CN104693113A - 依托考昔的一种合成方法 - Google Patents

依托考昔的一种合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104693113A
CN104693113A CN201510098138.4A CN201510098138A CN104693113A CN 104693113 A CN104693113 A CN 104693113A CN 201510098138 A CN201510098138 A CN 201510098138A CN 104693113 A CN104693113 A CN 104693113A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
methylthio
picoline
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510098138.4A
Other languages
English (en)
Inventor
戴振亚
赵云德
王子昱
张学艳
许莎莎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sky Jiangsu And Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510098138.4A priority Critical patent/CN104693113A/zh
Publication of CN104693113A publication Critical patent/CN104693113A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

依托考昔的一种合成方法，涉及非甾体抗炎药的合成技术领域，本发明利用相转移催化反应对非甾体抗炎药依托考昔的合成步骤进行了改进，从而使之成本大大降低，收率提高，安全性也有所提高。

Description

依托考昔的一种合成方法
技术领域
    本发明涉及非甾体抗炎药，特别是依托考昔的合成技术领域。
背景技术
依托考昔（5-氯-6-甲基-3【4-（甲磺酰基）苯基】-2,3-联吡啶），分子式：C18H15ClN2O2S。依托考昔是一种重要的非甾体抗炎药，是一种高选择性的环氧化酶-2抑制剂， 是一种重要的镇痛药物，其性能较传统非甾体抗炎药有很大的提高，是唯一已证实的治疗急性痛风性，关节炎有效的昔布类药物，并在我国成为治疗类风湿性关节炎的首选药物，因此市场潜力巨大。
国内外对于依托考昔合成的研究从未停止，目前关于依托考昔的合成报道很多，其中有一种方法目前是产率最高的方法，专利文献WO20120665570A报道了该方法，具体路线是：
以上起始原料为对氯苯甲醛；化合物A的化学名：对甲硫基苯甲醛；
化合物B的化学名：对甲硫基苯甲醇；化合物C 的化学名：对甲硫基氯化苄；化合物D的化学名：对甲硫基氰化苄；化合物E 的化学名：2-（4-甲硫基苯基）-3-（6-甲基吡啶）-3-基-3-氧代丙腈；化合物F的化学名：3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶；化合物G 的化学名：3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶；化合物H 即依托考昔。
上述依托考昔的合成方法中存在以下缺陷：第四步氰化反应当中，由于氰化钠不能溶于一般的有机溶剂，因此必须使用二甲亚砜等溶剂反应。在二甲亚砜当中该反应虽然得以进行完全，但是由于二甲亚砜和水可以互溶，而且具有较高沸点，因此在后处理当中损失较大，收率无法提高。第五步反应当中使用到了甲醇钠，甲醇钠容易变质，需要在使用之时用金属钠和甲醇现制，成本较高，金属钠也比较危险，易燃易爆。最后一步当中的第一个步骤，使用了叔丁醇钾，叔丁醇钾极容易变质，有时也需要现制现用，同样金属钾也是比较危险的。
发明内容
本发明目的是提出一种能克服上述现有技术缺陷的依托考昔的一种合成方法。
本发明包括以下步骤：
1）在四丁基溴化铵、水和甲苯存在下，将对氯苯甲醛与甲硫醇钠反应，取得化合物A（对甲硫基苯甲醛）；
2）将化合物A（对甲硫基苯甲醛）与乙醇、硼氢化钠混合反应后，经乙酸乙酯萃取，取得化合物B（对甲硫基苯甲醇）；
3）以盐酸对化合物B（对甲硫基苯甲醇）进行氯化，取得化合物C（对甲硫基氯化苄）；
4）以氰化钠对化合物C（对甲硫基氯化苄）进行氰化，经乙酸乙酯萃取，取得化合物D（对甲硫基氰化苄）；
5）将化合物D（对甲硫基氰化苄）和6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃回流后加入强碱继续反应，反应结束后去除溶剂，调节pH到5-6，经过滤后用乙酸乙酯重结晶，取得化合物E（2-（4-甲硫基苯基）-3-（6-甲基吡啶）-3-基-3-氧代丙腈）；
6）将化合物E（2-（4-甲硫基苯基）-3-（6-甲基吡啶）-3-基-3-氧代丙腈）溶于浓盐酸和冰醋酸混合溶液中，加热回流至反应结束，经中和至中性后，以二氯甲烷萃取，将有机相干燥，取得化合物F（3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶）；
7）将以过氧化氢对化合物F（3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶）进行氧化，取得化合物G（3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶）；
8）将氯乙酰氯与DMF混合，升温至回流后滴加三氯氧磷，在70℃条件下反应至结束，将反应液与氢氧化钠和六氟磷酸混合，降温析出晶体，经抽滤、干燥，取得化合物G2（（Z）-N-（2-氯-3-（二甲基亚铵基）亚烯丙基）-N-甲基甲胺）；
9）在氩气保护下，将化合物G（3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶）和化合物G2（（Z）-N-（2-氯-3-（二甲基亚铵基）亚烯丙基）-N-甲基甲胺）组成的反应液滴入含冰醋酸和三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，保温搅拌反应后，再加入氨水，于80℃回流反应至结束，再经冷却、柱层析纯化，取得依托考昔；
本发明的特点是：
所述步骤4）中，先将化合物C和四丁基溴化铵溶于甲苯，再加入氰化钠水溶液，进行氰化反应；
所述步骤5）中，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，将化合物D、6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃进行回流反应，加入的强碱为固体氢氧化钠；
所述步骤9）中将化合物G和四丁基溴化铵溶于四氢呋喃后，降温至0℃后加入固体氢氧化钠，经搅拌再加入化合物G2，取得反应液。
针对现有技术的缺陷，本发明利用相转移催化反应对以上几步进行了改进并取得了良好的结果：
1、本发明将步骤4）改为了液液相的相转移催化反应，将氰化钠溶于水，再将化合物C溶于甲苯，加入四丁基溴化铵作为相转移催化剂加热并搅拌三小时，反应可以进行完全，并且由于换用了甲苯作溶剂，简化了后处理过程，产率可以达到90%以上。
2、本发明在步骤5）中使用了四丁基溴化铵作为相转移催化剂催化了反应物的四氢呋喃溶液和氢氧化钠固体之间的液固相反应，得到了90%的产率。经过此项改进，用氢氧化钠代替了原来的甲醇钠，简化反应操作，成本大大下降，安全性也有所提高。
3、本发明还在步骤9）中使用了四丁基溴化铵作为相转移催化剂，使用固体氢氧化钠在四氢呋喃当中催化了该反应，利用相转移催化反应取代叔丁醇钾的体系，从而简化反应操作，将整个最后一步的收率提高到了90%。
总之，本发明利用相转移催化反应对重要非甾体抗炎药依托考昔的合成步骤进行了改进，从而使之成本大大降低，收率提高，安全性也有所提高。
具体实施方式：
以下化合物A的化学名：对甲硫基苯甲醛；化合物B的化学名：对甲硫基苯甲醇；化合物C 的化学名：对甲硫基氯化苄；化合物D的化学名：对甲硫基氰化苄；化合物E 的化学名：2-（4-甲硫基苯基）-3-（6-甲基吡啶）-3-基-3-氧代丙腈；化合物F的化学名：3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶；化合物G 的化学名：3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶；化合物G 2的化学名：（Z）-N-（2-氯-3-（二甲基亚铵基）亚烯丙基）-N-甲基甲胺；化合物H 即依托考昔。
一、现有合成技术步骤：
1、合成化合物A：
原料：原料对氯苯甲醛：14.6g；甲硫醇钠：50g（20%水溶液）；四丁基溴化铵：3.5g；水：7ml；甲苯：30ml。
将起始原料溶于甲苯，加入甲硫醇钠，水，四丁基溴化铵，80~100℃回流，薄层色谱监控，回流6h反应完毕，经柱层析纯化（石油醚和乙酸乙酯的混合比为5：1），取得化合物A，产率86.7%。
2、合成化合物B：
原料：化合物A：0.98g；乙醇：10ml；硼氢化钠：0.3g。
将化合物A溶于乙醇，加入硼氢化钠，80℃回流1h，旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，取得化合物B，产率94.6%。
3、合成化合物C：
原料：化合物B：0.787g；甲苯1.5ml；浓盐酸：1.3g。
将化合物B溶于甲苯，维持温度40~45℃，滴加浓盐酸，薄层色谱监控，约15~20min反应完毕，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，取得化合物C，产率98.2%。
4、合成化合物D：
原料：化合物C：0.173g；DMSO：5ml；氰化钠：0.064g。
将化合物C溶于二甲亚砜，加入氰化钠，加热至70~80℃，搅拌3h反应完全，加入水，以乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗3次，干燥有机相，旋干，取得化合物D，收率70%。
5、合成化合物E：
原料：化合物D：0.1g，0.6mmol；6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯：0.15g，0.73mmol；四氢呋喃：2ml；氢化钠：0.06g，1.11mmol。
将化合物D和6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃70~80℃回流，搅拌10分钟，加入氢化钠，回流约5~6小时，薄层层析监控至原料点消失，旋干溶剂，加入水，稀盐酸调节pH到5-6，过滤，粗产品用乙酸乙酯重结晶，取得化合物E，产率87%。
6、合成化合物F：
原料：化合物E：0.1g，浓盐酸：1ml，冰醋酸：0.36ml。
将化合物E溶于浓盐酸以及冰醋酸混合溶液当中，90~100℃回流约4小时，反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干，取得化合物F，产率94.1%。
7、合成化合物G：
原料：化合物F原料：0.13g，0.5mmol；浓硫酸：5滴，约0.25ml；甲醇：3ml；钨酸钠的水溶液：0.03g/ml，0.3ml；30%过氧化氢：0.5ml。
将化合物F溶于甲醇中，滴入浓硫酸，升温至45℃，加入钨酸钠水溶液，该温度下反应1.5h，滴加过氧化氢，保持45℃左右15-20min，溶液澄清，TLC确认反应完毕，旋干甲醇，饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤旋干，取得化合物G，产率86.2%。
8、合成化合物G2：
原料：氯乙酰氯：2.826g，0.025mmol；DMF：12ml；三氯氧磷：3.84g，0.025mmol；氢氧化钠：5mol/L，21.4ml；六氟磷酸：6.6g，0.027mmol。
将氯乙酰氯溶于DMF，70℃回流，滴加三氯氧磷，维持温度70℃反应3h，冷却到室温，将反应液与14ml氢氧化钠一起倒入含有六氟磷酸以及剩余7.4ml氢氧化钠的30ml水溶液，同时冰水浴2h，析出针状晶体，抽滤，干燥，取得化合物G2，产率30%。
9、合成化合物H：
原料：化合物G：0.145g，0.5mmol；叔丁醇钾：0.06g，0.53mmol；G2：0.161g，0.53mmol；冰醋酸：0.21g；三氟乙酸：0.05g；氨水：0.3ml。
将化合物G溶于1ml四氢呋喃中，0℃下滴加20%的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，室温下搅拌45分钟，加入化合物G2，室温搅拌45分钟，反应液氩气保护下滴入含冰醋酸0.21g，三氟乙酸0.05g的四氢呋喃0.5ml中，保持温度25到30℃，搅拌45分钟，加入氨水0.3ml，80℃回流3小时，冷却到室温，柱层析纯化，取得化合物H，即依托考昔。
二、本发明工艺步骤：
1、合成化合物A：
原料：起始原料对氯苯甲醛：14.6g；甲硫醇钠：50g（20%水溶液）；四丁基溴化铵：3.5g；水：7ml；甲苯：30ml。
将起始原料溶于甲苯，加入甲硫醇钠，水，四丁基溴化铵，80~100℃回流，薄层色谱监控，回流6h反应完毕，经柱层析纯化（石油醚和乙酸乙酯的混合比为5：1），取得化合物A，产率86.7%。
2、合成化合物B：
原料：化合物A：0.98g；乙醇：10ml；硼氢化钠：0.3g。
将化合物A溶于乙醇，加入硼氢化钠，80℃回流1h，旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，取得化合物B，产率94.6%。
3、合成化合物C：
原料：化合物B：0.787g；甲苯1.5ml；浓盐酸：1.3g。
将化合物B溶于甲苯，维持温度40~45℃，滴加浓盐酸，薄层色谱监控，约15~20min反应完毕，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，取得化合物C，产率98.2%。
以上各步骤同现有技术。
4、化合物D的合成：
原料：化合物C：0.173g；四丁基溴化铵：0.023g toluene：5ml；氰化钠：0.064g，水：2ml。并将氰化钠溶于水，形成氰化钠水溶液。
先将化合物C和四丁基溴化铵溶于甲苯，再加入氰化钠水溶液，加热至70~80℃，搅拌3h反应完全，以乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗3次，干燥有机相，旋干，取得化合物D，收率90%。
该步骤的反应式如下：
。
5、化合物E的合成：
原料：化合物D：0.1g，0.6mmol；6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯：0.15g，0.73mmol；四丁基溴化铵：0.023g四氢呋喃：2ml；氢氧化钠：0.44g，1.11mmol。
将化合物D、6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯和四丁基溴化铵溶于四氢呋喃70~80℃回流，搅拌10分钟，加入氢氧化钠固体，回流约5~6小时，薄层层析监控至原料点消失，旋干溶剂，加入水，稀盐酸调节pH到5-6，过滤，粗产品用乙酸乙酯重结晶，取得化合物E，产率87%。
本步骤的反应式如下：
。
6、合成化合物F：
原料：化合物E：0.1g，浓盐酸：1ml，冰醋酸：0.36ml。
将化合物E溶于浓盐酸以及冰醋酸混合溶液当中，90~100℃回流约4小时，反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干，取得化合物F，产率94.1%。
7、合成化合物G：
原料：化合物F原料：0.13g，0.5mmol；浓硫酸：5滴，约0.25ml；甲醇：3ml；钨酸钠的水溶液：0.03g/ml，0.3ml；30%过氧化氢：0.5ml。
将化合物F溶于甲醇中，滴入浓硫酸，升温至45℃，加入钨酸钠水溶液，该温度下反应1.5h，滴加过氧化氢，保持45℃左右15-20min，溶液澄清，TLC确认反应完毕，旋干甲醇，饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤旋干，取得化合物G，产率86.2%。
8、合成化合物G2：
原料：氯乙酰氯：2.826g，0.025mmol；DMF：12ml；三氯氧磷：3.84g，0.025mmol；氢氧化钠：5mol/L，21.4ml；六氟磷酸：6.6g，0.027mmol。
将氯乙酰氯溶于DMF，70℃回流，滴加三氯氧磷，维持温度70℃反应3h，冷却到室温，将反应液与14ml氢氧化钠一起倒入含有六氟磷酸以及剩余7.4ml氢氧化钠的30ml水溶液，同时冰水浴2h，析出针状晶体，抽滤，干燥，取得化合物G2，产率30%。
9、化合物H的合成：
原料：化合物G：0.145g，0.5mmol；四丁基溴化铵： 0.015g固体氢氧化钠：0.022g，0.53mmol；化合物G2：0.161g，0.53mmol；冰醋酸：0.21g；三氟乙酸：0.05g；氨水：0.3ml。
将化合物G和四丁基溴化铵溶于1ml四氢呋喃中，0℃下加入固体氢氧化钠，室温下搅拌45分钟，加入化合物G2，室温搅拌45分钟，取得反应液。
在氩气保护下，将反应液滴入含冰醋酸0.21g，三氟乙酸0.05g的四氢呋喃0.5ml中，保持温度25到30℃，搅拌45分钟，加入氨水0.3ml，80℃回流3小时，冷却到室温，柱层析纯化，取得化合物H，即依托考昔。
本步骤的反应式如下：

Claims (1)

1.依托考昔的一种合成方法，包括以下步骤：
1）在四丁基溴化铵、水和甲苯存在下，将对氯苯甲醛与甲硫醇钠反应，取得对甲硫基苯甲醛；
2）将对甲硫基苯甲醛与乙醇、硼氢化钠混合反应后，经乙酸乙酯萃取，取得对甲硫基苯甲醇；
3）以盐酸对对甲硫基苯甲醇进行氯化，取得对甲硫基氯化苄；
4）以氰化钠对对甲硫基氯化苄进行氰化，经乙酸乙酯萃取，取得对甲硫基氰化苄；
5）将对甲硫基氰化苄和6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃回流后加入强碱继续反应，反应结束后去除溶剂，调节pH到5-6，经过滤后用乙酸乙酯重结晶，取得2-（4-甲硫基苯基）-3-（6-甲基吡啶）-3-基-3-氧代丙腈；
6）将2-（4-甲硫基苯基）-3-（6-甲基吡啶）-3-基-3-氧代丙腈溶于浓盐酸和冰醋酸混合溶液中，加热回流至反应结束，经中和至中性后，以二氯甲烷萃取，将有机相干燥，取得3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶；
7）将以过氧化氢对3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶进行氧化，取得3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶；
8）将氯乙酰氯与DMF混合，升温至回流后滴加三氯氧磷，在70℃条件下反应至结束，将反应液与氢氧化钠和六氟磷酸混合，降温析出晶体，经抽滤、干燥，取得（Z）-N-（2-氯-3-（二甲基亚铵基）亚烯丙基）-N-甲基甲胺；
9）在氩气保护下，将3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶和（Z）-N-（2-氯-3-（二甲基亚铵基）亚烯丙基）-N-甲基甲胺组成的反应液滴入含冰醋酸和三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，保温搅拌反应后，再加入氨水，于80℃回流反应至结束，再经冷却、柱层析纯化，取得依托考昔；
其特征在于：
所述步骤4）中，先将对甲硫基氯化苄和四丁基溴化铵溶于甲苯，再加入氰化钠水溶液，进行氰化反应；
所述步骤5）中，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，将对甲硫基氰化苄、6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃进行回流反应，加入的强碱为固体氢氧化钠；
所述步骤9）中将3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶和四丁基溴化铵溶于四氢呋喃后，降温至0℃后加入固体氢氧化钠，经搅拌再加入（Z）-N-（2-氯-3-（二甲基亚铵基）亚烯丙基）-N-甲基甲胺，取得反应液。
CN201510098138.4A 2015-03-06 2015-03-06 依托考昔的一种合成方法 Pending CN104693113A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510098138.4A CN104693113A (zh) 2015-03-06 2015-03-06 依托考昔的一种合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510098138.4A CN104693113A (zh) 2015-03-06 2015-03-06 依托考昔的一种合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104693113A true CN104693113A (zh) 2015-06-10

Family

ID=53340708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510098138.4A Pending CN104693113A (zh) 2015-03-06 2015-03-06 依托考昔的一种合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104693113A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108239028A (zh) * 2016-12-26 2018-07-03 江苏先声药业有限公司 一种依托考昔杂质的制备方法与应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李景宁.: "《有机化学（下册）》", 30 June 2011 *
胡晓雪,等.: "4-甲硫基苯乙腈的合成研究", 《化学世界》 *
钟静芬.: "《表面活性剂在药学中的应用》", 29 February 1996 *
韩恩山,等.: "有机合成中相转移催化剂的研究进展", 《河北工业大学学报》 *
黄仲涛.: "《工业催化剂手册》", 31 October 2004 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108239028A (zh) * 2016-12-26 2018-07-03 江苏先声药业有限公司 一种依托考昔杂质的制备方法与应用
CN108239028B (zh) * 2016-12-26 2022-03-18 海南先声药业有限公司 一种依托考昔杂质的制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104803956A (zh) 非罗考昔的一种合成方法
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN104803918A (zh) 恩杂鲁胺的制备方法
CN102964313B (zh) 一种非布索坦的合成方法
CN106699570A (zh) (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法
CN104803919A (zh) 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
CN102977009B (zh) 一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法
CN104610186B (zh) 提纯氨基苯并噁嗪酮粗品的方法和丙炔氟草胺的制备方法
CN103880762B (zh) 一种1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
CN106854165B (zh) 一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法
CN104829511A (zh) 一种依折麦布的合成工艺
CN101863806B (zh) 抗前列腺癌药物(r)-比卡鲁胺的制备方法
CN105037186A (zh) 一种氨甲苯酸的制备方法
CN104693113A (zh) 依托考昔的一种合成方法
CN106916145B (zh) SLx-2119的合成方法
CN101985451B (zh) 普拉格雷中间体的制备方法
CN106905234B (zh) 一种合成来那替尼中间体3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的方法
CN104447736B (zh) 一种veranamine的合成方法
CN104725326B (zh) 一种喹唑啉酮类化合物的合成方法
CN106008392B (zh) 一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法
CN106749038A (zh) 一种氟班色林的制备方法
CN105130949B (zh) 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法
CN102002056B (zh) 一种普拉格雷中间体的制备方法
CN102796003B (zh) 2-氟-4,5-二氯硝基苯的制备方法
CN103539702B (zh) N’-芳基-n，n-二甲基甲脒的制备新方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150610

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication