JPS642103B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボン酸エステル類およびその酸付
加塩ならびにその製造法に関する。

４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸はほとんど抗プラスミン作用を示さないことは
知られている〔A.Okano et al，J.Med，Chem，
vol.15，No.３，247（1972）〕、そして、そのエステ
ル類に関しては全く文献に記載されていない。

本発明者らは、４―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸系化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、意外にも次の一般式
（） （式中、Ｒは、置換基として低級アルキル基又
はフエニル基を有していてもよいインダニル基、
クマリル基、インドリル基、キノリル基、トロポ
ニル基又はクロモニル基を示す） で表わされるカルボン酸エステル類およびその酸
付加塩が優れた蛋白分解酵素阻害作用を有するこ
とを見いだし本発明を完成した。

従つて、本発明の目的は優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有する上記一般式（）で表わされる新
規化合物を提供することにある。

他の目的は、一般式（）で表わされる化合物
を製造するための方法を提供することにある。

一般式（）の本発明化合物中でいう低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ―プチル基等
があげられる。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ｐ―トルエンスルホン酸などとの酸付加塩が
あげられる。

また、本発明化合物には、シスおよびトランス
異性体が存在するが、トランス体が特に好まし
い。

本発明の一般式（）のカルボン酸エステル類
およびその酸付加塩は、４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体
に式 Ｒ−OH （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることにより製造され
る。

４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸プ
ロマイド等の酸ハライド、クロル蟻酸エチルエス
テル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合酸
無水物などがあげられる。反応は室温〜還流温度
で１時間〜20日間撹拌することにより進められ
る。ここで明いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどがあげられる。反応の進行に
つれて生成する酸を不活性にするためにトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの三級アミンを
共存させると好都合である。

次に４―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応させる
場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ
素などのルイス酸あるいは硫酸―ホウ酸などを縮
合剤として用いると好適である。反応は室温〜還
流温度で行なわれ、用いられる溶媒としては上記
のもののほかにトルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合物があげられる。

また、一般式（）の本発明化合物は４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはそ
の塩に、式Ｒ―OHで表わされる化合物に塩化チ
オニルを反応させて得られたスルフアイト化合物
を反応させることによつても製造される。

以上の如くして得られた一般式（）の化合物
は、所望により反応混合物より常法により前記し
た塩の形で単離できる。また、生成物の単離後に
塩の形に変換してもよい。

一般式（）の本発明化合物は優れた蛋白分解
酵素阻害作用を有する。すなわち、本発明化合物
はトリプシン、キモトリプシン、カリクレイン、
ウロキナーゼ、などの蛋白分解酵素に対して優れ
た阻害効果を示す。蛋白分解酵素阻害作用は合成
基質に対する加水分解能の阻害を測定することに
より試験した。蛋白分解酵素と合成基質の組み合
わせは次の通りである。トリプシン―ｐ―トシル
アルギニンメチルエステル、キモトリプシン―ア
セチルチロシンエチルエステル、カリクレイン―
ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ウロキナ
ーゼ―アセチルグリシルリジンメチルエステル。
以上の如くして得られた蛋白分解酵素阻害作用
は、50％阻害濃度として表わした。

その結果、たとえばトランス―４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸7′―クマリルエ
ステル塩酸塩は、キモトリプシンに対しては1.4
×10^-5M、カリクレインに対しては2.0×10^-5M、
ウロキナーゼに対しては4.0×10^-5Mで50％阻害
した。またトランス―４―グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸2′―（4″―イソプロピル）
トロポニルエステル塩酸塩は、キモトリプシンに
対しては2.8×10^-5M、カリクレインに対しては
4.0×10^-5Mで50％阻害した。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

実施例 １ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸5′―インダニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.6g、５―ヒドロキシインダ
ン3.18gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
5.9gを無水ピリジン30mlおよび無水ジメチルホル
ムアミド35mlの混合溶媒に溶かし、室温で一夜放
置した。不溶物を別後、液を減圧濃縮して得
られた残渣に0.1N塩酸50mlを加えて結晶を析出
させた。得られた結晶をイソプロパノールより再
結晶して融点157〜159℃のトランス―４―グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸5′―インダ
ニルエステル塩酸塩4.39g（収率53％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1760（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ２ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸7′―クマリニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.6g、７―ヒドロキシクマリ
ン3.84gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
5.9gを無水ジメチルホルムアミド35mlおよび無水
ピリジン30mlの混合溶媒に溶かし、室温にて一夜
放置した。不溶物を別後、液を減圧濃縮して
得られた残渣に水50mlを加えると結晶が析出し
た。得られた結晶をイソプロパノール―メタノー
ルから再結晶して、融点179〜181℃のトランス―
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
7′―クマリルエステルル塩酸塩6.04g（収率72％）
を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1740，1762（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ３ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―インドリルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.2g、４―ヒドロキシインド
ール2.93gおよびジシクロヘキシルカルボジイユ
ド5.0gを無水ピリジン25mlと無水ジメチルホルム
アミド25mlの混合溶媒に溶かし一夜室温に放置し
た。不溶物を別後、液を減圧濃縮し、得られ
た残渣にイソプロピルアルコール20mlと水１mlを
加えて１〜２時間放置した。不溶物を再度別
し、液を減圧濃縮した。残渣に水を加えて結晶
化し、さらにエタノールより再結晶して、融点
182〜183℃のトランス―４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸4′―インドリルエステル
塩酸塩5.22g（収率67.5％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1740（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ４ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸8′―キノリニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.2g、８―ヒドロキシキノリ
ン3.19gおよびジシクロヘキシルカルポジイミド
5.0gを無水ピリジン30mlと無水ジメチルホルムア
ド30mlの混合溶媒に溶かし、一夜室温にて放置し
た。不溶物を別後、液を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチル50mlおよび0.1N塩酸100mlで処理し
た。水層を酢酸エチルで洗浄後減圧濃縮して、淡
緑色のシロツプとしてトランス―４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸8′―キノリニル
エステル塩酸塩5.4gを得た。

実施例 ５ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―（4″―イソプロピル）トロポ
ニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.0g、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.24gおよびヒノキチオール（４―イ
ソプロピルトロポロン）0.984gを無水ピリジン20
mlに懸濁させ、30℃で60時間撹拌した。反応終了
後不溶物を別し、液を減圧濃縮した。残渣に
アセトンを加えて結晶を析出させ、得られた結晶
をイソプロパノール―エーテルより再結晶して融
点148〜151.5℃の黄褐色粉末としてトランス―４
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
2′―（4″―イソプロピル）トロポニルエステル塩
酸塩0.48g（収率30％）を得た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1765，1750（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ６ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸3′―フラボニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩9.89g、３―ヒドロキシフラ
ボン（３―ヒドロキシ―２―フエニルクロモン）
10.1gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
8.66gを無水ピリジン100mlに溶解し室温にて16時
間撹拌した。析出した結晶を別し、ピリジンに
て洗浄した。液と洗液を合わせ、溶媒を留去し
た。残渣に0.1N塩酸を加え酢酸エチルにて洗浄
し、水層を減圧にて30mlまで濃縮後、冷蔵庫に一
夜放置して、融点201〜203℃の無色針状晶として
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸3′―フラポニルエステル塩酸塩1gを得
た。

IRν^KBr _naxcm^-1：1768（Ｃ＝Ｏ） NMR（CD₃OD）δ：1.98〜2.66（10H，ｍ，シ
クロヘキサン水素） 3.06（2H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，ＣH₂ Ｎ） 7.22〜8.14（9H，ｍ，芳香族水素）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは、置換基として低級アルキル基又
   はフエニル基を有していてもよいインダニル基、
   クマリル基、インドリル基、キノリル基、トロポ
   ニル基又はクロモニル基を示す） で表わされるカルボン酸エステル類およびその酸
   付加塩。 ２ ４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
   ン酸又はその反応性誘導体に、 Ｒ−OH （式中、Ｒは、置換基として低級アルキル基ま
   たはフエニル基を有していてもよいインダニル
   基、クマリル基、インドリル基、キノリル基、ト
   ロポニル基又はクロモニル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
   物を酸付加塩に変換せしめることを特徴とする一
   般式 （式中Ｒは、前記と同じ） で表わされるカルボン酸またはその酸付加塩の製
   造法。