一种1/4水头孢噻肟钠化合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域,涉及一种1/4水头孢噻肟钠化合物及其制法。
背景技术
头孢噻肟钠(Ceftizoxime Sodium)是由德国赫司特-鲁塞尔公司、日本中外制药开发的一个头孢类产品,1980年由赫司特以“Claforan”商品名在德国首先上市。1981年头孢噻肟钠通过美国FDA审批。
头孢噻肟钠主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病的治疗。头孢噻肟钠作为第三代头孢菌素,因其疗效高、副作用小、抗菌谱广、抗菌活性强等特点,具有很好的市场前景。
目前国内的头孢噻肟钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定,另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。
为解决上述问题,制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢噻肟钠显得尤为重要。
本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢噻肟钠的制备过程中,用于解决头孢噻肟钠粒度分布不均、杂质偏高、含量偏低、稳定性较差等问题,通过充分考察制备过程中温度、溶剂、外力、添加剂等因素,得到了一种粒度分布集中、杂质含量低、流动性好,更安全稳定的含水的头孢噻肟钠化合物,该生产过程简单,原料、试剂价格便宜,适于工业化规模生产。
发明内容
本发明公开了头孢噻肟钠的一种新的溶剂化物,更具体的为1/4水头孢噻肟钠化合物,即每摩尔头孢噻肟钠化合物含1/4摩尔水,分子式为C16H16N5NaO7S2·1/4H2O,分子量为481.96,结构式如下:
本发明所述的1/4水头孢噻肟钠化合物,制备包括以下步骤:
(1)将7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸溶于乙酸乙酯中,常温搅拌,加入甲酰基扁桃酸酰氯和N,O-双三甲硅基乙酰胺,快速搅拌至体系澄清;加入纯化水,萃取;取有机相加入活性炭、脱色,过滤,浓缩,得白色粘稠固体;将白色粘稠固体溶于乙醇,加入活性炭,脱色,过滤,得头孢噻肟酸溶液;
(2)向头孢噻肟酸溶液中加入乙酸乙酯和甲醇混合液,将异辛酸钠加入上述头孢噻肟酸溶液中,搅拌溶解;缓慢滴加异丙醇,搅拌,控温,析晶;过滤;过滤物用丙酮洗涤,干燥,得头孢噻肟钠粗品;
(3)将头孢噻肟钠粗品溶于水和甲醇的混合溶液中,搅拌溶解;调节pH;加入晶种,控温,静置析晶;过滤,过滤物用丙酮洗涤,干燥,得1/4水头孢噻肟钠化合物。
作为本发明一优选实施方案,上述步骤中,
反应搅拌速度为100~500r/min;优选地,搅拌速度为300~400r/min。
步骤(1)中7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸、甲酰基扁桃酸酰氯和N,O-双三甲硅基乙酰胺的质量比为1:2:1。
步骤(2)中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1~4:1;优选1:1。
步骤(2)中析晶时控制温度为0~15℃;优选5~10℃。
步骤(3)中水和甲醇的体积比为1:1~3;优选1:2。
步骤(3)中加入晶种的质量为理论头孢噻肟钠质量的0.1~1.0%;优选0.5%。
步骤(3)中析晶时控制温度为0~15℃;优选5~10℃。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一,已被列为许多物质中水分测定的标准方法,尤其对有机化合物,结果准确可靠。本发明公开的头孢噻肟钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.84~1.02%之间。理论水含量为0.93%,可基本确定本发明每个头孢噻肟钠化合物含有1/4个水。
在头孢噻肟钠的TG曲线中,失重百分率为0.95%。头孢噻肟钠的理论百分含水量是 0.93%,卡尔费休氏法测得头孢噻肟钠水分含量为0.94%,而实验测得TG失重为0.95%,与理论水含量基本相符。偏差可能来源于干燥过程中的溶剂损失。因此可推断头孢噻肟钠失重是脱除水所致。且每摩尔头孢噻肟钠化合物含1/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析- 质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min,升温速率10K/min,温度测试范围为25~400℃。样品分解温度约为206.3℃。
本发明所述的1/4水头孢噻肟钠化合物,其红外光谱在波数为3349.2±2cm-1,3253.4±2cm-1,3046.7±2cm-1,1760.1±2cm-1,1730.2±2cm-1,1652.7±2cm-1,1539.5±2cm-1, 1387.6±2cm-1,1355.2±2cm-1,1281.8±2cm-1,1242.8±2cm-1,1047.2±2cm-1处有特征吸收峰,如附图2所示。红外光谱测试条件为:安捷伦Cary 630,溴化钾压片。
本发明所述的1/4水头孢噻肟钠化合物,其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.48±0.2°, 16.70±0.2°,21.10±0.2°,22.30±0.2°,24.72±0.2°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,16.30,15.40,35.98,46.73,如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件:荷兰Panalytical 公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪,CuKα辐射,光管电压40kV,灯丝电流300mA,连续扫描,步长0.02°,扫描速度8°/min,扫描范围为2~50°。
本发明所述的1/4水头孢噻肟钠化合物,其DSC分析结果显示,在约79.4℃有吸热峰,在约274.7℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C) 分析得到,分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min,温度范围25~400℃。
本发明的进一步的目的,提供了一种含1/4水头孢噻肟钠化合物的药物组合物。优选地,所述药物组合物包含1/4水头孢噻肟钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地,药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/4水头孢噻肟钠化合物的TG分析图;
图2 1/4水头孢噻肟钠化合物的傅里叶红外光谱图;
图3 1/4水头孢噻肟钠化合物的X射线衍射图谱;
图4 1/4水头孢噻肟钠化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中,本领域的技术人员应理解,对本发明内容所做的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1:1/4水头孢噻肟钠化合物的制备
制备过程:
(1)将7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸20.15g溶于乙酸乙酯200ml中,常温搅拌,加入甲酰基扁桃酸酰氯40.01g和N,O-双三甲硅基乙酰胺20.04g,搅拌至体系澄清;加入纯化水300ml,萃取;取有机相加入活性炭0.12g、脱色30min,过滤,浓缩,得白色粘稠固体;将白色粘稠固体溶于乙醇200ml,加入活性炭0.10g,脱色30min,过滤,得头孢噻肟酸溶液;
(2)向头孢噻肟酸溶液中加入乙酸乙酯和甲醇(1:1)混合液300ml,将异辛酸钠42.54g 加入上述头孢噻肟酸溶液中,搅拌溶解;缓慢滴加异丙醇100ml,搅拌,控温在5℃,析晶 2h;过滤;过滤物用丙酮100ml洗涤,40℃真空干燥,得头孢噻肟钠粗品81.41g;
(3)将头孢噻肟钠粗品81.41g溶于600ml水和甲醇(1:2)的混合溶液中,搅拌溶解;加入晶种,控温在5℃,静置析晶2h;过滤,过滤物用丙酮150ml洗涤,40℃真空干燥60min,得1/4水头孢噻肟钠化合物80.87g。
检测结果:
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为9.48°,16.70°,21.10°,22.30°,24.72°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,16.30,15.40,35.98,46.73。
傅里叶红外光谱在波数为3349.2cm-1,3253.4cm-1,3046.7cm-1,1760.1cm-1,1730.2cm-1, 1652.7cm-1,1539.5cm-1,1387.6cm-1,1355.2cm-1,1281.8cm-1,1242.8cm-1,1047.2cm-1处有特征峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.24%;卡尔费休法测定水分为0.94%,热重分析失重为0.95%,这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.93%)基本一致;元素分析理论值为:C:39.87%, H:3.45%,N:14.53%,Na:4.77%,O:24.07%,S:13.30%;实测值为:C:39.84%,H: 3.47%,N:14.55%,Na:4.74%,O:24.10%,S:13.29%。
实施例2:1/4水头孢噻肟钠化合物的制备
制备过程:
(1)将7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸15.04g溶于乙酸乙酯150ml中,常温搅拌,加入甲酰基扁桃酸酰氯30.11g和N,O-双三甲硅基乙酰胺15.07g,搅拌至体系澄清;加入纯化水200ml,萃取;取有机相加入活性炭0.10g、脱色30min,过滤,浓缩,得白色粘稠固体;将白色粘稠固体溶于乙醇150ml,加入活性炭0.10g,脱色30min,过滤,得头孢噻肟酸溶液;
(2)向头孢噻肟酸溶液中加入乙酸乙酯和甲醇(2:1)混合液270ml,将异辛酸钠31.54g 加入上述头孢噻肟酸溶液中,搅拌溶解;缓慢滴加异丙醇75ml,搅拌,控温在10℃,析晶2h;过滤;过滤物用丙酮75ml洗涤,40℃真空干燥,得头孢噻肟钠粗品62.12g;
(3)将头孢噻肟钠粗品62.12g溶于450ml水和甲醇(2:3)的混合溶液中,搅拌溶解;加入晶种,控温在10℃,静置析晶2h;过滤,过滤物用丙酮113ml洗涤,40℃真空干燥60min,得1/4水头孢噻肟钠化合物60.65g。
检测结果:
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为9.44°,16.72°,21.16°,22.33°,24.70°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,17.29,14.47,37.93,45.17。
傅里叶红外光谱在波数为3349.8cm-1,3253.9cm-1,3047.1cm-1,1760.5cm-1,1730.7cm-1, 1653.3cm-1,1539.8cm-1,1388.2cm-1,1355.6cm-1,1282.3cm-1,1244.0cm-1,1046.6cm-1处有特征峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.32%;卡尔费休法测定水分为1.02%,热重分析失重为0.99%,这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.93%)基本一致;元素分析理论值为:C:39.87%, H:3.45%,N:14.53%,Na:4.77%,O:24.07%,S:13.30%;实测值为:C:39.86%,H: 3.44%,N:14.56%,Na:4.75%,O:24.05%,S:13.33%。
实施例3:1/4水头孢噻肟钠化合物的制备
制备过程:
(1)将7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸20.11g溶于乙酸乙酯200ml中,常温搅拌,加入甲酰基扁桃酸酰氯40.03g和N,O-双三甲硅基乙酰胺20.02g,搅拌至体系澄清;加入纯化水300ml,萃取;取有机相加入活性炭0.12g、脱色30min,过滤,浓缩,得白色粘稠固体;将白色粘稠固体溶于乙醇200ml,加入活性炭0.12g,脱色30min,过滤,得头孢噻肟酸溶液;
(2)向头孢噻肟酸溶液中加入乙酸乙酯和甲醇(3:1)混合液300ml,将异辛酸钠42.41g 加入上述头孢噻肟酸溶液中,搅拌溶解;缓慢滴加异丙醇100ml,搅拌,控温在8℃,析晶 2h;过滤;过滤物用丙酮100ml洗涤,40℃真空干燥,得头孢噻肟钠粗品81.45g;
(3)将头孢噻肟钠粗品81.45g溶于600ml水和甲醇(2:5)的混合溶液中,搅拌溶解;加入晶种,控温在8℃,静置析晶2h;过滤,过滤物用丙酮150ml洗涤,40℃真空干燥60min,得1/4水头孢噻肟钠化合物80.94g。
检测结果:
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为9.50°,16.66°,21.08°,22.29°,24.77°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,16.21,14.28,34.82,48.19。
傅里叶红外光谱在波数为3349.8cm-1,3252.8cm-1,3045.8cm-1,1761.0cm-1,1729.8cm-1,1652.2cm-1,1539.1cm-1,1387.0m-1,1354.7cm-1,1281.3cm-1,1243.6cm-1,1047.7cm-1处有特征峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.17%;卡尔费休法测定水分为0.84%,热重分析失重为0.93%,这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.93%)基本一致;元素分析理论值为:C:39.87%, H:3.45%,N:14.53%,Na:4.77%,O:24.07%,S:13.30%;实测值为:C:39.88%,H: 3.45%,N:14.52%,Na:4.79%,O:24.05%,S:13.30%。
对比例1:头孢噻肟钠的制备
按照中国专利CN105646535A中描述制备方法,制备头孢噻肟钠。
制备过程:
向反应器中依次加入丙酮500ml、水60ml,搅拌并降温至10℃,加入3-乙酰氧甲基-5- 硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸68.05g,AE活性酯94.89g,搅拌反应10min后,再降温至10℃,在2h内边搅拌边缓慢滴加12%的氢氧化钠溶液,调节pH至9.3,在15℃下继续搅拌反应80min,加入活性炭0.33g,脱色15min,过滤。向滤液中加入丙酮350ml,焦亚硫酸钠1.20g,然后加入头孢噻肟钠晶种,在温度20℃下,以30r/min的搅拌速度搅拌养晶50min,控制温度20℃下,在100min内继续滴加丙酮2000ml,滴加完毕后在温度20℃下再养晶60min;离心过滤。用丙酮300ml洗涤滤饼,55℃真空干燥60min,得头孢噻肟钠96.62g。
HPLC法检测纯度为97.65%;卡尔费休法测定水分为0.38%,热重分析失重为0.41%,这样与无水物结果基本吻合;元素分析理论值为:C:40.25%,H:3.38%,N:14.67%,Na: 4.82%,O:23.46%,S:13.43%;实测值为:C:40.21%,H:3.40%,N:14.63%,Na:4.85%, O:23.45%,S:13.47%。
试验例1 粒度分布考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢噻肟钠的粒度分布进行了研究。
检测结果见下表:
结果:本发明制备的1/4水头孢噻肟钠化合物粒度分布较对比例1制备的头孢噻肟钠集中,且粒度大小可进行调整,能满足不同制剂制备的需要。
试验例2 流动性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢噻肟钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中,使其自由落至水平面上,形成一底部半径为r的圆盘形堆积体,测定堆积体的高度为H,根据公式tanθ=H/r计算。
检测结果见下表:
结果:本发明制备的1/4水头孢噻肟钠化合物的流动性明显好于对比例1制备的头孢噻肟钠,在制剂的制备过程中,可以满足多种制备方式的需要。
试验例3 纯度检测
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢噻肟钠进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表:
结果:本发明制备的1/4水头孢噻肟钠化合物纯度高于对比例1制备的头孢噻肟钠,有关物质低于对比例1制备的头孢噻肟钠,本发明产品质量较好。
试验例4 溶解性考察
将实施例1和对比例1所制备的头孢噻肟钠分别溶于水溶液中,震摇20min,通过检测含量计算实施例1、对比例1所制备的头孢噻肟钠在水中的溶解度。
溶解度检测结果
实施例 |
溶解度 |
实施例1 |
0.66g/ml |
对比例1 |
0.41g/ml |
结论:本发明实施例1制备的1/4水头孢噻肟钠化合物的溶解性明显好于对比例1的头孢噻肟钠化合物。
试验例5 稳定性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢噻肟钠进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃,放置6个月,分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、不溶性微粒、酸度、含量及有关物质。
考察结果见下表:
结果:由上述试验结果可知,通过6个月加速试验,本发明实施例1制备的样品有关物质和含量数据明显优于对比例1,充分说明了本发明制备的1/4水头孢噻肟钠化合物稳定性更好,质量优于同类产品,同时实施例1的水分基本没有明显变化,推断其含有的水为结晶水,而非吸附水。
本发明的1/4水头孢噻肟钠化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性远远优于现有技术的产品,本发明具有预料不到的技术效果,质量可靠。
试验例6 结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢噻肟钠化合物中的1/4水为结晶水,本发明人通过热重分析法、 60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法,考察各实施例和对比例的水分结果,具体如下:
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重,是验证结晶水或吸附水的重要方法,本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢噻肟钠化合物进行了热重分析,结果汇总如下:
实施例 |
热重法失重(%) |
实施例1 |
0.95 |
实施例2 |
0.99 |
实施例3 |
0.93 |
对比例1 |
0.41 |
结果,实施例1~3制备的1/4水头孢噻肟钠化合物失重与含有的1/4个水的结果(理论值0.93%)基本一致;对比例1制备的头孢噻肟钠失重与无水物理论值差别不大。推断本发明实施例1~3制备的头孢噻肟钠化合物所含水为结晶水,对比例1制备的头孢噻肟钠化合物所含水为吸附水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/4水头孢噻肟钠化合物和对比例1制备的头孢噻肟钠分别置于 60℃烘箱中10天,分别于0、10天用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 |
0天(%) |
10天(%) |
实施例1 |
0.94 |
0.91 |
实施例2 |
1.02 |
1.01 |
实施例3 |
0.84 |
0.82 |
对比例1 |
0.38 |
0.16 |
结果,高温60℃放置10天,实施例1~3制备的1/4水头孢噻肟钠化合物水分基本没有明显变化,对比例1制备的头孢噻肟钠水分明显降低,推断本发明实施例1~3制备的头孢噻肟钠化合物所含水为结晶水,对比例1制备的头孢噻肟钠化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的1/4水头孢噻肟钠化合物和对比例1制备的头孢噻肟钠分别置于 -45℃冷冻干燥机中抽真空10小时,分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 |
0小时(%) |
10小时(%) |
实施例1 |
0.94 |
0.90 |
实施例2 |
1.02 |
0.99 |
实施例3 |
0.84 |
0.81 |
对比例1 |
0.38 |
0.13 |
结果,低温-45℃冷冻真空干燥10小时,实施例1~3制备的1/4水头孢噻肟钠化合物水分基本没有明显变化,对比例1制备的头孢噻肟钠水分明显降低,推断本发明实施例1~3制备的头孢噻肟钠化合物所含水为结晶水,对比例1制备的头孢噻肟钠化合物所含水为吸附水。