CN105111127A - 阿普斯特无定形及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种稳定的不含溶剂化物的阿普斯特无定形，也公开了阿普斯特无定形的制备方法。通过熔点、X-射线粉末衍射图(XRPD)、红外图谱(IR)、差示扫描量热(DSC)以及热失重图谱(TG)等方法进行了确证。所述无定形基本纯净、流动性好、堆密度大，不存在明显的静电现象。与现有文献报道的晶型A、B、C、D、E、F和G相比，本发明的阿普斯特无定形对温度、光照和湿度稳定，有利于长期存储；在水中的溶解度大，有利于药物的吸收，生物利用度高；制备方法操作简单，采用的结晶溶剂安全并易于除去，适用于工业化生产。

Description

阿普斯特无定形及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿普斯特无定形及其制备方法。

背景资料

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，全面系统的进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。

阿普斯特，英文名为Apremilast，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号为608141-41-9，其是由Celgene公司研发的PDE-4抑制剂，用于治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者以及能用光学或系统疗法治疗的中重度斑块状银屑病患者，结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

阿普斯特

发明内容

发明概述

本发明提供了阿普斯特无定形；

本发明提供了阿普斯特无定形的制备方法。

术语定义

术语“晶型”是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其他晶型，其晶型纯度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，除此主要晶型，还可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0.1%，或少于0.01%。

术语“阿普斯特”是指(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其¹H-NMR谱基本上如下：δ（CDCl₃）:1.47(t，3H)；2.26（s，3H）；2.87(s，3H)；3.71～3.75(dd，1H)；3.85(s，3H)；4.09～4.13（q，2H）;4.54～4.58(dd，1H)；5.86～5.89（dd,1H）;6.83(d，1H)；7.1（d，2H）；7.48（d，1H）；7.65（t，1H）；9.46（s，1H），其熔点基本上为144.5℃～147.5℃，其具有基本上同图7所示的红外吸收光谱图。

发明详述

本发明所述的阿普斯特可以按照已公开的专利或者文献中报道的方法进行制备，比如非限制性的可以根据美国专利号US7893101公开的方法制备。

在本发明第一方面提供了阿普斯特无定形，具有如下特征：

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中没有明显的尖锐衍射峰；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中存在非尖锐的衍射峰；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图在2θ为0～45度之间有宽而弱的衍射峰；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。

在一些实施例中，阿普斯特无定形可以用其他方式表征，例如，在一些实施例中，其差示扫描量热（DSC）图在大约150.3℃～156.6℃具有吸收峰；在一些实施例中，其吸热峰峰顶值大约在154.8℃；在一些实施例中，其差示扫描量热图基本上如图2所示；

在一些实施例中，其从约40℃加热到约300℃时，其热重分析图包含低于约1%的质量损失；在一些实施例中，其热重分析图基本上如图3所示。

在一些实施例中，阿普斯特无定形可以通过粒度分布来表征；在一些实施例中，阿普斯特无定形的特征为白色至淡黄色粉末；在一些实施例中，阿普斯特无定形的样品粒度分布均匀，粒度分布曲线呈正态分布，D(90)值约为115.56μm。

对于以上所述无定形的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5℃，或者相差大约小于等于4℃，或者相差大约小于等于3℃，或者相差大约小于等于2℃，因此所给出的数值不能视为绝对的。

本发明第二方面提供了阿普斯特无定形的制备方法，所述制备方法获得的阿普斯特无定形是基本上纯净的，阿普斯特无定形是稳定的、非吸湿的，是一种可用于药物制剂开发的晶型。

本发明所述制备方法可以把任何存在形式的阿普斯特包括原研专利中所述的阿普斯特任一晶型或混合晶型转化为阿普斯特无定形。

本发明所述的阿普斯特无定形的制备方法包括用适当的溶剂常温或加热条件下溶解阿普斯特，在一定的温度下，以一定的相对压力减压蒸除溶剂，干燥，得到阿普斯特无定形。

在一些实施例中，将阿普斯特溶于适当的溶剂中，此溶剂可以是单一的溶剂，也可以是两种溶剂的混合溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂。

附图说明

图1示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图；

图2示阿普斯特无定形的差示扫描量热（DSC）图；

图3示阿普斯特无定形的热重分析（TG）图；

图4示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图；

图5示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图；

图6示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图；

图7示阿普斯特无定形的红外吸收光谱图（IR）；

图8为阿普斯特无定形高温30天X-射线粉末衍射图；

图9为阿普斯特无定形高湿30天X-射线粉末衍射图；

图10为阿普斯特无定形光照30天X-射线粉末衍射图；

图11为阿普斯特无定形加速6个月X-射线粉末衍射图；

图12为阿普斯特无定形长期6个月X-射线粉末衍射图；

图13为阿普斯特无定形强压力实验X-射线粉末衍射图；

图14为阿普斯特无定形水中溶解速率曲线图；

图15为阿普斯特无定形甲醇中溶解速率曲线图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

仪器参数

除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。

X-射线粉末衍射(XRPD)

使用配有具有120°的2θ范围的x′celerator检测器进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射在大约3°2θ开始以0.01672θ分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6.6mm，发散狭缝为1度。显示3～45°2θ的图案。取适量的阿普斯特晶型X置于零背景样品架圆形凹槽处，用干净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进样装置上，依次进样，样品分析99秒。使用硅参考标样进行仪器校准。

差示扫描量热法(DSC)

使用TAInstruments差示扫描量热计2000进行差示扫描量热法(DSC)。将样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池在40℃下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至350℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。

实施例1：阿普斯特无定形的制备

参照美国专利US7893101的方法，将250g（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基）-1-（甲磺酰基）-乙基-2-胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐、121g3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐、2500ml冰乙酸加入到反应瓶中，加热至回流过夜，冷却，减压蒸除溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，经水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到阿普斯特粗品。称取阿普斯特粗品5.0g，加入到50ml丙酮溶液中，室温条件下搅拌，使其全部溶解，过滤，滤液置于45℃温度下，以相对压力为-0.08MPa的压力蒸除溶剂，所得到的固体于约60℃下干燥12小时，X-射线粉末衍射结果如图1所示，为阿普斯特无定形。

实施例2：阿普斯特无定形的制备

称取阿普斯特粗品5.0g，加入到50ml丙酮溶液中，室温条件下搅拌，使其全部溶解，过滤，滤液置于25℃温度下，以相对压力为-0.09MPa的压力蒸除溶剂，所得到的固体于约60℃下干燥12小时，X-射线粉末衍射结果如图4所示，为阿普斯特无定形。

实施例3：阿普斯特无定形的制备

称取阿普斯特粗品5.0g，加入到50ml二氯甲烷溶液中，室温条件下搅拌，使其全部溶解，过滤，滤液置于45℃温度下，以相对压力为-0.04MPa的压力蒸除溶剂，所得到的固体于约60℃下干燥12小时，X-射线粉末衍射结果如图5所示，为阿普斯特无定形。

实施例4：阿普斯特无定形的制备

称取阿普斯特粗品5.0g，加入到50ml丙酮：甲醇=1:1混合溶液中，室温条件下搅拌，使其全部溶解，过滤，滤液置于25℃温度下，以相对压力为-0.06MPa的压力蒸除溶剂，所得到的固体于约60℃下干燥12小时，X-射线粉末衍射结果如图6所示，为阿普斯特无定形。

实施例5：粒度分布

将实施例1中阿普斯特无定形与原研专利US7893101所报道的晶型B进行粒度分布比较。

采用马尔文激光粒度分析仪，照《中国药典》2010年版二部附录ⅨE第三法测定要求进行测定，以水为分散介质、2%曲拉通为分散剂、超声强度为12、超声时间为4min、扫面范围为0.02～2000μm进行测定，测得结果如表1所示。

表1粒度分布结果

样品	D（10）/μm	D（50）/μm	D（90）/μm
				晶型B	2.85	6.99	18.18
无定形	8.69	29.80	115.56

实施例6：稳定性实验

（1）影响因素试验（裸露放置）

放置条件：光照：5500lx；高温：60℃；高湿：92.5%

将实施例中制备的阿普斯特无定形分别放置于上述条件下，分别于第5、10、30天取样测定样品的晶型和有关物质，结果见表2。

（2）加速试验

仪器：恒温恒湿培养箱

条件：温度40℃±2℃，相对湿度RH75%±5%

将实施例中制备的阿普斯特无定形放入恒温恒湿培养箱中，分别于第1、2、3、6个月取样测定样品的晶型和有关物质，结果见表2。

（3）长期试验

仪器：恒温恒湿培养箱

条件：温度25℃±2℃，相对湿度RH60%±5%

将实施例中制备的阿普斯特无定形放入恒温恒湿培养箱中，分别于第0、3、6、9、12、18、24、36个月取样测定样品的晶型和有关物质，结果见表2。

（4）强压力实验

仪器：压力机

条件：140kgf/cm2超高压力，1分钟

将实施例中制备的阿普斯特无定形放入压力机中，给予其140kgf/cm2超高压力，持续1分钟，测定样品的晶型和有关物质，结果见表2。

表2影响因素实验结果

实施例7：引湿性实验

按照《中国药典》2010年版中相关项要求规定，设计实验，测得阿普斯特无定形的引湿性测得结果约为0.12%，结果显示阿普斯特无定形无引湿性。

实施例8：溶解度实验

按照《中国药典》2010年版二部凡例中溶解度测定要求进行设计实验测定。

将阿普斯特无定形研制成粉末，于25℃±2℃加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒钟，依HPLC外标法测定溶解情况。阿普斯特无定形及专利US7893101所述晶型B溶解度如表3所示，由表3知，无定形在甲醇中溶解度与晶型B基本相同，无定形在水中的溶解度比晶型B大很多。无定形在水中溶解速率如图14所示，在甲醇中溶解速率如图15所示。

表3溶解度测定结果

晶型	水(μg/ml)	甲醇(mg/ml)
			晶型B	9.60	1.03
无定形	57.92	1.02

Claims (6)

1.一种式（Ⅰ）所示阿普斯特的新晶型

式（Ⅰ）

所示阿普斯特的新晶型是无定形，所述阿普斯特的新晶型是基本上纯净的。

2.根据权利要求1所述的阿普斯特无定形，其具有以下特征：

（1）其X-射线粉末衍射图中没有明显的尖锐衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图中存在非尖锐的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图在2θ为0～45度之间有宽而弱的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示；

（2）其差示扫描热量法（DSC）图在大约150.3℃～156.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值大约在147.9℃，具有基本上如图2所示的DSC图；

（3）其从约40℃加热到约300℃时，其热失重分析图包含低于约1%的质量损失，基本上具有如图3所示的TG图；

（4）其暴露于约40℃和约75%的相对湿度约30天时，其是稳定的；

（5）其经历从约0%相对湿度增加到约95%相对湿度时，其显示低于约1%的质量增加。

3.一种制备如权利要求1～2所述的无定形阿普斯特的方法，其特征在于包含以下步骤：（1）将阿普斯特常温或者加热溶解于有机溶剂中；

（2）将所得到溶液减压浓缩至干，干燥至恒重后，得到阿普斯特无定形。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚等单一溶剂，或甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的两种或两种以上的混合溶剂，优选丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮-甲醇混合溶剂等，更优选丙酮。

5.根据权利要求3～4中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，减压浓缩时的相对压力为-0.01MPa～-0.10MPa，优选-0.05MPa～-0.10MPa，更优选-0.08MPa。

6.根据权利要求3～5中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，减压浓缩时的温度为25℃～100℃，优选45℃。