JPH024588B2 - - Google Patents

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JPH024588B2
JPH024588B2 JP1083181A JP1083181A JPH024588B2 JP H024588 B2 JPH024588 B2 JP H024588B2 JP 1083181 A JP1083181 A JP 1083181A JP 1083181 A JP1083181 A JP 1083181A JP H024588 B2 JPH024588 B2 JP H024588B2
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JP
Japan
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acid
general formula
guanidinomethylcyclohexanecarboxylic
formula
group
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JP1083181A
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JPS57126462A (en
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Mutsumi Muramatsu
Toshio Sato
Hiroyasu Sekine
Atsushi Tendo
Yoshio Kikawa
Kaname Kindo
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Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Priority to BE0/207062A priority patent/BE891790A/fr
Priority to GB8201092A priority patent/GB2093835B/en
Priority to CA000394507A priority patent/CA1180716A/en
Priority to SE8200309A priority patent/SE455789B/sv
Priority to IT67060/82A priority patent/IT1191163B/it
Priority to DE19823201817 priority patent/DE3201817A1/de
Priority to CH380/82A priority patent/CH652119A5/fr
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規カルボン酸エステル類およびその
酸付加塩ならびにその製造法に関する。
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸はほとんど抗プラスミン作用を示さないことは
知られている〔A.Okano et al.，J.Med.Chem.，
Vol.15，No.３，247（1972）〕。そして、そのエステ
ル類に関しては全く文献に記載されていない。
本発明者らは、４―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸系化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、意外にも次の一般式
（） （式中、Ｒはハロゲン原子、ニトロ基、アラル
キルオキシカルボニル基またはカルボキシル基を
示す） で表わされる新規カルボン酸エステル類およびそ
の酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻害作用を有す
ることを見いだし本発明を完成した。
従つて、本発明の目的は優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有する上記一般式（）で表わされる新
規化合物を提供することにある。
他の目的は、一般式（）で表わされる化合物
を製造するための方法を提供することにある。
一般式（）の本発明化合物中でいうアラルキ
ルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ―メトキシベンジルオキシカル
ボニル基などがあげられる。酸付加塩としては、
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、
マレイン酸酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸などと
の酸付加塩があげられる。また、本発明化合物に
は、シスおよびトランス異性体が存在するが、ト
ランス体が特に好ましい。
本発明の一般式（）の新規カルボン酸エステ
ル類およびその酸付加塩は、４―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘
導体に次の式（） （式中、R′はハロゲン原子、ニトロ基、アラ
ルキルオキシカルボニル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、さらに生成物を
酸付加塩に変換せしめることにより製造される。
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸プ
ロマイド等の酸ハライド、クロル蟻酸エチルエス
テル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合酸
無水物などがあげられる。反応は室温〜還流温度
で１時間〜20日間撹拌することにより進められ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどがあげられる。反応の進行に
つれて生成する酸を不活性にするためにトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの三級アミンを
共存させると好都合である。
次に４―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応させる
場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ
素などのルイス酸あるいは硫酸―ホウ酸などを縮
合剤として用いると好適である。反応は室温〜還
流温度で行なわれ、用いられる溶媒としては上記
のもののほかにトルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合物があげられる。
また、前記反応により得られた一般式（）の
化合物でＲが、アラルキルオキシカルボニル基の
場合存在するベンジル基、ｐ―メトキシベンジル
基などのアラルキル基をパラジウム―炭素などの
触媒の存在下に水素添加による加水素分解をする
ことにより除去せしめれば、一般式（）の化合
物においてＲがカルボキシル基である化合物が得
られる。
また、一般式（）の本発明化合物は４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはそ
の酸付加塩に、式（）の化合物に塩化チオニル
を反応させて得られるスルフアイト化合物を反応
させることによつても製造される。
以上の如くして得られた一般式（）の化合物
は、所望により反応混合物より常法により前記し
た塩の形で単離できる。また、生成物の単離後に
塩の形に変換してもよい。
一般式（）の本発明化合物は優れた蛋白分解
酵素阻害作用を有する。すなわち、蛋白分解酵素
阻害作用は、蛋白分解酵素が対応する合成基質を
水解する能力を本発明化合物がいかに阻害するか
を測定することにより行なつた。例えば、トラン
ス―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸2′―（1′―ニトロ）ナフチルエステル塩酸塩
は2.4×10-4Mの濃度でトリプシンを50％阻害し
た（基質：ｐ―トシルアルギニンメチルエステ
ル）。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例 １ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―クロルナフチルエステル塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩3.3ｇ、４―クロロナフトー
ル2.5ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
3.2ｇを無水ピリジン42mlに懸濁させ、室温で48
時間撹拌した。反応終了後、不溶物を別し、
液を濃縮した。残渣に0.1N塩酸42mlを加え、室
温で30分間撹拌した。析出する結晶を取し、エ
ーテルで洗浄後、エタノール―エーテルより再結
晶して融点200〜201.5℃のトランス―４―グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′―クロル
ナフチルエステル塩酸塩4.2ｇ（収率75.7％）を
得た。
IRνKBr naxcm-1：1755（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ２ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―（1′―ニトロ）ナフチルエス
テル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10.0ｇ、１―ニトロ―２―ナ
フトール8.0ｇおよびジシクロヘキシルカルボジ
イミド8.75ｇを無水ピリジン100mlに懸濁させ、
室温で15時間撹拌した。不溶物を別後、液を
減圧下に濃縮しこれに0.1N塩酸200mlを加え、１
時間撹拌した。析出した結晶を取し水および酢
酸エチルで洗浄し、乾燥した。得られた結晶を水
―クロロホルムに懸濁させ、一夜撹拌後結晶を
取し、水および酢酸エチルで洗浄後乾燥して融点
159〜160.5℃のトランス―４―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′―（1′―ニトロ）ナ
フチルエステル塩酸塩14ｇを得た。
IRνKBr naxcm-1：1762（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO―d6）δ：0.96〜2.08（10H，ｍ，
シクロヘキサン水素）3.08（2H，ｄ，CH 2
Ｎ）＜7.10〜7.78（6H，ｍ、芳香族水素） 実施例 ３ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―ベンジルオキシカルボニルナ
フチルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩4.83ｇ、１―ヒドロキシ―２
―ナフトエ酸ベンジル5.70ｇおよびジシクロヘキ
シルカルボジイミド4.22ｇを無水ピリジン100ml
に溶解し、室温にて27時間撹拌後、さらに50℃に
て２時間撹拌した。不溶物を別後、液より溶
媒留去し乾燥エーテルを用いて３回洗浄した。得
られた結晶に水を加えて一夜撹拌後、水洗し、乾
燥した。さらに乾燥エーテルにて３回洗浄して乾
燥して、融点86〜91℃の微褐色結晶としてトラン
ス―４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸2′―ベンジルオキシカルボニルナフチルエス
テル塩酸塩6.86ｇ（収率67.3％）を得た。
IRνKBr naxcm-1：1748（Ｃ＝Ｏ） NMR（CD3OD―CD3Cl）δ：0.67〜2.55（10H，
ｍ，シクロヘキサン水素）3.07（2H，ｄ，Ｊ
＝７Hz，CH 2 Ｎ）5.31（2H，Ｓ，CH 2 ）6.86
〜8.12（1H，ｍ，芳香族水素） 実施例 ４ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸3′―ベンジルオキシカルボニル―
2′―ナフチルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.2ｇ、２―ヒドロキシ―３
―ナフトエ酸ベンジル6.13ｇおよびジシクロヘキ
シルカルボジイミド5.0ｇを無水ピリジン30mlお
よび無水ジメチルホルムアミド30mlの混合溶媒に
溶かし一夜放置した。不溶物を別し、液を減
圧濃縮した。残渣に水50mlおよび酢酸エチル30ml
を加えて、不溶物を別後、水層を分取し酢酸エ
チルで洗浄して減圧濃縮した。得られた油状物に
水を加えて放置して析出した結晶を取して融点
110〜112℃のトランス―４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸3′―ベンジルオキシカル
ボニル―2′―ナフチルエステル塩酸塩10.9ｇ（定
量的）を得た。
IRνKBr naxcm-1：1720，1760（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ５ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸3′―カルボキシ―2′―ナフチルエ
ステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―3′―ベンジルオキシカルボニル―
2′―ナフチルエステル塩酸塩３ｇをｔ―ブタノー
ル54mlおよび水10ml中に懸濁させ、これに５％パ
ラジウム炭素600mgを加えて水素気流中で激しく
撹拌した。計算量の水素を吸収した時点で撹拌を
やめ、触媒を別した後液を濃縮した。残留物
をイソプロパノール―水より再結晶して融点208
〜213℃の無色結晶として、トランス―４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸3′―カル
ボキシ―2′―ナフチルエステル塩酸塩0.9ｇ（収
率37％）を得た。
IRνKBr naxcm-11740（Ｃ＝Ｏ） NMR（CD3CD）δ：1.00〜2.80（10H，ｍ，シ
クロヘキサン水素）3.04（2H，ｄ，Ｊ＝３
Hz，―CH 2 ）7.40〜8.50（6H，ｍ，ナフタレ
ン水素）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはハロゲン原子、ニトロ基、アラル
    キルオキシカルボニル基またはカルボキシル基を
    示す） で表わされる新規カルボン酸エステル類およびそ
    の酸付加塩。 ２ ４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
    ン酸またはその反応性誘導体に一般式 （式中、R′は、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
    ラルキルオキシカルボニル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、さらに生成物を
    酸付加塩に変換せしめることを特徴とする、 一般式 （式中、R′は、前記と同じ） で表わされる新規カルボン酸エステル類またはそ
    の酸付加塩の製造法。 ３ 一般式 （式中、R″は、アラルキルオキシカルボニル
    基を示す） で表わされる化合物を加水素分解反応に付し、さ
    らに生成物を酸付加塩に、変換せしめることを特
    徴とする一般式 で表わされる新規カルボン酸エステル類または
    その酸付加塩の製造法。
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