰胺-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-苯并呋喃的制备

将上步反应所得到的6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯加入到225ml甲醇中，室温下通入鼓泡通入氨气，反应1.5h后将体系减压蒸干，得到黄色固体，将固体加入到150ml浓盐酸中，加热至30～40℃搅拌反应2h后，加入1000ml冰水稀释，过滤后将得到的滤饼用加入到10％碳酸氢钠水溶液中搅拌4～5个小时，过滤后干燥得产品6.44g(0.021mol)，产率68.0％。Mp：255-258℃；MS(m/z)：312.7(M+1)；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.75(d，1H)，8.42(d，1H)，8.30(s，1H)，8.00(s，1H)，6.99(s，1H)。

实施例3：2-氰基-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备

往115mlDMF中滴加POCl₃9ml，温度控制在0℃左右，滴加完毕在室温下搅拌反应30min，用30mlDMF将上述所得的酰胺化合物溶解，加入到反应体系中，室温下反应3h，随后将反应体系缓慢滴加到500ml冰水中，有固体析出，过滤，将得到的产品加入到100ml乙酸乙酯溶液中使粗产品全部溶解，滴加10％碳酸氢钠水溶液至不再有固体析出，过滤，滤液静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液加入0.5g活性炭，加热回流半小时，除去活性炭后将滤液蒸干得到目标产品4.55g(0.0155mol)产率74.9％。Mp：158-160℃，MS(m/z)：292.7(M-1)；¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ8.57(s，1H)，8.52(s，1H)，6.96(s，lH)。

实施例4：6-溴-8-硝基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃的制备

将上述得到的产品用150ml DMF溶解，氮气保护下加入4.1gNH₄Cl，待升温至35℃后，加入5gNaN₃，加热至50～60℃反应1～1.5小时，溶液呈暗黄色，将反应体系倾入到270ml 2N HCl中有黄色固体析出，过滤，然后将固体加入到45ml浓盐酸中，加热至40～50℃反应2小时，加水稀释有浅色固体析出，过滤，得产品3.4g(0.01mol)产率65.1％。Mp：265-269℃，MS(m/z)：335.7(M-1)，¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.78(d，1H)，8.45(d，1H)，7.23(s，1H)。

实施例5：8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃的制备

将上述得到的产品加入到甲醇200ml中，加入7.5ml三乙胺，加热使原料全部溶解，加入5％钯碳0.35g，室温常压氢气氛围下搅拌反应3h，过滤，将滤液蒸干得到褐色粘稠状液体，滴加6N的盐酸20ml，搅拌30min，过滤得到黄色固体1.71g，产率74.0％。Mp：284-287℃，MS(m/z)：227.8(M-1)，¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.16(d，1H)，7.85(d，1H)，7.71(t，1H)，7.03(s，1H)。

实施例6：2-甲酰胺-6-氯-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃的制备6-氯-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯5g(16.8mmol)加入到120ml乙醇和四氢呋喃的混合溶液中(乙醇∶四氢呋喃4∶1)，室温下鼓泡通入氨气反应1h。减压蒸干溶剂得到的固体粗产品溶解于30ml甲磺酸中，加热至40℃反应1h，降温至10℃左右，缓慢滴加30ml水，析出灰白色固体，过滤，干燥得固体产品4.13g(15.4mmol)，产率91.5％，Mp：232-235℃；MS(m/z)：269.1(M+1)；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.23(d，1H)，8.02(d，1H)，7.45(s，1H)，7.23(s，1H)，7.07(s，1H)。

实施例7：2-氰基-6-氯-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备

将按照例6方法得到的产品5g(18.7mmol)溶解在160mlDMF中，搅拌加热至70℃左右，然后缓慢加入氯化亚砜10ml，温度控制在60～70℃左右，约3小时后反应完毕，减压蒸馏出去过量的氯化亚砜，随后加入到400ml水中析出固体，然后按照例3介绍的后处理方法处理，干燥后得固体3.83g(15.3mmol)，产率82.2％，Mp：165-169℃，MS(m/z)：249.2(M-1)；¹HNMR(CDCl₃-d₁)：δ8.33(s，1H)，8.02(s，1H)，7.13(s，1H)。

实施例8：6-氯-8-硝基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃的制备

将按照例7方法得到的产品5g(20mmol)用120ml DMF溶解，氮气保护下加入5.3gNH₄Cl，待升温至35℃后，加入6.5gNaN₃，室温下反应1～2小时，后将反应体系倾入到2N盐酸300ml中，析出固体，过滤后将固体加入到50ml浓盐酸中，加热至40～50℃反应2小时，后反应体系加入到水中稀释，过滤后干燥得产品4.22g(14.4mmol)产率72.0％。Mp：275-277℃，MS(m/z)：292.2(M-1)，¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.48(d，1H)，8.05(d，1H)，7.07(s，1H)。

实施例9：8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃的制备

将例8得到的产品3.5g(12mmol)加入到甲醇：二氯甲烷(3：1)溶液200ml中，加入5.2ml三乙胺，加热使原料全部溶解，加入5％钯碳0.35g，室温，氢气压力2atm下搅拌反应5h，过滤，将滤液蒸干得到褐色粘稠状液体，滴加6N的盐酸15ml，搅拌30min，过滤的得到黄色固体2.25g(9.8mmol)，产率82.3％。Mp：284-287℃，MS(m/z)：227.8(M-1)，¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.26(d，1H)，7.97(d，1H)，7.71(t，1H)，6.99(s，1H)。

Claims (10)

1.一种结构如式(II)所示的普仑司特中间体的制备方法，包括下列步骤：

(a)将化合物(IV)在极性溶剂中通入氨气发生胺解反应，酸化处理后得到化合物(V)：

其中R为C₁～C₅烷基，R₁为卤素原子；

(b)在有机溶剂B中，化合物(V)在脱水试剂的作用下发生分子内脱水反应，生成化合物(VI)；所述脱水试剂为POCl₃、PCl₅、COCl₂或SOCl₂：

其中R₁为卤素原子；

(c)有机溶剂C中，化合物(VI)与叠氮化钠在催化剂C作用下发生环加成反应，生成化合物(VII)；所述的催化剂C为氯化铵：

其中R₁为卤素原子；

(d)有机溶剂D中，化合物(VII)在碱性试剂和催化剂D存在下氢化还原并脱去卤代取代基，得到结构如(II)所示的普仑司特中间体；所述的催化剂D为钯炭或二氧化铂：

2.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于步骤(a)所述的极性溶剂选自下列之一或任意几种的组合：甲醇、乙醇或四氢呋喃。

3.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于步骤(a)所述的酸化处理所用的酸化试剂选自下列之一：盐酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。

4.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，所述的有机溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于步骤(b)所述的分子内脱水反应温度为20～80℃，反应时间为1.0～3.5小时。

6.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤(c)中，所述的有机溶剂C为N，N-二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于步骤(c)所述的环加成反应温度为25～100℃，反应时间为0.5～2小时。

8.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于步骤(d)所述的碱性试剂为三乙胺或吡啶；所述化合物(VII)与催化剂D的投料质量比为1∶0.02～0.3，所述化合物(VII)与碱性试剂的投料摩尔比为1∶0.5～3.5。

9.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤(d)中，所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺。

10.根据权利要求1的普仑司特中间体的制备方法，其特征在于步骤(d)所述的氢化还原反应在室温、1～5atm压力条件下进行，反应时间为1～6小时。