JPS6338022B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6338022B2 JPS6338022B2 JP55091932A JP9193280A JPS6338022B2 JP S6338022 B2 JPS6338022 B2 JP S6338022B2 JP 55091932 A JP55091932 A JP 55091932A JP 9193280 A JP9193280 A JP 9193280A JP S6338022 B2 JPS6338022 B2 JP S6338022B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- trans
- guanidinomethylcyclohexanecarboxylic
- hydrochloride
- guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCC1CCC(C(O)=O)CC1 JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JBRMEFWJFBHUKG-LJGSYFOKSA-N NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 JBRMEFWJFBHUKG-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- QCVUPSYRZFNUBN-UHFFFAOYSA-N 4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NCC1CCC(C(O)=O)CC1 QCVUPSYRZFNUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGMWBGIQJJHMR-UHFFFAOYSA-N 1-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=N)NCC1(C(O)=O)CCCCC1 STGMWBGIQJJHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZTGFSXDRXBBNS-MEZFUOHNSA-N CS(O)(=O)=O.NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 DZTGFSXDRXBBNS-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000288 anti-kallikrein effect Effects 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003541 chymotrypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- QTLPZFIGTRQFMC-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CCCCC1 QTLPZFIGTRQFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規な4―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸エステル化合物及びその製造
方法に関するものである。
ヘキサンカルボン酸エステル化合物及びその製造
方法に関するものである。
本発明者らは4―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸エステルが優れたタンパク質分解
酵素阻害作用を有することを見い出し、或る種化
合物については既に特許出願に及んでいるもので
ある(特願昭54−120142号、同54−168272号な
ど)が、本願発明において、更に、4―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸の新規エステ
ル化合物とその製造方法を提供するものである。
本願発明によつて提供される新規化合物はすぐれ
たタンパタ質分解酵素阻害作用を有し従つて、有
用な薬理活性を有するものである。
サンカルボン酸エステルが優れたタンパク質分解
酵素阻害作用を有することを見い出し、或る種化
合物については既に特許出願に及んでいるもので
ある(特願昭54−120142号、同54−168272号な
ど)が、本願発明において、更に、4―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸の新規エステ
ル化合物とその製造方法を提供するものである。
本願発明によつて提供される新規化合物はすぐれ
たタンパタ質分解酵素阻害作用を有し従つて、有
用な薬理活性を有するものである。
本発明によつて提供される新規化合物は式
〔〕 〔式中Rはホルミル基、低級アルコキシ基、低
級アルカノイル基またはフエニル基を示す〕で示
される。ここにおいてRで示される低級アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ基などが挙げられ、低級アルカノイル基
としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル基な
どが挙げられる。
〔〕 〔式中Rはホルミル基、低級アルコキシ基、低
級アルカノイル基またはフエニル基を示す〕で示
される。ここにおいてRで示される低級アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ基などが挙げられ、低級アルカノイル基
としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル基な
どが挙げられる。
本発明化合物は窒素原子を有しているので各種
酸との酸付加塩を構成するが、これら各種酸付加
塩も本発明に含まれる。ここにおいて用いられる
各種酸としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
などの無機酸や、酢酸、乳酸、マイレン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸が挙げられる。
酸との酸付加塩を構成するが、これら各種酸付加
塩も本発明に含まれる。ここにおいて用いられる
各種酸としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
などの無機酸や、酢酸、乳酸、マイレン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸が挙げられる。
式〔〕で示される化合物には幾何異性体が存
在するがこれら異性体も本発明に含まれる。
在するがこれら異性体も本発明に含まれる。
次に、本発明によつて提供される新規4―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル
は次のようにして造られる。即ち、式〔〕 で示される4―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸又はその反応性誘導体に式〔〕 〔式中Rは前記と同じ〕 で示される化合物を反応させることによつて式
〔〕 〔式中Rは前記と同じ〕 で示される化合物が造られる。
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル
は次のようにして造られる。即ち、式〔〕 で示される4―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸又はその反応性誘導体に式〔〕 〔式中Rは前記と同じ〕 で示される化合物を反応させることによつて式
〔〕 〔式中Rは前記と同じ〕 で示される化合物が造られる。
ここにおいて式〔〕における反応性誘導体と
しては酸クロライド、酸プロマイドなどの酸ハラ
イド、酸無水物、各種活性エステルなどが挙げら
れる。反応に際し用いられる溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジ
ン、アセトニトリル、ジクロルエタンなどが挙げ
られる。
しては酸クロライド、酸プロマイドなどの酸ハラ
イド、酸無水物、各種活性エステルなどが挙げら
れる。反応に際し用いられる溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジ
ン、アセトニトリル、ジクロルエタンなどが挙げ
られる。
式〔〕で示される化合物のカルボキシル基遊
離の状態で反応に供するときは縮合剤として、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、N―アルキル―
2―ハロピリジニウム塩、オキシ塩化燐などを用
いるとよい。
離の状態で反応に供するときは縮合剤として、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、N―アルキル―
2―ハロピリジニウム塩、オキシ塩化燐などを用
いるとよい。
かくして得られる式〔〕で示される化合物は
次に示すようにすぐれた活性を有することがわか
つた。すなわち、抗トリプシン作用、抗キモトリ
プシン作用、抗トロンピン作用、抗カリクレイン
作用および抗ウロキナーゼ作用について、合成あ
るいは、天然基質をこれらの蛋白質分解酵素が加
水分解するのを本発明化合物がいかに阻害するか
を測定することにより検討した。実験はザ・ジヤ
ーナル・オブ・バイオケミストリー(The
Journal of Biochemistry)、58、214(1964)に
記載の方法を参考にして行つた。その結果、本発
明化合物は上記の蛋白質分解酵素を強力に阻害し
た。例えば、実施例4で得られるトランス―4―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸―
2′―エトキシフエニルエステル塩酸塩はウロキナ
ーゼを、N―アセチルグリシルリジンメチルエス
テルを基質とした実験で0.1mMで84%阻害した。
次に示すようにすぐれた活性を有することがわか
つた。すなわち、抗トリプシン作用、抗キモトリ
プシン作用、抗トロンピン作用、抗カリクレイン
作用および抗ウロキナーゼ作用について、合成あ
るいは、天然基質をこれらの蛋白質分解酵素が加
水分解するのを本発明化合物がいかに阻害するか
を測定することにより検討した。実験はザ・ジヤ
ーナル・オブ・バイオケミストリー(The
Journal of Biochemistry)、58、214(1964)に
記載の方法を参考にして行つた。その結果、本発
明化合物は上記の蛋白質分解酵素を強力に阻害し
た。例えば、実施例4で得られるトランス―4―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸―
2′―エトキシフエニルエステル塩酸塩はウロキナ
ーゼを、N―アセチルグリシルリジンメチルエス
テルを基質とした実験で0.1mMで84%阻害した。
以下本発明を具体的に説明するために実施例を
記述する。
記述する。
実施例 1
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―2′―ホルミルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩94.3g、サリチルアルデヒド
50g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド90.8gをピリジン600mlに懸濁させ16時間室温
で反応する。ピリジンを濃縮後、水200mlを加え
濃縮塩で酸性とする。析出する結晶を取し、水
洗後、メタノール500mlで抽出する。不溶物を
別後、液を濃縮し、アセトン200mlを加え、不
溶物を別後、液を濃縮し、残渣に水を加えて
結晶化させる。乾燥して53.2g(39.1%)のトラ
ンス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸―2′―ホルミルフエニルエステル塩酸塩を
得る。
ンカルボン酸―2′―ホルミルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩94.3g、サリチルアルデヒド
50g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド90.8gをピリジン600mlに懸濁させ16時間室温
で反応する。ピリジンを濃縮後、水200mlを加え
濃縮塩で酸性とする。析出する結晶を取し、水
洗後、メタノール500mlで抽出する。不溶物を
別後、液を濃縮し、アセトン200mlを加え、不
溶物を別後、液を濃縮し、残渣に水を加えて
結晶化させる。乾燥して53.2g(39.1%)のトラ
ンス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸―2′―ホルミルフエニルエステル塩酸塩を
得る。
融点 135〜138℃
IR νmax(cm-1) 1740(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.8〜3.2(m、12H)
5.4(s、1H)
6.8(m、4H)
元素分析
C16H21N3O3・HClとして
C H N
計算値(%) 56.55 6.53 12.37
測定値(%) 55.98 6.31 12.63
実施例 2
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―2′―メトキシフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1g、O―メトキシフエノ
ール24.8g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド45.4gをピリジン400mlに懸濁させ、室温
で24時間反応させる。不溶物を別後、ピリジン
を留去する。残渣に水300mlを加え塩酸酸性とし、
析出する結晶を取する。このものをイソプロピ
ルアルコールから再結晶し57.5g(84.1%)のト
ランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸―2′―メトキシフエニルエステル塩酸塩
を得る。
ンカルボン酸―2′―メトキシフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1g、O―メトキシフエノ
ール24.8g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド45.4gをピリジン400mlに懸濁させ、室温
で24時間反応させる。不溶物を別後、ピリジン
を留去する。残渣に水300mlを加え塩酸酸性とし、
析出する結晶を取する。このものをイソプロピ
ルアルコールから再結晶し57.5g(84.1%)のト
ランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸―2′―メトキシフエニルエステル塩酸塩
を得る。
融点 141〜145℃
IR νmax(cm-1) 1760(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.7〜3.0(m、12H)
3.8(s、3H)
6.8〜7.3(m、4H)
元素分析
C16H23N3O3・HClとして
C H N
計算値(%) 56.22 7.08 12.29
測定値(%) 56.18 7.01 12.31
実施例 3
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―4′―メトキシフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47g、p―メトキシフエノー
ル25g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド45gをN、N′―ジメチルホルムアミド200ml
に懸濁し、室温で23時間反応させる。
ンカルボン酸―4′―メトキシフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47g、p―メトキシフエノー
ル25g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド45gをN、N′―ジメチルホルムアミド200ml
に懸濁し、室温で23時間反応させる。
次いで、水200ml、氷100g、濃塩酸200mlを加
え1時間撹拌する。析出する結晶を取し、水洗
する。この結晶に300mlのメタノールを加え撹拌
し、残存する結晶物を別する。液を濃縮し、
残渣をメタノールで再結晶し、29.2g(42.4%)
のトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―4′―メトキシフエニルエステル塩
酸塩を得る。
え1時間撹拌する。析出する結晶を取し、水洗
する。この結晶に300mlのメタノールを加え撹拌
し、残存する結晶物を別する。液を濃縮し、
残渣をメタノールで再結晶し、29.2g(42.4%)
のトランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―4′―メトキシフエニルエステル塩
酸塩を得る。
融点 203〜205℃
IR νmax(cm-1) 1745(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.7〜3.1(m、12H)
3.8(s、3H)
7.0(s、4H)
元素分析
C16H23N3O3・HClとして
C H N
計算値(%) 56.22 7.08 12.29
測定値(%) 56.19 7.01 12.35
実施例 4
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―2′―エトキシフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩70.7g、O―エトキシフエノ
ール41.5g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド68.1gをN、N′―ジメチルホルムアミド
300mlに懸濁し、室温で24時間反応させる。
ンカルボン酸―2′―エトキシフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩70.7g、O―エトキシフエノ
ール41.5g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド68.1gをN、N′―ジメチルホルムアミド
300mlに懸濁し、室温で24時間反応させる。
次いで、水100ml、濃塩酸350mlを加え析出する
結晶を取する。水洗後、メタノール300mlを加
えて撹拌し、不溶物を別し、液を濃縮する。
残渣をアセトンに溶かし、エチルエーテルを加え
て析出する結晶を取する。このものはトランス
―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸―2′―エトキシフエニルエステル塩酸塩であ
る。
結晶を取する。水洗後、メタノール300mlを加
えて撹拌し、不溶物を別し、液を濃縮する。
残渣をアセトンに溶かし、エチルエーテルを加え
て析出する結晶を取する。このものはトランス
―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸―2′―エトキシフエニルエステル塩酸塩であ
る。
得量 65.0g(60.9%)
融点 144〜148℃
IR νmax(cm-1) 1750(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.7〜3.0(m、t15H)
4.0(q、2H)
6.7〜7.2(m、4H)
元素分析
C17H25N3O3・HClとして
C H N
計算値(%) 57.38 7.36 11.81
測定値(%) 56.94 7.01 12.11
実施例 5
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―2′―アセチルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩34.7g、O―ヒドロキシアセ
トフエノン20.0g、N、N′―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド33.3gをピリジン300mlに懸濁させ、
室温で24時間反応させる。析出した結晶を別
し、溶媒を留去し、残渣に水200mlを加え塩酸で
酸性とした後、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を濃縮し、残渣をイソプロピルアルコー
ルから再結晶して22.7g(43.7%)のトランス―
4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
―2′―アセチルフエニルエステル塩酸塩を得る。
ンカルボン酸―2′―アセチルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩34.7g、O―ヒドロキシアセ
トフエノン20.0g、N、N′―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド33.3gをピリジン300mlに懸濁させ、
室温で24時間反応させる。析出した結晶を別
し、溶媒を留去し、残渣に水200mlを加え塩酸で
酸性とした後、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を濃縮し、残渣をイソプロピルアルコー
ルから再結晶して22.7g(43.7%)のトランス―
4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
―2′―アセチルフエニルエステル塩酸塩を得る。
融点 159〜166℃
IR νmax(cm-1) 1750(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.8〜3.1(m、s15H)
6.9〜8.0(m、4H)
元素分析
C17H23N3O3・HClとして
C H N
計算値(%) 57.70 6.84 11.88
測定値(%) 57.47 6.78 12.03
実施例 6
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―4′―アセチルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、p―ヒドロキシアセ
トフエノン20.4g、N、N′―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド34.0gを300mlのピリジンに懸濁さ
せ、室温で24時間反応する。析出した結晶を別
し、液を濃縮する。残渣に水300mlを加え、塩
酸で酸性とし不溶の結晶を取する。このものを
エタノールから再結晶し、題記化合物を得た。
ンカルボン酸―4′―アセチルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、p―ヒドロキシアセ
トフエノン20.4g、N、N′―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド34.0gを300mlのピリジンに懸濁さ
せ、室温で24時間反応する。析出した結晶を別
し、液を濃縮する。残渣に水300mlを加え、塩
酸で酸性とし不溶の結晶を取する。このものを
エタノールから再結晶し、題記化合物を得た。
得量 42.4g 収率80%
融点 175〜180℃
IR νmax(cm-1) 1750(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.7〜3.1(m、s15H)
7.2、8.0(d、d4H)
元素分析
C17H23N3O3・HClとして
C H N
計算値(%) 57.70 6.84 11.88
測定値(%) 57.63 6.81 11.92
実施例 7
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―2′―フエニルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、O―フエニルフエノ
ール25.5g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド34.0gをピリジン300mlに懸濁し室温で、
24時間反応する。溶媒を留去したのち、残渣に
300mlの水を加え更に塩酸を加えて酸性とする。
クロロホルムで抽出し、水洗ののちクロロホルム
を濃縮し、フオーム状の題記化合物を得た。
ンカルボン酸―2′―フエニルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、O―フエニルフエノ
ール25.5g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド34.0gをピリジン300mlに懸濁し室温で、
24時間反応する。溶媒を留去したのち、残渣に
300mlの水を加え更に塩酸を加えて酸性とする。
クロロホルムで抽出し、水洗ののちクロロホルム
を濃縮し、フオーム状の題記化合物を得た。
得量 55.1g(収率94.6%)
融点 78〜85℃
IR νmax(cm-1) 1750(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.7〜3.0(m、12H)
6.8〜7.5(s、9H)
元素分析
C21H25N3O2・HClとして
C H N
計算値(%) 65.02 6.76 10.83
測定値(%) 64.69 6.49 11.04
実施例 8
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸―4′―フエニルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1g、p―フエニルフエノ
ール34.0g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド44.5gをN、N′―ジメチルホルムアミド
250mlに懸濁させ室温で24時間反応する。不溶物
を別後、溶媒を留去する。水300mlを加え塩酸
酸性とする。析出する結晶を取し、これをメタ
ノールから再結晶して題記化合物を得た。
ンカルボン酸―4′―フエニルフエニルエステル
塩酸塩 トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩47.1g、p―フエニルフエノ
ール34.0g、N、N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド44.5gをN、N′―ジメチルホルムアミド
250mlに懸濁させ室温で24時間反応する。不溶物
を別後、溶媒を留去する。水300mlを加え塩酸
酸性とする。析出する結晶を取し、これをメタ
ノールから再結晶して題記化合物を得た。
得量 47.9g 収率61.7%
融点 187〜196℃
IR νmax(cm-1) 1750(C=O)
NMR δ:CD3OD
0.8〜3.1(m、12H)
6.9〜7.8(m、9H)
元素分析
C21H25N3O2・HClとして
C H N
計算値(%) 65.02 6.76 10.83
測定値(%) 64.94 6.57 11.03
実施例 9
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸3′―メトキシフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、m―メトキシフエノ
ール18.6gおよびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド34.0gをピリジン300ml中に懸濁し、室温にて
24時間撹拌した。反応混合物から不溶物を別し
た後、液を塩酸酸性とし、クロロホルムにて抽
出した。クロロホルム層を減圧下に濃縮し、残渣
を水で処理し、得られた固形物をエタノールから
再結晶して、トランス―4―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸3′―メトキシフエニルエ
ステル塩酸塩28.4g(収率55.4%)を得た。
ンカルボン酸3′―メトキシフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、m―メトキシフエノ
ール18.6gおよびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド34.0gをピリジン300ml中に懸濁し、室温にて
24時間撹拌した。反応混合物から不溶物を別し
た後、液を塩酸酸性とし、クロロホルムにて抽
出した。クロロホルム層を減圧下に濃縮し、残渣
を水で処理し、得られた固形物をエタノールから
再結晶して、トランス―4―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸3′―メトキシフエニルエ
ステル塩酸塩28.4g(収率55.4%)を得た。
融点 125.5〜131.5℃
IR:νmax(cm-1) 1740(C=O)
NMR:δCD3OD
1.0〜3.1(m、12H)
3.8(s、3H)
6.6〜7.45(m、4H)
実施例 10
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―ホルミルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、p―ヒドロキシベン
ズアルデヒド18.3gおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド34.0gをピリジン300ml中に懸濁させ、
室温で24時間撹拌した。反応混合物よりピリジン
を留去し、残渣に水100mlを加え、その溶液を塩
酸酸性とした。析出した結晶を取し、メタノー
ルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をメタノール
から再結晶して、トランス―4―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸4′―ホルミルフエニ
ルエステル塩酸塩22.5g(収率44.2%)を得た。
ンカルボン酸4′―ホルミルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、p―ヒドロキシベン
ズアルデヒド18.3gおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド34.0gをピリジン300ml中に懸濁させ、
室温で24時間撹拌した。反応混合物よりピリジン
を留去し、残渣に水100mlを加え、その溶液を塩
酸酸性とした。析出した結晶を取し、メタノー
ルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をメタノール
から再結晶して、トランス―4―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸4′―ホルミルフエニ
ルエステル塩酸塩22.5g(収率44.2%)を得た。
融点 157.5〜163.5℃
IR:νmax(cm-1) 1750(C=O)
NMR:δCD3OD
0.9〜3.1(m、12H)
7.25,7.95(d,d,4H)
実施例 11
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸p―プロピオニルフエニルエステ
ル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、p―ヒドロキシプロ
ピオフエノン22.5gおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド34.0gをピリジン300ml中に懸濁させ、
室温にて24時間撹拌した。生成した結晶を取
し、メタノール500mlで抽出した。溶媒を留去し、
残渣をメタノールから再結晶して、トランス―4
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸p
―プロピオニルフエニルエステル塩酸塩39.6g
(収率71.8%)を得た。
ンカルボン酸p―プロピオニルフエニルエステ
ル塩酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩35.4g、p―ヒドロキシプロ
ピオフエノン22.5gおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド34.0gをピリジン300ml中に懸濁させ、
室温にて24時間撹拌した。生成した結晶を取
し、メタノール500mlで抽出した。溶媒を留去し、
残渣をメタノールから再結晶して、トランス―4
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸p
―プロピオニルフエニルエステル塩酸塩39.6g
(収率71.8%)を得た。
融点 179〜185℃
IR:νmax(cm-1) 1750(C=O)
NMR:δCD3OD
0.9〜3.0(m,12H)
7.1,7.95(d,d,4H)
実施例 12
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステルメ
タンスルホン酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩のかわりに、トランス―4―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸メタ
ンスルホン酸塩を用いて、実施例8と同様な操作
にて、トランス―4―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル
メタンスルホン酸塩3.2g(収率71.4%)を得た。
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステルメ
タンスルホン酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩のかわりに、トランス―4―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸メタ
ンスルホン酸塩を用いて、実施例8と同様な操作
にて、トランス―4―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル
メタンスルホン酸塩3.2g(収率71.4%)を得た。
融点 207〜210℃
実施例 13
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩23.6g、p―フエニルフエノ
ール17.0gおよびオキシ塩化リン7.7gの混合物
を80〜85℃で2時間撹拌した。反応混合物にトル
エン50mlを加え、さらに同温度で2時間撹拌し
た。溶媒をデカンテーシヨンにより除去し、水を
加えた。得られた溶液を冷蔵庫に1晩放置して得
られた結晶をメタノールから再結晶して、トラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸4′―フエニルフエニルエステル塩酸塩23.8g
(収率61.3%)を得た。
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩23.6g、p―フエニルフエノ
ール17.0gおよびオキシ塩化リン7.7gの混合物
を80〜85℃で2時間撹拌した。反応混合物にトル
エン50mlを加え、さらに同温度で2時間撹拌し
た。溶媒をデカンテーシヨンにより除去し、水を
加えた。得られた溶液を冷蔵庫に1晩放置して得
られた結晶をメタノールから再結晶して、トラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸4′―フエニルフエニルエステル塩酸塩23.8g
(収率61.3%)を得た。
実施例 14
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸メタンスルホン酸塩1.0g、ジメチ
ルホルムアミド0.5mlおよび塩化チオニル5mlの
溶液を55〜60℃にて25時間撹拌した。冷後、反応
混合物を石油エーテルで洗浄し、クロロホルムに
溶かした。得られた溶液をp―フエニルフエノー
ル0.69gをピリジン5mlに溶かした溶液に加え、
室温にて1晩撹拌した。反応混合物より溶媒を留
去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液より溶媒を留去し、シリカゲルクロマ
トグラフイー(クロロホルム/メタノール)に付
し、得られた結晶をさらにエーテル/メタノー
ル/6N塩酸で処理して、トランス―4―グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′―フエニ
ルフエニルエステル塩酸塩を得た。
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸メタンスルホン酸塩1.0g、ジメチ
ルホルムアミド0.5mlおよび塩化チオニル5mlの
溶液を55〜60℃にて25時間撹拌した。冷後、反応
混合物を石油エーテルで洗浄し、クロロホルムに
溶かした。得られた溶液をp―フエニルフエノー
ル0.69gをピリジン5mlに溶かした溶液に加え、
室温にて1晩撹拌した。反応混合物より溶媒を留
去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液より溶媒を留去し、シリカゲルクロマ
トグラフイー(クロロホルム/メタノール)に付
し、得られた結晶をさらにエーテル/メタノー
ル/6N塩酸で処理して、トランス―4―グアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′―フエニ
ルフエニルエステル塩酸塩を得た。
実施例 15
トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.0gおよび塩化チオニル5
mlの混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を
濃縮し、クロロホルム10mlを加えた。得られた溶
液をp―フエニルフエノール0.7gをピリジン5
mlに溶かした溶液に加え、40〜50℃で2時間撹拌
した。反応混合物に塩酸を加え、更に撹拌したあ
とカラムクロマトグラフイーにて精製し、トラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸4′―フエニルフエニルエステル塩酸塩を得
た。
ンカルボン酸4′―フエニルフエニルエステル塩
酸塩: トランス―4―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩1.0gおよび塩化チオニル5
mlの混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を
濃縮し、クロロホルム10mlを加えた。得られた溶
液をp―フエニルフエノール0.7gをピリジン5
mlに溶かした溶液に加え、40〜50℃で2時間撹拌
した。反応混合物に塩酸を加え、更に撹拌したあ
とカラムクロマトグラフイーにて精製し、トラン
ス―4―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸4′―フエニルフエニルエステル塩酸塩を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 [式中Rはホルミル基、低級アルコキシ基、低
級アルカノイル基、またはフエニル基を示す。] で示される4―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸エステルおよびその酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9193280A JPS5716856A (en) | 1980-07-04 | 1980-07-04 | 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9193280A JPS5716856A (en) | 1980-07-04 | 1980-07-04 | 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5716856A JPS5716856A (en) | 1982-01-28 |
JPS6338022B2 true JPS6338022B2 (ja) | 1988-07-28 |
Family
ID=14040357
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9193280A Granted JPS5716856A (en) | 1980-07-04 | 1980-07-04 | 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5716856A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4605594A (en) * | 1984-08-08 | 1986-08-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Ceramic articles having a nonporous core and porous outer layer |
DK1449828T3 (da) | 1994-08-30 | 2007-08-06 | Nagase Chemtex Corp | Mellemprodukter til fremstilling af guanidinomethylcyclohexancarboxylsyreesterderivater |
WO1997023207A1 (fr) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | Agent contre l'helicobacter pylori |
-
1980
- 1980-07-04 JP JP9193280A patent/JPS5716856A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTR=1972 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5716856A (en) | 1982-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05502452A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としてのベンジルホスホン酸 | |
US5484931A (en) | Process for preparing Flunixin and intermediates thereof | |
JPH04226939A (ja) | 人好中球エラスターゼの阻害剤としてのオキシダントに感受性及び非感受性の芳香族エステル類 | |
US5631369A (en) | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents | |
JPS6338022B2 (ja) | ||
US4350813A (en) | Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone and its intermediates | |
JPH032134B2 (ja) | ||
US5137909A (en) | Indole derivative and method of production thereof | |
JPH0153873B2 (ja) | ||
JPS631940B2 (ja) | ||
RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
US5283358A (en) | Process for obtaining aryl esters by O-dealkylation and applications | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
HU208320B (en) | Process for producing 0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolyl imidazolinones | |
US5210230A (en) | Lignan process | |
JPH0314296B2 (ja) | ||
JPS6332065B2 (ja) | ||
JPS6338023B2 (ja) | ||
US4536515A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
US4464532A (en) | Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone | |
JPS6346743B2 (ja) | ||
JPS642103B2 (ja) | ||
JPH0139420B2 (ja) | ||
JPH0576473B2 (ja) | ||
JPH0129793B2 (ja) |