CN109096307A - 一种33/4水头孢曲松钠化合物 - Google Patents

一种33/4水头孢曲松钠化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种33/4水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含33/4摩尔水。本发明的33/4头孢曲松钠化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定，具有更广泛地应用前景。

Description

一种33/4水头孢曲松钠化合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种33/4水头孢曲松钠化合物及其制法。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)是半合成的第三代头孢菌素类药物，由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年获得FDA认证。
头孢曲松钠是半合成的第三代头孢菌素类药物，于1982年首次在瑞士上市，1984年12月21日获得FDA认证，1996年专利到期。较其它头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7～9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于下呼吸道感染、尿路及胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤组织感染、骨关节感染及手术感染和手术期感染预防。
目前国内的头孢曲松钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。
为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠显得尤为重要。
本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢曲松钠的制备过程中，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布可调且分布集中、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供了头孢曲松钠的一种新的溶剂化物，更具体的为33/4水头孢曲松钠化合物，即每摩尔头孢曲松钠含33/4摩尔水，分子式为C18H16N8Na2O7S3·33/4H2O，分子量为666.10，结构式如下：
本发明所述的33/4水头孢曲松钠化合物，制备包括下列步骤：
向反应器中加入纯化水，称取头孢曲松钠粗品、EDTA-2Na、焦亚硫酸钠依次加入反应器中，室温下搅拌至溶解；向其中加入活性炭，搅拌，过滤；用酸调节滤液pH，向其中加入醋酸钠，搅匀，控温；缓慢滴加甲醇，待甲醇滴加完毕，迅速加入晶种，控温，静置析晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，真空干燥，得33/4水头孢曲松钠化合物。
作为本发明一优选实施方案，上述步骤中，
各步反应搅拌速度为300～800r/min；优选400～500r/min。
纯化水和头孢曲松钠粗品的质量比为1：0.1～0.5；优选1：0.2。
用酸调节pH值为1～5；优选3～4。
加入醋酸钠后控制温度为20～40℃；优选22～25℃。
甲醇和滤液的体积比为3～5:1；优选4：1。
滴加甲醇的时间为0.5～3h；优选时间为1～1.5h。
晶种质量为溶液中理论头孢曲松钠质量的0.1～2％；优选0.5％。
静置析晶温度为0～15℃，时间为0.5～3h；优选析晶温度为5～10℃，时间为1～1.5h。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的头孢曲松钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在9.98～10.34％之间。理论水含量为10.14％，可基本确定本发明每个头孢曲松钠化合物含有33/4摩尔水。
本发明所述的33/4水头孢曲松钠化合物，其TG分析结果显示，根据TG线的失重百分率计算结果可知，失重约10.16％，头孢曲松钠分子中水的理论百分含量是10.14％，参照费休氏法测得头孢曲松钠水分含量为9.98～10.34％，而实验测得TG失重为10.16％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢曲松钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢曲松钠含33/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度为262.3℃。
本发明所述的33/4水头孢曲松钠化合物，其红外光谱在波数为3431.6±2cm-1，3277.5±2cm-1，1741.5±2cm-1，1650.3±2cm-1，1604.1±2cm-1，1505.3±2cm-1，1538.1±2cm-1，1398.9±2cm-1，1368.1±2cm-1，1033.3±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的33/4水头孢曲松钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.10±0.2°，18.37±0.2°，19.93±0.2°，21.12±0.2°，22.42±0.2°，22.68±0.2°，23.67±0.2°，26.73±0.2°，28.18±0.2°，33.83±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，41.37，68.04，56.14，27.58，68.31，53.38，27.37，33.47，24.53。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
本发明所述的33/4水头孢曲松钠化合物，其DSC分析结果显示，在约75.1℃和139.9℃的吸热峰为样品失水的温度，在约270.8℃的放热峰为样品的熔融分解峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明的进一步的目的，提供了一种含33/4水头孢曲松钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含33/4水头孢曲松钠化合物和药学上接受的赋形剂。更有选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型，优选注射剂。
附图说明
图1 33/4水头孢曲松钠化合物的TG分析图。
图2 33/4水头孢曲松钠化合物的傅里叶红外光谱图。
图3 33/4水头孢曲松钠化合物的X射线衍射图谱。
图4 33/4水头孢曲松钠化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 33/4水头孢曲松钠化合物的制备
制备过程：
向反应器中加入纯化水100.15g，称取头孢曲松钠粗品20.13g、依地酸二钠0.10g、焦亚硫酸钠0.11g依次加入反应器中，室温下搅拌至溶解。向其中加入活性炭0.11g，搅拌10min，过滤；用盐酸调节滤液pH至3.0，向其中加入醋酸钠8.22g，搅匀，控制温度在25℃；缓慢滴加甲醇520ml，待甲醇滴加完毕，迅速加入晶种0.11g，控制温度在5℃，静置析晶1h，过滤，用甲醇50ml×2洗涤过滤物，35℃真空干燥50min，得33/4水头孢曲松钠化合物19.76g。
检测结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.10°，18.37°，19.93°，21.12°，22.42°，22.68°，23.67°，26.73°，28.18°，33.83°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，41.37，68.04，56.14，27.58，68.31，53.38，27.37，33.47，24.53。
傅里叶红外光谱在波数为3431.6cm-1，3277.5cm-1，1741.5cm-1，1650.3cm-1，1604.1cm-1，1505.3cm-1，1538.1cm-1，1398.9cm-1，1368.1cm-1，1033.3cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.12％；卡尔费休法测定水分为10.18％，热重分析失重为10.16％，这样与含有的33/4个水的结果(理论值10.14％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.45％，H：3.56％，N：16.82％，Na：6.90％，O：25.82％，S：14.44％；实测值为：C：32.42％，H：3.55％，N：16.84％，Na：6.87％，O：25.85％，S：14.46％。
实施例2 33/4水头孢曲松钠化合物的制备
制备过程：
向反应器中加入纯化水100.11g，称取头孢曲松钠粗品20.11g、依地酸二钠0.09g、焦亚硫酸钠0.10g依次加入反应器中，室温下搅拌至溶解。向其中加入活性炭0.10g，搅拌10min，过滤；用盐酸调节滤液pH至3.3，向其中加入醋酸钠8.21g，搅匀，控制温度在22℃；缓慢滴加甲醇510ml，待甲醇滴加完毕，迅速加入晶种0.10g，控制温度在8℃，静置析晶1.5h，过滤，用甲醇50ml×2洗涤过滤物，35℃真空干燥50min，得33/4水头孢曲松钠化合物19.82g。
检测结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.15°，18.32°，19.99°，21.10°，22.45°，22.71°，23.65°，26.70°，28.23°，33.86°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，42.25，68.76，56.89，28.95，69.36，54.18，28.65，34.74，25.12。
傅里叶红外光谱在波数为3431.3cm-1，3277.0cm-1，1741.8cm-1，1651.1cm-1，1603.9cm-1，1505.8cm-1，1538.6cm-1，1398.2cm-1，1367.5cm-1，1032.9cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.17％；卡尔费休法测定水分为10.34％，热重分析失重为10.19％，这样与含有的33/4个水的结果(理论值10.14％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.45％，H：3.56％，N：16.82％，Na：6.90％，O：25.82％，S：14.44％；实测值为：C：32.46％，H：3.54％，N：16.85％，Na：6.92％，O：25.80％，S：14.42％。
实施例3 33/4水头孢曲松钠化合物的制备
制备过程：
向反应器中加入纯化水100.03g，称取头孢曲松钠粗品20.04g、依地酸二钠0.11g、焦亚硫酸钠0.10g依次加入反应器中，室温下搅拌至溶解。向其中加入活性炭0.10g，搅拌10min，过滤；用盐酸调节滤液pH至3.8，向其中加入醋酸钠8.20g，搅匀，控制温度在30℃；缓慢滴加甲醇500ml，待甲醇滴加完毕，迅速加入晶种0.10g，控制温度在10℃，静置析晶1h，过滤，用甲醇50ml×2洗涤过滤物，35℃真空干燥50min，得33/4水头孢曲松钠化合物19.79g。
检测结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.08°，18.32°，19.95°，21.10°，22.47°，22.61°，23.71°，26.63°，28.22°，33.78°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，40.26，67.18，57.29，26.38，67.09，54.48，26.22，37.46，22.83。
傅里叶红外光谱在波数为3432.5cm-1，3277.1cm-1，1742.2cm-1，1651.0cm-1，1603.5cm-1，1504.8cm-1，1537.6cm-1，1398.2cm-1，1368.8cm-1，1032.7cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.24％；卡尔费休法测定水分为9.98％，热重分析失重为10.15％，这样与含有的33/4个水的结果(理论值10.14％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.45％，H：3.56％，N：16.82％，Na：6.90％，O：25.82％，S：14.44％；实测值为：C：32.45％，H：3.53％，N：16.81％，Na：6.93％，O：25.81％，S：14.46％。
对比例1：头孢曲松钠的制备
按照中国专利CN104341435A中描述制备方法，制备头孢曲松钠。
制备过程：
将乙二醇二甲醚250ml和头孢曲松钠粗品66.74g依次加入反应器中，搅拌混匀，滴加冰乙酸18.02g，室温下充分搅拌反应1h，抽滤除去不溶性固体，所得滤液在25℃下加入异辛酸钠丙酮溶液50ml，保温搅拌析晶5h，抽滤，滤饼用丙酮150ml多次洗涤，40℃下真空干燥30min，得到成品58.71g。
HPLC法检测纯度为97.36％；卡尔费休法测定水分为9.42％，热重分析失重为9.50％，这样与含有的3.5个水的结果(理论值9.53％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.68％，H：3.50％，N：16.94％，Na：6.95％，O：25.39％，S：14.54％；实测值为：C：32.69％，H：3.53％，N：16.92％，Na：6.93％，O：25.36％，S：14.57％。
对比例2市售产品
由上海正晃商贸有限公司购得头孢曲松钠3.5水合物。
HPLC法检测纯度为97.04％；卡尔费休法测定水分为9.54％，热重分析失重为9.57％，这样与含有的3.5个水的结果(理论值9.53％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.68％，H：3.50％，N：16.94％，Na：6.95％，O：25.39％，S：14.54％；实测值为：C：32.71％，H：3.52％，N：16.92％，Na：6.98％，O：25.36％，S：14.51％。
试验例1纯度检测
本发明人对本发明实施例1、对比例1及对比例2的化合物进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明实施例1制备的33/4水头孢曲松钠化合物纯度高于对比例1制备的头孢曲松钠化合物和对比例2的头孢曲松钠3.5水合物，有关物质低于对比例1制备的头孢曲松钠化合物和对比例2的头孢曲松钠3.5水合物，本发明产品质量较好。
试验例2粒度分布考察
本发明人对本发明实施例1、对比例1及对比例2的化合物的粒度分布进行了研究。
检测结果见下表：
结果：本发明实施例1制备的33/4水头孢曲松钠化合物粒度分布较对比例1制备的头孢曲松钠和对比例2的头孢曲松钠3.5水合物集中，且粒度大小可进行调整，能满足不同制剂制备的需要。
试验例3流动性考察
本发明人对本发明实施例1、对比例1所制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
试验例 休止角θ
实施例1 27.4°
对比例1 33.5°
对比例2 34.1°
结果：本发明实施例1制备的33/4水头孢曲松钠的流动性明显好于现有技术的对比例1所制备的头孢曲松钠，及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例4引湿性考察
本发明人对本发明实施例1、对比例1所制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(RH)与相对湿度92.5％(RH)，温度为40℃，考察指标为头孢曲松钠中的含水量。
检测结果见下表：
结果：本发明实施例1制备的33/4水头孢曲松钠引湿性明显低于现有技术的对比例1所制备的头孢曲松钠，及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物。说明本发明所述的头孢曲松钠稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例5溶解性考察
将实施例1、对比例1所制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1、对比例1所制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物在水中的溶解度。
溶解度检测结果
实施例 溶解度
实施例1 0.68g/ml
对比例1 0.46g/ml
对比例2 0.52g/ml
结论：本发明实施例1制备的33/4水头孢曲松钠化合物的溶解性明显好于对比例1所制备的头孢曲松钠，及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物。
试验例6稳定性考察
本发明人对本发明实施例1、对比例1所制备头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、不溶性微粒、含量及有关物质。
考察结果见下表：
结果：实施例1与对比例1、对比例2产品在上述试验条件下放置6个月，含量和有关物质及其他各项指标均符合规定，质量较稳定。实施例1产品含量和有关物质较对比例1和对比例2变化小，质量较好，同时实施例1、对比例1和对比例2的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水。
本发明的33/4水头孢曲松钠化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果。
试验例7结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢曲松钠化合物中的33/4水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢曲松钠化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 10.16
实施例2 10.19
实施例3 10.15
对比例1 9.50
对比例2 9.57
结果，实施例1～3制备的33/4水头孢曲松钠化合物失重与含有的33/4个水的结果(理论值10.14％)基本一致；对比例1和对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物失重与含有的3.5个水的结果(理论值9.53％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的33/4水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 10.18 10.15
实施例2 10.34 10.33
实施例3 9.98 9.96
对比例1 9.42 9.21
对比例2 9.54 9.46
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的33/4水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠化合物所含水为结晶水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的33/4水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 10小时(％)
实施例1 10.18 10.14
实施例2 10.34 10.30
实施例3 9.98 9.95
对比例1 9.42 9.19
对比例2 9.54 9.27
结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的33/4水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠化合物所含水为结晶水。

Claims (5)

1.一种具有如下结构式的33/4水头孢曲松钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢曲松钠含33/4摩尔水，分子式为C18H16N8Na2O7S3·33/4H2O，分子量为666.10，结构式如下：
2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的33/4水头孢曲松钠化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的33/4水头孢曲松钠化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述剂型优选注射剂。
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