CN105001214A - 一种卡格列净晶型f及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F及其制备方法，其X-射线粉末衍射图在衍射角2theta值为4.1±0.2°、8.3±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、20.3±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、26.5±0.2°、33.9±0.2°、38.3±0.2°及42.7°±0.2°处有特征峰，晶型F由卡格列净经良溶剂溶解，不良溶剂析出，过滤干燥制备得到。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F及其制备方法。
背景技术
卡格列净半水合物化学名为1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其结构式如式Ⅰ所示，是美国强生杨森制药公司和日本三菱制药株式会社共同开发研制的一种新型钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT）抑制剂。药用于抑制血糖在肾小球的滤过重吸收过程，通过α-葡萄糖苷酶抑制剂对该过程的抑制作用可阻止葡萄糖在肾脏的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄从而起到降低血糖的作用。与传统Ⅱ型糖尿病药物相比，卡格列净片具有疗效好、不良反应少的特点，安全性更高，因此其具有广阔的市场前景。
中国专利CN101573368B公开了一种新颖的结晶型1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其X射线粉末衍射图在2theta 值为4.36° ±0.2°、13.54°±0.2°、16.00°±0.2°、19.32°±0.2°及20.80°±0.2°具有特征峰。中国专利CN10180137B中公开了一种晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射图在2theta 值为3.9°、8.0°、10.9°、15.5°、15.6°、17.3°、18.7°、18.8°、20.3°、22.7°、23.4°和26.8°具有特征峰。中国专利CN103554092A中公开了晶型B及其制备方法，其X-射线粉末衍射图在2theta 值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、19.9°±0.2°、22.3°±0.2°、24.4°±0.2°及28.9°±0.2°具有特征峰。美国专利US2009233874A1公开了卡格列净的一种晶型，其X-射线衍射图在2 theta 值为14.60°±0.2°、16.38°±0.2°、18.62°±0.2°、19.20°±0.2°、19.86°±0.2°及20.76°±0.2°处具有特征峰。专利WO2013064909A2说明书中公开了卡格列净无定形、卡格列净与其他酸的混合晶型及其制备方法。中国专利CN103965267A中公开了一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸的共晶物。中国专利CN104130246A中公开了一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯结晶型E，其X-射线衍射图在2 theta 值为6.5°±0.2°、9.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.9°±0.1°及28.0°±0.1°处具有特征峰，其DSC图谱上具有80±1℃的特征吸热峰。中国专利CN103641822A中公开了一种晶型及其制备方法，其X-射线衍射图在2 theta 值为3.86°±0.2°、15.46°±0.2°、17.30°±0.2°、18.8°±0.2°、19.1°±0.2°和20.26±0.2°处具有特征峰。专利WO2014180872A1中公开了一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯结晶型，其制备方法为将无定形卡格列净加入到大量水中，然后长时间搅拌析晶，过滤，过滤物放置在一定湿度和温度下得到目标晶型。现有的晶型及其制备方法多存在结晶步骤多、操作繁琐、制作工艺重复性差、不利于工业化生产等缺陷。因此，亟需开发一种新的卡格列净的晶型及其制备方法，以解决现有技术存在的上述不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F及其制备方法，以克服目前现有技术存在的上述不足。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F，即卡格列净晶型F，其X-射线粉末衍射在衍射角2theta 值为4.1±0.2°、8.3±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、20.3±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、26.5±0.2°、33.9±0.2°、38.3±0.2°及42.7°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，DSC分析结果显示在93±2℃处存在特征吸热峰。
进一步的，红外光谱分析结果显示在3324±1cm-1、2927±1cm-1、1507±1cm-1、1411±1cm-1、1230±1cm-1、1079±1cm-1、1032±1cm-1、1004±1cm-1、832±1cm-1、811±1cm-1及491±1cm-1处存在特征峰。
进一步的，水分含量（质量含量）为0.01%-5%。
进一步的，水分含量（质量含量）为0.1%-4%。
上述的卡格列净晶型F的制备方法，包括以下步骤：
将卡格列净溶于良性有机溶剂中加热至完全溶解，加入一定量的水，使溶液体系中卡格列净与水的摩尔比为1：2-30；
溶液温度降至温度为20-40℃时滴加不良有机溶剂，保温调节下搅拌析晶1-24h；
过滤，40℃条件下鼓风干燥16-24h，得到卡格列净一水合物的晶型F；
在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥15-20h得到卡格列净半水合物的晶型F；
继续在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥15-20h得到无水卡格列净晶型F。
优选的，所述良性有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙腈、丙酮、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。
优选的，所述不良有机溶剂选自正庚烷、环己烷、乙醚、二甲基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种。
优选的，所述良性有机溶剂的用量与卡格列净的摩尔比为1-20：1。
优选的，所述不良有机溶剂的用量与卡格列净的摩尔比为1-100：1。
本发明还涉及一种医药组合物，包括有效量的上述卡格列净晶型F以及医药上可接受的载体。
本发明还涉及上述卡格列净晶型F在治疗糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症的药中的应用。
本发明的有益效果为：采用溶析结晶法进行结晶，操作步骤及制备过程简单、制备工艺稳定易重复、易于工业化生产，具有显著的实用性，制备的晶型具有非常显著的药用前景，可用于治疗糖尿病、高血糖症和高胰岛素血症。
附图说明
下面为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱；
图2是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的DSC图谱；
图3是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的TGA图谱；
图4是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的IR图谱；
图5是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的HPLC图谱；
图6是本发明实施例2所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱；
图7是本发明实施例3所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱；
图8是本发明实施例4所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
将20g卡格列净溶于60mL乙酸乙酯中，加入1.62g水；
内温40℃缓慢滴加60mL正庚烷，将反应液降温至35℃，保温搅拌2h，析出晶体；
收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40℃条件下鼓风干燥16h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3.986%；
在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥15h得到卡格列净半水合物的晶型F，水分含量为1.957%；
继续在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥15h得到无水卡格列净晶型F 19.81g，收率99.05%，HPLC纯度99.971%，最大单杂不超过0.02%，水分含量为0.012%，熔点 84.9℃-87.0℃。
实施例二
将15g卡格列净物溶于45mL乙酸乙酯中，加入1.22g水；
内温25℃缓慢滴加45mL正庚烷，将反应液降温至20℃，保温搅拌2h，析出晶体；
收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40℃条件下鼓风干燥24h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3.843%；
在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥20h得到卡格列净半水合物的晶型F，水分含量为2.012%；
继续在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥20h得到无水卡格列净晶型F 15.20g，收率99.25%，HPLC纯度99.962%，最大单杂不超过0.02%，水分含量为0.011%，熔点 84.7℃-86.5℃。
实施例三
将100g卡格列净溶于300mL乙酸乙酯中，加入8.1g水；
内温40℃缓慢滴加300mL正庚烷，将反应液降温至35℃，保温搅拌2h，析出晶体；
收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40℃条件下鼓风干燥18h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3.903%；
在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥16.25h得到卡格列净半水合物的晶型F，水分含量为1.908%；
继续在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥16.25h得到无水卡格列净晶型F 101.10g，收率99.10%，HPLC纯度99.954%，最大单杂不超过0.02%，水分含量为0.013%，熔点 85.0℃-87.1℃。
实施例四
将20g卡格列净半水合物溶于60mL乙酸乙酯中，逐滴加入30mL水；
内温40℃缓慢滴加60mL正庚烷，将反应液降温至35℃，保温搅拌24h，析出晶体；
收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40℃条件下鼓风干燥20h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3.991%；
在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥17.5h得到卡格列净半水合物的晶型F，水分含量为1.998%；
继续在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥17.5h得到无水卡格列净晶型F 19.70g，收率96.50%，HPLC纯度99.890%，最大单杂不超过0.05%，水分含量为0.014%，熔点 84.6℃-87.2℃。
检测方法
采用X-射线粉末衍射、热重分析、差热分析、红外光谱、高效液相色谱以及粒度对晶型F进行表征及性能研究。
（1）X-射线粉末衍射
仪器与设备：X-射线衍射仪，CuKα1铜靶；
具体方法参数如下：
扫描速度：2度/分钟，目标：Cu Kα1,1.5406埃
电压：36千伏特（kV）
电流：20毫安培（mA）
扫描模式：自动
扫描范围：3至50度
取样步宽：0.0100度
基于以上仪器和参数对样品进行测量，得到相应的X-射线衍射图谱。
（2）DSC差热分析
仪器与设备：SDT Q600同步热分析仪；
具体方法参数如下：
温度范围：50摄氏度-150摄氏度
扫描速度：5摄氏度/分钟
保护气体：氮气，100毫升/分钟
坩埚：铝坩埚，密封盖密封
基于以上仪器和参数对样品进行测量，得到相应的DSC图谱。
（3）TGA热重分析
仪器与设备：SDT Q600同步热分析仪；
具体方法参数如下：
温度范围：30摄氏度-300摄氏度
扫描速度：10摄氏度/分钟
保护气体：氮气，100毫升/分钟
坩埚：陶瓷坩埚
基于以上仪器和参数对样品进行测量，得到相应的TGA图谱。
（4）红外光谱测定
仪器与设备：ALPHA-Bruker双光束红外分光光度仪；
实验步骤：采用溴化钾压片法，在4000-400cm-1范围内进行测定，称取样品约1.5mg，加无水溴化钾粉末约300mg研磨均匀压制成合适薄片，测量得到相应的红外光谱图。
（5）高效液相色谱法（HPLC）测定
仪器与设备： Boston Green ODS C18（4.6 mm×150 mm, 5 m）色谱柱；
具体方法参数如下：
流动相 A：25%乙腈水溶液，B：75%乙腈水溶液，梯度洗脱：0→8 min：A 70%；8→30 min：A 70%→10%；
柱温：30 ℃；
流速：1 ml/min；
检测波长：210 nm；
进样量：10μl
基于以上仪器和参数对样品进行测量，得到相应的HPLC图谱。
（6）粒度测量
仪器与设备：马尔文SM2000型激光粒度仪
实验步骤：取90mg样品加入到20ml含有0.5%卵磷脂的异构烷烃中进行混合，混匀后溶液超声3min后，取溶液加入样品池中进行测量，颗粒折射率1.630，颗粒吸收率0.1，遮光度10-20%，搅拌速度1600rpm，背景和样品测量时间均为10s。
结论
实施例一中卡格列净一水合物晶型F的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=4.13°、8.33°、12.52°、16.74°、17.41°、17.91°、19.21°、20.35°、22.78°、24.59°、26.60°、33.97°、38.40°、42.87°处有特征峰；DSC在93.64℃处有吸热峰；TGA为3.969%；IR在3324cm-1、2927 cm-1、2360 cm-1、1647 cm-1、1507 cm-1、1411 cm-1、1230 cm-1、1079 cm-1、1032 cm-1、1004 cm-1、832 cm-1、811 cm-1、491 cm-1处有特征峰；
实施例二中卡格列净一水合物晶型F的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=4.08°、8.32°、12.47°、16.70°、17.38°、17.88°、19.23°、20.34°、22.72°、24.59°、26.63°、33.92°、38.34°、42.81°处有特征峰；DSC在91.73℃处有吸热峰；TGA为3.827%，IR在3324cm-1、2927 cm-1、2360 cm-1、1647 cm-1、1507 cm-1、1411 cm-1、1230 cm-1、1079 cm-1、1032 cm-1、1004 cm-1、832 cm-1、811 cm-1、491 cm-1有特征峰；
实施例三中卡格列净一水合物晶型F的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=4.13°、8.33°、12.53°、16.76°、17.43°、17.94°、19.22°、20.39°、22.79°、24.61°、26.61°、33.99°、38.42°、42.88°处有特征峰；DSC在90.68℃处有吸热峰；TGA为3.923%；IR在3324cm-1、2927 cm-1、2360 cm-1、1647 cm-1、1507 cm-1、1411 cm-1、1230 cm-1、1079 cm-1、1032 cm-1、1004 cm-1、832 cm-1、811 cm-1、491 cm-1有特征峰；
实施例四中卡格列净一水合物晶型F的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=4.10°、8.34°、12.49°、16.73°、17.44°、17.91°、19.22°、20.37°、22.18°、24.60°、26.61°、33.96°、38.39°、42.86°处有特征峰；DSC在91.19℃处有吸热峰；TGA为4.191%；IR在3324cm-1、2927 cm-1、2360 cm-1、1647 cm-1、1507 cm-1、1411 cm-1、1230 cm-1、1079 cm-1、1032 cm-1、1004 cm-1、832 cm-1、811 cm-1、491 cm-1有特征峰。
CN101573368B报道的卡格列净晶型的制备方法为在良溶剂中加入1-10摩尔当量的水，在降低的、常温的或升高的温度下进行结晶，得到CN101573368B报道的晶型。本发明通过控制良溶剂中的加入量范围和结晶温度，制备得到卡格列净的一种新晶型F。在对结晶溶剂、加水量和结晶温度进行考察后，确定了影响晶型F的关键因素，具体为结晶温度和溶液体系内的水分含量。
控制析晶温度为35-40℃时，卡格列净与水分含量摩尔比为水分用量，水分用量的变化对析出晶型种类的影响如下表1：
从上表1可知：当体系内水分用量为2-30eq时，即卡格列净与水分含量摩尔比为2-30eq时，得到稳定析出的晶型F。
当卡格列净与水分含量的摩尔比为1：3时，溶液温度对晶型种类的影响如下表2：
从上表2可知：当体系温度为50-40℃时，由于晶型F为亚稳态晶型，而CN101573368B报道的晶型为更稳定晶型，根据热力学定理可知更易析出CN101573368B报道晶型；当体系内温度为20-40℃时可得到晶型F；而在10-15℃，由于析晶温度较低导致析晶速率较高更容易得到稳定态的CN101573368B报道晶型。
通过控制析晶过程中体系内水分含量和析晶温度，制备得到一种新的晶型F，其制备过程简单、制备工艺稳定易重复、易于工业化生产，具有显著的实用性。
晶型F的成药性研究：
通过对CN101573368B报道晶型和晶型F进行影响因素试验研究，考察了温度(40℃、60℃)、湿度(75%RH、92.5%RH)、光照(4500lx±500lx)和复合条件60℃+75%RH对晶型的影响，结果如下表3：
从上表3可知：晶型F与CN101573368B报道晶型相比，晶型F在放置时间放置条件发生变化的情况下，晶型更加稳定。
对含水量小于0.5%的晶型F与CN101573368B报道晶型进行溶解度对比，结果如下表4：
从上表4可知：在常用溶剂中，晶型F的溶解性更高，将其制为制剂时其溶出度也会更优，因而更有利于药物的充分吸收和利用。
对晶型F与CN101573368B报道晶型进行粒度对比，结果如下表5：
从上表5可知：二者粒径相近。
结合上述结果可知，晶型F在制药过程中更有利于制备工艺的开发，晶型F在成药性上具有非常显著的前景，可用做治疗糖尿病、高血糖症和高胰岛素血症的有效成分。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F，其特征在于，其X-射线粉末衍射在衍射角2theta 值为4.1±0.2°、8.3±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、20.3±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、26.5±0.2°、33.9±0.2°、38.3±0.2°及42.7°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F，其特征在于，DSC分析结果显示在93±2℃处存在特征吸热峰。
3.根据权利要求1所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F，其特征在于，红外光谱分析结果显示在3324±1cm-1、2927±1cm-1、1507±1cm-1、1411±1cm-1、1230±1cm-1、1079±1cm-1、1032±1cm-1、1004±1cm-1、832±1cm-1、811±1cm-1及491±1cm-1处存在特征峰。
4.根据权利要求1所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F，其特征在于，水分含量为0.01%-5%。
5.根据权利要求4所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F，其特征在于，水分含量为0.1%-4%。
6.制备权利要求1-5任一项所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将卡格列净溶于良性有机溶剂中加热至完全溶解，加入一定量的水，使溶液体系中卡格列净与水的摩尔比为1：2-30；
溶液温度降至20-40℃时滴加不良有机溶剂，保温调节下搅拌析晶1-24小时；
过滤，40℃条件下鼓风干燥16-24小时，得到卡格列净一水合物的晶型F；
在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥15-20小时得到卡格列净半水合物的晶型F；
继续在温度为55℃、减压至0.01Mpa条件下，干燥15-20小时得到无水卡格列净晶型F。
7.根据权利要求6所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F的制备方法，其特征在于，所述良性有机溶剂为选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙腈、丙酮、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种，所述不良有机溶剂为选自正庚烷、环己烷、乙醚、二甲基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F的制备方法，其特征在于，所述良性有机溶剂的用量与卡格列净的摩尔比为1-20:1，所述不良有机溶剂的用量与卡格列净的摩尔比为1-100:1。
9.一种医药组合物，包括有效量的权利要求1-5任一项所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F以及医药上可接受的载体。
10.权利要求1-5任一项所述的1-（β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F在治疗糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症的药中的应用。
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