CN114315944A - 泼尼松龙二水合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种泼尼松龙二水合物及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。泼尼松龙二水合物的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.2°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.2°±0.2°处有特征峰。本发明提供了一种全新的泼尼松龙二水合物，该二水合物可在较低温度下进行脱水转化成晶型I，与现有的倍半水合物制备晶型I相比，所需的时间大大缩短，由原来的24h以上，缩短到5h以内，该方法克服了烤料温度高、周期长、产品发黄变质的缺点，可满足工业化生产的要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种泼尼松龙二水合物及其制备方法和应用。
背景技术
泼尼松龙，英文名称：Prednisolone，是一种常用的肾上腺皮质激素，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，胶源性疾病，如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、颗粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、天疱疮、神经性皮炎、湿疹等。其结构式如下：
泼尼松龙有三种晶体形式，分别为晶型I、晶型II及水合物，其中水合物为倍半水合物(1.5H2O)。晶型I和晶型II的晶体形态相似，但晶型I的晶体外观在大多数情况下比晶型II更薄，倍半水合物结晶成非常薄的板状针型晶体。晶型I和晶型II的主要区别在于氢键的形成方式不同。在晶型I中，分子连接成层，而在晶型II中存在氢键键合的双链，它们通过弱的C-H···O相互作用连接成三维网络。晶型I较晶型II具有更好的溶解度，而溶解度是决定药物溶出度的关键因素之一，更适合应用于制药领域。目前制备晶型I的工艺是将水合物脱去结晶水制备得到。
关于泼尼松龙水合物的制备方法，如下：
美国专利US3062712和德国专利GB836747A，两个专利的方法一样。具体过程如下：将无水泼尼松龙溶于含水的甲醇中，溶清，过滤除去不溶物，冷却，析出结晶，干燥后即为泼尼松龙水合物。
文献Structural,Thermodynamic,and Kinetic Aspects of the Polymorphismand Pseudopolymorphism ofPrednisolone.公开了在乙腈/水＝90：10的溶剂中缓慢蒸发得到水合物。
专利CN105566425A和专利CN102079768A公开了将泼尼松龙粗品溶于一定比例的有机溶剂和水的混合液中，降温、结晶得到高纯度的泼尼松龙。
专利CN104640406A公开了采用二氯甲烷、甲醇和水的混合液作为精制溶剂，在精制溶剂中加入吉拉尔特试剂T、冰乙酸和泼尼松龙，回流溶清后，在适当的温度下控制一定的速度向体系中滴加水，滴加过程中泼尼松龙慢慢析出得到精制后的泼尼松龙。
CN101891789A公开了以泼尼松龙为原料，用丙酮：水＝7:3混合溶剂15倍，在15-20℃条件下溶解5-10min，溶清后，用80-100倍水稀释，过滤，90-100℃干燥，控制水分至7％以下，得到泼尼松龙水合物。
采用上述方法制备得到的泼尼松龙水合物均为倍半水合物，制备方法单一、存在结晶时间长、收率低等不足。例如，专利US3062712中和专利GB836747A中制备得到的泼尼松龙水合物用时长达16h，收率仅84.9％。
而采用现有的倍半水合物来制备晶型I，需要在120-130℃加热24h以上才能得到晶型I。倍半水合物脱水温度较高，能耗较大，且易使产品发黄变质，工业生产很难实现。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种泼尼松龙二水合物及其制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种泼尼松龙二水合物，结构式如下：
本发明提供了一种全新的泼尼松龙二水合物，该二水合物可在较低温度下进行脱水转化成晶型I，与现有的倍半水合物制备晶型I相比，所需的时间大大缩短，由原来的24h以上，缩短到5h以内，该方法克服了烤料温度高、周期长、产品发黄变质的缺点，可满足工业化生产的要求。
进一步的，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.2°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.2°±0.2°处有特征峰。
进一步的，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.0°±0.2°、7.2°±0.2°、7.9°±0.2°、10.5°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°处有特征峰。
需要说明的是，X射线粉末衍射特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有微量变化，也应该在本发明的保护范围之内。此外，仪器的差异和其它因素可能影响衍射2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种泼尼松龙二水合物的制备方法，包括如下步骤：将泼尼松龙溶于混合溶剂中，待溶液澄清后，加入水析晶，得到泼尼松龙二水合物；
其中，所述混合溶剂选自溶剂I、溶剂II和水的混合溶剂；所述溶剂I选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；所述溶剂II选自选自二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明提供的泼尼松龙二水合物的制备方法，工艺过程简单且易于操作，所用溶剂都是常规的工业化试剂，优选出了特定的溶剂和比例，十分有利于泼尼松龙二水合物的工业化。此外，与专利US3062712和专利GB836747A中的方法比较，所需的时间大大缩短，由原来的16h，缩短到5h以内，收率得到显著提高。
进一步的，所述溶剂I选自甲醇和/或乙醇；所述溶剂II选自二氯甲烷和/或丙酮。
进一步的，加水析晶，以20-30℃/h的速率降温至0-10℃，得到泼尼松龙二水合物。
在本发明中，析晶过程中典型但非限制性的降温速率例如可以为20℃/h、21℃/h、22℃/h、23℃/h、24℃/h、25℃/h、26℃/h、27℃/h、28℃/h、29℃/h或30℃/h；析晶过程中典型但非限制性的温度例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
进一步的，所述泼尼松龙与溶剂I的质量体积比为1：(2-10)g/mL；所述泼尼松龙与溶剂II的质量体积比为1：(0.6-2)g/mL；所述泼尼松龙与混合溶剂中的水的质量体积比为1：(0.6-2)g/mL；所述泼尼松龙与析晶所用的水的质量体积比为1：(1-10)g/mL。
在本发明中，泼尼松龙与溶剂I的典型但非限制性的质量体积比例如可以为1：2g/mL、1：3g/mL、1：4g/mL、1：5g/mL、1：6g/mL、1：7g/mL、1：8g/mL、1：9g/mL或1：10g/mL；泼尼松龙与溶剂II的典型但非限制性的质量体积比例如可以为1：0.6g/mL、1：0.8g/mL、1：1g/mL、1：1.2g/mL、1：1.4g/mL、1：1.6g/mL、1：1.8g/mL或1：2g/mL；泼尼松龙与混合溶剂中的水的典型但非限制性的质量体积比例如可以为1：0.6g/mL、1：0.8g/mL、1：1g/mL、1：1.2g/mL、1：1.4g/mL、1：1.6g/mL、1：1.8g/mL或1：2g/mL；泼尼松龙与析晶所用的水的质量体积比为1：1g/mL、1：2g/mL、1：3g/mL、1：4g/mL、1：5g/mL、1：6g/mL、1：7g/mL、1：8g/mL、1：9g/mL或1：10g/mL。
进一步的，所述泼尼松龙与溶剂I的质量体积比为1：(3-8)g/mL；所述泼尼松龙与溶剂II的质量体积比为1：(1-2)g/mL；所述泼尼松龙与混合溶剂中的水质量体积比为1：(0.6-1)g/mL；所述泼尼松龙与析晶所用的水的质量体积比为1：(6-10)g/mL。
作为本发明的第三个方面，本发明提供的泼尼松龙二水合物或本发明提供的制备方法制备得到的泼尼松龙二水合物在制备泼尼松龙晶型I中的应用。
进一步的，将泼尼松龙二水合物加热脱去结晶水，得到泼尼松龙晶型I。
进一步的，包括如下步骤：将泼尼松龙二水合物在70-80℃加热脱去结晶水，得到泼尼松龙晶型I。
在本发明中，脱去结晶水的典型但非限制性的温度例如可以为71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃或80℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种全新的泼尼松龙二水合物，该二水合物可在较低温度下进行脱水转化成晶型I，与现有的倍半水合物制备晶型I相比，所需的时间大大缩短，由原来的24h以上，缩短到5h以内，该方法克服了烤料温度高、周期长、产品发黄变质的缺点，可满足工业化生产的要求。
本发明提供的泼尼松龙二水合物的制备方法，工艺过程简单且易于操作，所用溶剂都是常规的工业化试剂，优选出了特定的溶剂和比例，十分有利于泼尼松龙二水合物的工业化。此外，与专利US3062712和专利GB836747A中的方法比较，所需的时间大大缩短，由原来的16h，缩短到5h以内，收率得到显著提高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1-1得到的泼尼松龙二水合物的TG-DTA分析图。
图2为实施例1-1得到的泼尼松龙二水合物的X射线粉末衍射图谱；
图3为实施例1-1得到的泼尼松龙二水合物的DSC测定谱图；
图4为对比实施例1-1得到的泼尼松龙倍半水合物的X射线粉末衍射图谱；
图5为对比实施例1-1得到的泼尼松龙倍半水合物的DSC测定谱图；
图6为对比实施例2-1得到的泼尼松龙晶型I的X射线粉末衍射图谱；
图7为对比实施例2-2得到的泼尼松龙晶型I与倍水合物混晶的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1泼尼松龙二水合物的制备
实施例1-1
将100g泼尼松龙粗品加入到甲醇(200mL)、二氯甲烷(200mL)及纯化水(60mL)混合溶剂中，加热至35℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以300mL/min的速度加入纯化水(1000mL)析晶，机械搅拌1h后，以30℃/h的速率降温至10℃，抽滤，35℃干燥至恒重，得到97.2g固体，收率为97.2％。
将得到的固体利用TG-DTA分析，失重约9.5％，确认为泼尼松龙二水合物。TG-DTA分析如图1所示。
将得到的固体进行X射线衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.2°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°16.2°±0.2°。X射线衍射测定如图2所示。
将得到的固体进行DSC测定，脱水吸热峰峰值约为80℃。DSC测定谱图如图3所示。
实施例1-2
将100g泼尼松龙粗品加入到乙醇(1000mL)、乙酸乙酯(200mL)及纯化水(200mL)混合溶剂中，加热至75℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以200mL/min的速度加入纯化水(100mL)析晶，机械搅拌2h后，以20℃/h的速率降温至0℃，抽滤，33℃干燥至恒重，得到97.5g固体，收率为97.5％。
实施例1-3
将100g泼尼松龙粗品加入到异丙醇(200mL)、氯仿(60mL)及纯化水(200mL)混合溶剂中，加热至60℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以250mL/min的速度加入纯化水(1000mL)析晶，机械搅拌1h后，以25℃/h的速率降温至5℃，抽滤，36℃干燥至恒重，得到97.8g固体，收率为97.8％。
实施例1-4
将100g泼尼松龙粗品加入到甲醇(900mL)、丙酮(80mL)及纯化水(150mL)混合溶剂中，加热至55℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以250mL/min的速度加入纯化水(500mL)析晶，机械搅拌1h后，以22℃/h的速率降温至8℃，抽滤，36℃干燥至恒重，得到97.9g固体，收率为97.9％。
实施例1-5
将100g泼尼松龙粗品加入到异丙醇(200mL)、二氯甲烷(60mL)及纯化水(120mL)混合溶剂中，加热至35℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以250mL/min的速度加入纯化水(300mL)析晶，机械搅拌1h后，以23℃/h的速率降温至7℃，抽滤，36℃干燥至恒重，得到97.4g固体，收率为97.4％。
实施例1-6
将100g泼尼松龙粗品加入到乙醇(900mL)、乙酸乙酯(90mL)及纯化水(140mL)混合溶剂中，加热至75℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以250mL/min的速度加入纯化水(200mL)析晶，机械搅拌2h后，以24℃/h的速率降温至6℃，抽滤，36℃干燥至恒重，得到97.6g固体，收率为97.6％。
实施例1-7
将100g泼尼松龙粗品加入到乙醇(300mL)、二氯甲烷(200mL)及纯化水(60mL)混合溶剂中，加热至35℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以200mL/min的速度加入纯化水(1000mL)析晶，机械搅拌1.5h后，以27℃/h的速率降温至3℃，抽滤，34℃干燥至恒重，得到98.6g固体，收率为98.6％。
实施例1-8
将100g泼尼松龙粗品加入到异丙醇(800mL)、乙酸乙酯(100mL)及纯化水(100mL)混合溶剂中，加热至75℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以200mL/min的速度加入纯化水(600mL)析晶，机械搅拌1h后，以28℃/h的速率降温至2℃，抽滤，35℃干燥至恒重，得到98.3g固体，收率为98.3％。
实施例1-9
将100g泼尼松龙粗品加入到甲醇(300mL)、氯仿(100mL)及纯化水(70mL)混合溶剂中，加热至55℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以300mL/min的速度加入纯化水(700mL)析晶，机械搅拌2h后，以29℃/h的速率降温至1℃，抽滤，35℃干燥至恒重，得到98.8g固体，收率为98.8％。
实施例1-10
将100g泼尼松龙粗品加入到乙醇(500mL)、二氯甲烷(150mL)及纯化水(80mL)混合溶剂中，加热至35℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以300mL/min的速度加入纯化水(700mL)析晶，机械搅拌2h后，以30℃/h的速率降温至0℃，抽滤，35℃干燥至恒重，得到98.5g固体，收率为98.5％。
实施例1-11
将100g泼尼松龙粗品加入到甲醇(400mL)、丙酮(100mL)及纯化水(90mL)混合溶剂中，加热至50℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以300mL/min的速度加入纯化水(900mL)析晶，机械搅拌2h后，以22℃/h的速率降温至8℃，抽滤，35℃干燥至恒重，得到98.3g固体，收率为98.3％。
实施例1-12
将100g泼尼松龙粗品加入到异丙醇(300mL)、氯仿(200mL)及纯化水(60mL)混合溶剂中，加热至60℃溶解澄清、抽滤，除不溶性杂质，用恒压滴液漏斗向混合液中以300mL/min的速度加入纯化水(600mL)析晶，机械搅拌2h后，以28℃/h的速率降温至2℃，抽滤，35℃干燥至恒重，得到98.2g固体，收率为98.2％。
将实施例1-2至实施例1-12得到的固体利用TG-DTA分析，证明与实施例1-1得到的固体均为二水合物；经X射线粉末衍射测定，测得特征峰的衍射角2θ值与实施例1-1得到的固体的衍射角2θ值在±0.2°内变化，证明与实施例1-1得到的固体均为二水合物，且具有相同的晶型。
实施例2泼尼松龙晶型I的制备
实施例2-1
将10g实施例1-1中得到的固体在鼓风干燥箱中78℃干燥4h，得到产品。
将得到的产品进行X射线衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.0°±0.2°、10.5°±0.2°、13.9°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.6°±0.2°、21.2°±0.2°，与文献报道的晶型I的参数相同，证明实施例1-1得到产品为泼尼松龙晶型I。X射线衍射测定如图6所示。
实施例2-2
将10g实施例1-2中得到的固体在鼓风干燥箱70℃干燥5h，得到产品。
实施例2-3
将10g实施例1-3中得到的固体在鼓风干燥箱80℃干燥3h，得到,产品。
将实施例2-2至实施例2-3得到的产品与实施例2-1得到的产品经X射线粉末衍射测定，测得特征峰的衍射角2θ值与实施例2-1得到的产品的衍射角2θ值在±0.2°内变化，证明与实施例2-1得到的固体均为泼尼松龙晶型I。
对比实施例1
对比实施例1-1
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，甲醇的加入量为100mL，其余条件均相同，经后处理，得到95.9g固体，收率为95.9％。
将得到的固体利用TG-DTA分析，失重约6.8％，确认为泼尼松龙倍半水合物。
将得到的固体进行X射线衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.0°±0.2°、7.1°±0.2°、7.9°±0.2°、10.0°±0.2°、12.9°±0.2°、14.2°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、17.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.9°±0.2°、20.2°±0.2°。X射线衍射测定如图4所示。
将得到的固体进行DSC测定，脱水吸热峰峰值约为120℃。DSC测定谱图如图5所示。
对比实施例1-2
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，甲醇的加入量为1500mL，其余条件均相同，经后处理，得到95.1g固体，收率为95.1％。
对比实施例1-3
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，氯仿的加入量为20mL，其余条件均相同，经后处理，得到94.9g固体，收率为94.9％。
对比实施例1-4
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，氯仿的加入量为400mL，其余条件均相同，经后处理，得到95.0g固体，收率为95.0％。
对比实施例1-5
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，混合溶剂中纯化水的加入量为50mL，其余条件均相同，经后处理，得到95.7g固体，收率为95.7％。
对比实施例1-6
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，混合溶剂中纯化水的加入量为30mL，其余条件均相同，经后处理，得到94.5g固体，收率为94.5％。
对比实施例1-7
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，析晶所用纯化水的加入量为90mL，其余条件均相同，经后处理，得到94.3g固体，收率为94.3％。
对比实施例1-8
本对比实施例与实施例1-1的区别在于，析晶所用纯化水的加入量为1100mL，其余条件均相同，经后处理，得到94.3g固体，收率为94.3％。
对比实施例1-9
将10g泼尼松龙粗品加入到乙醇(100mL)中，加热至75℃溶解澄清后，加入200mL的水，然后以0.1℃/min的速度降至室温(25℃)，抽滤，干燥至恒重，得到9.1g固体，收率为91.0％。
对比实施例1-10
将10g泼尼松龙粗品加入到甲醇(10mL)和纯化水(90mL)的混合溶剂中，升温至回流溶清，回流30min，降温到25℃，再降温到-2℃，析晶9h，抽滤，干燥至恒重，得到9.5g固体，收率为95.0％。
对比实施例1-11
将20g泼尼松龙粗品加入二氯甲烷(45mL)、甲醇(27mL)、水(1.8mL)、吉拉尔特试剂T(0.2g)和冰乙酸(1mL)的混合溶剂中，升温至回流，溶解澄清后，回流1h，降温至4℃，在8h内缓慢滴加纯化水60mL，再搅拌2h，抽滤，干燥至恒重，得到19.4g固体，收率为97.0％。
对比实施例1-12
将15g泼尼松龙粗品加入丙酮(157.5mL)和水(67.5mL)的混合溶剂中，在15℃溶解8min，溶清以后，用100倍水稀释，过滤，95℃干燥，得到14.0g固体，收率为93.3％。
将对比实施例1-2至对比实施例1-12得到的固体利用TG-DTA分析，证明与对比实施例1-1得到的固体均为倍半水合物。
对比实施例2
对比实施例2-1
将10g对比实施例1-1中得到的固体在鼓风干燥箱中120℃干燥24h，得到产品。
将对比实施例2-1得到的产品经X射线衍射测定，2θ＝8.0°±0.2°、10.5°±0.2°、13.9°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.6°±0.2°、21.2°±0.2°，与文献报道的晶型I的参数相同，证明对比实施例1-1得到产品为泼尼松龙晶型I。
对比实施例2-2
将10g对比实施例1-6中得到的固体在鼓风干燥箱中70℃干燥5h，得到产品。
将得到的产品经X射线衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°±0.2、8.0°±0.2°、10.5°±0.2°、13.6°±0.2°、13.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.6°±0.2°、21.2°±0.2°。与文献报道的晶型I的参数不相同，推测为倍半水合物与晶型I的混晶。X射线衍射测定如图7所示。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种泼尼松龙二水合物，其特征在于，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的泼尼松龙二水合物，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.2°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.2°±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的泼尼松龙二水合物，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.0°±0.2°、7.2°±0.2°、7.9°±0.2°、10.5°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°处有特征峰。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的泼尼松龙二水合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将泼尼松龙溶于混合溶剂中，待溶液澄清后，加入水析晶，得到泼尼松龙二水合物；
其中，所述混合溶剂选自溶剂I、溶剂II和水的混合溶剂；所述溶剂I选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；所述溶剂II选自选自二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的泼尼松龙二水合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂I选自甲醇和/或乙醇；所述溶剂II选自二氯甲烷和/或丙酮。
6.根据权利要求4所述的泼尼松龙二水合物的制备方法，其特征在于，加水析晶，以(20-30)℃/h的速率降温至0-10℃，得到泼尼松龙二水合物。
7.根据权利要求4所述的泼尼松龙二水合物的制备方法，其特征在于，所述泼尼松龙与溶剂I的质量体积比为1：(2-10)g/mL；所述泼尼松龙与溶剂II的质量体积比为1：(0.5-3)g/mL；所述泼尼松龙与混合溶剂中的水的质量体积比为1：(0.1-2)g/mL；所述泼尼松龙与析晶所用的水的质量体积比为1：(1-10)g/mL。
8.根据权利要求1-3任一项所述的泼尼松龙二水合物或权利要求4-7任一项所述的制备方法制备得到的泼尼松龙二水合物在制备泼尼松龙晶型I中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：将泼尼松龙二水合物加热脱去结晶水，得到泼尼松龙晶型I。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：将泼尼松龙二水合物在70-80℃加热脱去结晶水，得到泼尼松龙晶型I。
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| CN202011063976.5A CN114315944A (zh) | 2020-09-30 | 2020-09-30 | 泼尼松龙二水合物及其制备方法和应用 |
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| CN114315944A true CN114315944A (zh) | 2022-04-12 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113801183A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-12-17 | 丽江映华生物药业有限公司 | 一种泼尼松龙的精制方法 |
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2020
- 2020-09-30 CN CN202011063976.5A patent/CN114315944A/zh active Pending
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