CN104829523A - 瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法 - Google Patents

瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及两种如式(Ⅰ、Ⅱ)所示的瑞戈非尼有机酸盐，即瑞戈非尼的2-羟基乙磺酸盐(依西酸盐)和乙基磺酸盐。本发明还涉及瑞戈非尼依西酸盐(式Ⅰ)的两种晶型，命名为晶型A、晶型B。本发明还涉及瑞戈非尼乙基磺酸盐(式Ⅱ)的两种晶型，命名为晶型α、晶型β。本发明还公开了一种瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的新晶型，命名为晶型N-1。本发明还公开了瑞戈非尼依西酸盐晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、β，瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的制备方法。本发明公开的瑞戈非尼依西酸盐晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、β，瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1有X-射线粉末衍射特征吸收峰和差示扫描量热仪(DSC)特征吸收峰。其中，瑞戈非尼依西酸盐晶型A、瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1稳定、不易吸潮、溶解性好。

Description

瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法
本申请为一份分案申请，原申请的发明名称为“瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法”，申请日为2014年4月30日，申请号为201410181182.7。
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及通常被称为瑞戈非尼(Regorafenib)，即N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的药学上可接受的盐，晶型及其制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)的中文名为：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨
甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲，英文名为：
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea。商品名：Stivarga。结构式如下：
瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型的多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由Bayer(拜耳)公司发现并开发。2012年9月，美国FDA批准其用于治疗转移性结直肠癌。2013年2月其新适应症(晚期胃肠道间质瘤)通过FDA优先审评程序获批。该药物因用于治疗罕有疾病而同时获得孤儿药资格。
瑞戈非尼(Regorafenib)的晶型报道较少，专利WO2005009961第一次公开了瑞戈非尼及其盐的制备方法。专利WO2008043446中指出在化合物专利WO2005009961中所得的瑞戈非尼(Regorafenib)的晶型为FormⅠ，同时也第一次公开了瑞戈非尼(Regorafenib)水合物(化合物Ⅳ)及其制备方法。同时也公开了含有瑞戈非尼(Regorafenib)水合物的药物组合物及其控制病症的用途。但是在专利WO2008043446中公开的瑞戈非尼(Regorafenib)水合物的制备需要由瑞戈非尼(Regorafenib)游离碱的特定晶型(FormⅠ)在含水溶剂(丙酮、乙腈等)中通过长时间(1-2周)的搅拌转化而成，生产周期长，重复性差，不利于实现工业化生产。虽然专利WO2011128261中公开了瑞戈非尼一水合物的一种工业化制备方法，但是瑞戈非尼一水合物稳定性较差，在有机溶剂中极易失去结晶水变成溶解性更差的瑞戈非尼游离碱，而且
瑞戈非尼一水合物的吸湿性较大，限制了其在制剂上应用。
索拉非尼(Sorafenib)与瑞戈非尼(Regorafenib)属同一类型的多激酶抑制剂，同为Bayer(拜耳)公司开发。索拉非尼(Sorafenib)已于2005年12月在美国上市，2006年9月在中国上市。商品名为：Nexavar。索拉非尼(Sorafenib)的药用物质形式为索拉非尼对甲苯磺酸盐(Sorafenib Tosylate，化合物Ⅴ)。索拉非尼对甲苯磺酸盐比索拉非尼本身具有更好的溶解
性和更高的稳定性，更适合用于制剂。
瑞戈非尼与索拉非尼结构非常相近(结构中仅差一个F原子)，又属同一类型的多激酶抑制剂。而且，瑞戈非尼一水合物的溶解性差，限制了其在制剂上的应用。因此，寻找和开发一种瑞戈非尼(Regorafenib)药学上可接受的其它盐，以及研究并寻找一种稳定性高、溶解性好、引湿性低的药用盐的稳定晶型十分必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，研究出一种稳定性好、溶解性好的瑞戈非尼药用盐及其晶型。
本发明的技术问题通过以下技术方案实现的：
瑞戈非尼依西酸盐，其结构式如式(I)所示：
瑞戈非尼乙基磺酸盐，其结构式如式(II)所示：
本发明提供了所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，晶型A和晶型B，瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型α，晶型β，以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1，及它们的制备方法。
一种瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，其X射线粉末衍射图谱如图1。
所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，具有基本上如图7所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。
DSC图谱显示：所述瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型在150℃左右有明显的放热峰，在199～205℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为203℃左右。
所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，具有基本上如图13所示红外(IR)图谱。
一种瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ为4.88，10.74，11.42，14.76，15.16，15.44，17.04，18.22，19.34，21.40，21.72，22.98，24.58，24.89，26.84和31.22±0.2°处具有特征峰。
所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有基本上如图2所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有基本上如图8所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。
DSC图谱显示：所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有192～199℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为196℃左右。
所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有基本上如图14所示红外(IR)图谱。
本发明还提供了所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，具有如下步骤：
(1)在0～50℃的温度下，将瑞戈非尼固体溶解于有机溶剂，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酮类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇(即醇的纯度可以不是100％)；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物；
(2)在0～50℃的温度，将2-羟基乙基磺酸水溶液加入到步骤(1)所得瑞戈非尼溶液；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型A；优选的使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。
一种瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ为：7.24，8.56，11.49，13.37，14.74，15.57，16.48，17.20，18.79，19.84，23.42，25.86，26.36，27.40，31.62，42.28和43.16±0.2°处具有特征峰。
所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有基本上如图3所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有基本上如图9所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。
DSC图谱显示：所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有207～213℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为210℃左右。
所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有基本上如图15所示红外(IR)图谱。
本发明提供了两种所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B的制备方法，第一种制备方法包括如下步骤：
(1)在40℃至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；所述醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；所述酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；
(2)在40℃至溶剂沸点温度下，将2-羟基乙基磺酸加入上述步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温以下；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B；优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。
第二种制备方法，包括如下步骤：
(1)在0～40℃温度下，将瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型或晶型A溶于良性有机溶剂得到瑞戈非尼依西酸盐溶液；所述良性有机溶剂优选为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)中的一种或者几种混合物；
(2)在0～40℃温度下，向步骤(1)所得瑞戈非尼依西酸盐溶液中滴加入反溶剂；反溶剂优选为水，甲基叔丁基醚，庚烷中的一种或者几种混合物；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述良性有机溶剂洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B；优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。
一种瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型α，其X射线粉末衍射图谱在2θ为7.22，8.28，9.92，12.14，16.74，17.04，18.42，20.02，20.67，22.32，24.28，27.06，29.14，29.50，33.40，34.34，36.36，42.16±0.2°处具有特征峰。
所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α具有基本上如图4所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α具有基本上如图10所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。
DSC图谱显示：所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α在80～100℃左右有明显的吸热峰，在198～202℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为198℃左右。
所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α具有基本上如图16所示红外(IR)图谱。
本发明提供了所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α的制备方法，包括如下步骤：
(1)在40℃至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到含水的有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；
(2)在40℃至溶剂沸点温度下，将乙基磺酸或乙基磺酸水溶液加入步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α；优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80℃。
一种瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型β，其X射线粉末衍射图谱在2θ为8.02，8.72，10.10，11.98，12.80，15.06，15.98，17.68，18.64，20.18，21.12，21.86，23.46，24.38，25.74，26.04，28.18，30.37，32.20，37.56和40.90±0.2°处具有特征峰。
所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有基本上如图5所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有基本上如图11所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。
DSC图谱显示：所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有201～207℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为205℃左右。
所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有基本上如图17所示红外(IR)图谱。
本发明提供了所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β的制备方法，包括如下步骤：
(1)在0～50℃的温度下，将瑞戈非尼固体和乙基磺酸水溶液加入到有机溶剂中；所述有机溶剂有选自醇、酮类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物；所述温度优选为室温至45℃；
(2)在0～50℃的温度下搅拌至出现沉淀；所述温度优选为室温至45℃；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β；优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80℃。
一种瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1，其X射线粉末衍射图谱在2θ为4.34，13.22，14.68，16.44，17.96，18.79，19.62，20.03，20.72，21.70，22.24，22.92，26.76，28.06，28.90，29.98，31.34，34.30，40.62，46.08±0.2°处具有特征峰。
所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有基本上如图6所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有基本上如图12所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。
DSC图谱显示：所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有239～243℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为241℃左右。
所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有基本上如图18所示红外(IR)图谱。
本发明提供了所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到有机溶剂中，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酮、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；
(2)在室温至溶剂沸点温度下，将对甲苯磺酸固体或其有机溶剂的溶液加入步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，出现沉淀后，继续搅拌不低于1小时；所述有机溶剂优选自醇、酮、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)或(2)所述有机溶剂进行洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1；优选为干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。
本发明所述室温为25℃左右。
本发明的瑞戈非尼依西酸盐晶型A，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1均不含结晶水和溶剂，不带静电，稳定性好，不易吸潮，溶解性好，其性质明显优于现有技术中的瑞戈非尼一水合物，更有利于制剂工作。
而且本发明涉及的瑞戈非尼依西酸盐晶型A，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1，其制备方法简单，工艺不需要特殊设备，重复性好，操作简便，产物利用率高，纯度高，适合工业化。
附图说明
图1实施例1.1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的XRPD图；
图2实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A的XRPD图；
图3实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B的XRPD图；
图4实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的XRPD图；
图5实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的XRPD图；
图6实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的XRPD图；
图7实施例1.1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的DSC图；
图8实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A的DSC图；
图9实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B的DSC图；
图10实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的DSC图；
图11实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的DSC图；
图12实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的DSC图；
图13实施例1.1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的IR图；
图14实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A的IR图；
图15实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B的IR图；
图16实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的IR图；
图17实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的IR图；
图18实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的IR图；
图19实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A光照6天的DSC图谱；
图20实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A高温放置6天的DSC图谱；
图21实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A高湿放置6天的DSC图谱；
图22实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B光照6天的DSC图谱；
图23实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B高温放置6天的DSC图谱；
图24实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B高湿放置6天的DSC图谱；
图25实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α光照6天的DSC图谱；
图26实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α高温放置6天的DSC图谱；
图27实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α高湿放置6天的DSC图谱；
图28实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β光照6天的DSC图谱；
图29实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β高温放置6天的DSC图谱；
图30实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β高湿放置6天的DSC图谱；
图31实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1光照6天的DSC图谱；
图32实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1高温放置6天的DSC图谱；
图33实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1高湿放置6天的DSC图谱；
图34对比例1瑞戈非尼一水合物的XRPD图；
图35对比例1瑞戈非尼一水合物的IR图。
具体实施方式
下面以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本发明的分析检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射是由Rigaku D/max 2550VB-pc衍射仪测得，采用Cu/K-alphal辐射，功率：40kV×100mA在2θ0°-60°范围采集相关衍射数据，步宽0.02°，扫描速度6°/min。
2、DSC是由德国耐驰DSC200F3检测，温度范围30-350℃，升温速度10.0K/min，密封扎孔，氮气环境。
3、红外光谱(IR)是由PE spectrum RXI检测，温度为23℃，湿度为54％。
本发明实施例中使用的瑞戈非尼参考专利WO2005009961中实施例1制备。
实施例1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的制备
实施例1.1
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和1ml水中，升温至40℃溶解。将0.33g 2-羟基乙基磺酸加入到反应液中，不低于40℃反应2小时。降温至室温后无沉淀析出，将反应液浓缩至干得瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ2.65-2.68(t,J＝2.8Hz,2H)，2.80(d,J＝4.8Hz,3H)，3.64(t,J＝2.8Hz,2H)，6.71(broad s,1H)，7.07-7.10(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.2Hz,1H)，7.26(t,J＝2.8Hz,1H)，7.34-7.37(dd,J1＝11.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.54(d,J＝2.0Hz,1H)，7.63(s,2H)，8.16(m,2H)，8.57(d,J＝5.6Hz,1H)，8.80(s,1H)，8.91(s,1H)，9.57(s,1H)。
实施例1.2
采用与实施例1.1相同的方法，但将所用溶剂乙酸乙酯10ml替换为丙酮20ml。
实施例2瑞戈非尼依西酸盐晶型A的制备
实施例2.1
将3.0g瑞戈非尼加入到30ml丙酮中，升温至40℃。在此温度下滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液，有固体析出后维持40～45℃反应2小时。过滤，并用1ml丙酮洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型A。
瑞戈非尼依西酸盐晶型A也可以由以下方法制得：
实施例2.2
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml丙酮中，室温下滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液，有固体析出后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型A。
实施例2.3
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙醇中，室温下滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液，有固体析出后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型A。
实施例3瑞戈非尼依西酸盐晶型B的制备
实施例3.1
将1.0g瑞戈非尼加入到13ml异丙醇中，加热升温至50℃。在50℃滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液(0.4g 2-羟基乙基磺酸溶于1ml水)。降温至室温，有沉淀析出，过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。
实施例3.2
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和1ml水中，升温至回流溶解。将0.33g 2-羟基乙基磺酸加入到反应液中，不低于40℃反应2小时，迅速降温至0℃，有少量固体析出后继续搅拌1小时，过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。
实施例3.3
将1.0g瑞戈非尼加入到5ml乙醇和10ml异丙醇中，加热升温至50℃以上溶清。在50℃以上滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液(0.4g 2-羟基乙基磺酸溶于1ml水)。降温至室温，有沉淀析出，过滤，用乙醇1ml洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。
实施例3.4
将1.0g实施例1.1中所得瑞戈非尼依西酸盐无定型固体溶解于2.5ml DMF中，室温搅拌下向其中滴加入2.5ml水，有固体析出后继续搅拌2小时，过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。
实施例3.5
将1.0g实施例2.1中所得瑞戈非尼依西酸盐晶型A溶解于2.5ml DMF中，室温搅拌下向其中滴加入2.5ml水，有固体析出后继续搅拌3小时，过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。
实施例3.6
将1.0g实施例1.1中所得瑞戈非尼依西酸盐无定型固体溶解于3ml DMAc中，室温搅拌下向其中滴加入4ml水，有固体析出后继续搅拌2小时，过滤，用水1ml洗涤滤饼，收集滤饼于80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。
实施例3.7
将1.0g实施例2.1中所得瑞戈非尼依西酸盐晶型A溶解于2.5ml DMSO中，室温搅拌下向其中滴加入5ml庚烷，有固体析出后继续搅拌2小时，过滤，用庚烷2ml洗涤滤饼，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。
实施例4瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的制备
实施例4.1
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和1ml水中，升温至回流溶清后，加入0.23g乙基磺酸。降温至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时，过滤，用1ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥至恒重得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.09(t,J＝7.6Hz,3H)，2.52(m,2H)，2.80(d,J＝8Hz,3H)，6.32(broad s,1H)，7.07-7.09(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H)，7.23-7.25(dd,J1＝5.6Hz,J2＝2.4Hz,1H)，7.33-7.37(dd,J1＝11.6Hz,J2＝2.4Hz,1H)，7.51(d,J＝2.4Hz,1H)，7.63(s,2H)，8.14(m,2H)，8.56(d,J＝5.6Hz,1H)，8.33(s,1H)，8.89(d,J＝4.4Hz,1H)，9.60(s,1H)。
含水量：KF＝3.3％
实施例4.2
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml异丙醇中，升温至50℃，滴加入乙基磺酸的水溶液(0.23g乙基磺酸溶于1ml水)，降温至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α。
实施例4.3
将1.0g瑞戈非尼加入到5ml乙醇和20ml乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至50℃以上，滴加入乙基磺酸的水溶液(0.23g乙基磺酸溶于1ml水)，降温至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时。过滤，用2ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α。
实施例5瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的制备
实施例5.1
将1.0g瑞戈非尼和0.23g乙基磺酸加入到10ml丙酮中，室温搅拌，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时。过滤，用1ml丙酮洗涤滤饼，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。
实施例5.2
将1.0g瑞戈非尼和0.23g乙基磺酸加入到10ml甲醇中，室温搅拌，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时。过滤，用1ml甲醇洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。
实施例5.3
将1.0g瑞戈非尼加入到20ml乙醇中，升温至45℃，加入0.23g乙基磺酸后，降至室温搅拌2小时以上，过滤，用乙醇1ml洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。
实施例5.4
将1.0g瑞戈非尼和0.23g乙基磺酸加入到5ml丙酮和3ml甲醇中，室温搅拌，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时以上。过滤，用1ml丙酮洗涤滤饼，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。
实施例6瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的制备
实施例6.1
将1.0g瑞戈非尼加入到13ml正丙醇中，加入0.4g对甲苯磺酸，升温至50℃溶清后降温至室温，析出沉淀后继续搅拌4小时。过滤，用1ml正丙醇洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。
实施例6.2
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml无水乙醇中，滴加入对甲苯磺酸的无水乙醇溶液(0.4g对甲苯磺酸溶于1ml无水乙醇中)，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。
实施例6.3
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和0.75ml水的混合溶剂中，升温至回流，加入对甲苯磺酸的水溶液(0.4g对甲苯磺酸溶于0.75ml水中)，降至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。
实施例6.4
将1.0g瑞戈非尼加入到10ml丙酮中，室温下滴加入对甲苯磺酸(0.4g)的丙酮(5ml)溶液，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时，过滤，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。
实施例6.5
将1.0g瑞戈非尼加入到5ml丙酮和15ml异丙醇的混合溶剂中，室温下滴加入对甲苯磺酸(0.4g)的丙酮(5ml)溶液，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时，过滤，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。
对比例1瑞戈非尼一水合物的制备
本发明中所使用的瑞戈非尼一水合物，是参考专利WO2011128261(同族中国专利CN102947271)中“工作实施例-阶段3”方法制备。
测试例1静电检测
用摩擦后的玻璃棒分别接触实施例1.1、实施例2.1、实施例3.1、实施例4.1、实施例5.1、实施例6.1及对比例1获得的瑞戈非尼盐的各晶型，观察是否带静电，结果见表1。
表1瑞戈非尼盐的各晶型的静电检测结果
晶型类型 实施例1.1 实施例2.1 实施例3.1 实施例4.1 实施例5.1 实施例6.1 对比例1
静电 无 无 无 无 无 无 无
测试例2溶解性检测
表2瑞戈非尼盐的各晶型在不同溶剂中的溶解度检测结果
备注：pH4.1水溶液为：取2.99g三水醋酸钠，精密称定，至1L水中，用醋酸调pH＝4.1。
结论：瑞戈非尼依西酸盐晶型A，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的溶解性均优于现有技术中的瑞戈非尼一水合物。
测试例3引湿性检测
在湿度为80％条件下将实施例2.1、实施例3.1、实施例4.1、实施例5.1、实施例6.1及对比例1获得的瑞戈非尼盐的各晶型放置24小时，检测瑞戈非尼盐的各晶型的吸湿增重。
表3瑞戈非尼盐的各晶型的吸湿性检测结果
结论：瑞戈非尼依西酸盐晶型A，晶型B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α，晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的吸湿性均低于瑞戈非尼一水合物。其中瑞戈非尼依西酸盐晶型B和瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的吸湿性最小，有利于制剂工作。
测试例4稳定性检测
将实施例2.1、实施例3.1、实施例4.1、实施例5.1、实施例6.1所得的瑞戈非尼盐的各晶型分别置于强光(45001x±5001x)、高温、高湿环境中，分别在放置6天做纯度(HPLC)检测和DSC检测。
测试条件为：
光照条件：照射强度45001x±5001x
高温条件：温度60℃；
高湿条件：湿度95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃。
结果显示：
实施例2.1的瑞戈非尼依西酸盐晶型A在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如图8、19-21，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。
实施例3.1的瑞戈非尼依西酸盐晶型B在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如图9、22-24，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。
实施例4.1的瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置6天后的DSC图谱与放置0天的DSC一致，如图10、25-27，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。
实施例5.1的瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如,11、28-30，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。
实施例6.1的瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如图12、31-33，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭示的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.瑞戈非尼乙基磺酸盐，其结构式如式(II)所示：
2.权利要求1所述瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型α，其特征在于：其X射线粉末衍射图的衍射角2θ为7.22，8.28，9.92，12.14，16.74，17.04，18.42，20.02，20.67，22.32，24.28，27.06，29.14，29.50，33.40，34.34，36.36，42.16±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求2所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α，其特征在于：具有如图4所示的XRPD图谱。
4.如权利要求2所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α，其特征在于：具有如图10所示的差式扫描量热仪图谱；其在80-100℃具有吸热峰，在198-202℃具有熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为198℃。
5.如权利要求2所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α，其特征在于：具有如图16所示的红外图谱。
6.权利要求2-5中任一项所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在40℃至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到含水的有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂有选自醇、酯类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；
(2)在40℃至溶剂沸点温度下，将乙基磺酸或乙基磺酸水溶液加入步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α；优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80℃。
7.权利要求1所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β，其特征在于：其X射线粉末衍射图的衍射角2θ为8.02，8.72，10.10，11.98，12.80，15.06，15.98，17.68，18.64，20.18，21.12，21.86，23.46，24.38，25.74，26.04，28.18，30.37，32.20，37.56和40.90±0.2°处具有特征峰。
8.如权利要求7所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β，其特征在于：具有如图5所示的XRPD图谱。
9.如权利要求7所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β，其特征在于：具有如图17所示的红外图谱。
10.权利要求7-9中任一项所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在0～50℃的温度下，将瑞戈非尼固体和乙基磺酸水溶液加入到有机溶剂中；所述有机溶剂优选自醇、酮类溶剂中的一种或几种组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物；所述温度优选为室温至45℃；
(2)在0～50℃的温度下搅拌至出现沉淀；所述温度优选为室温至45℃；
(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；
(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β；优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80℃。
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