JPS61286361A - アミジン誘導体 - Google Patents
アミジン誘導体Info
- Publication number
- JPS61286361A JPS61286361A JP12833985A JP12833985A JPS61286361A JP S61286361 A JPS61286361 A JP S61286361A JP 12833985 A JP12833985 A JP 12833985A JP 12833985 A JP12833985 A JP 12833985A JP S61286361 A JPS61286361 A JP S61286361A
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- JP
- Japan
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- agent
- formula
- acid
- compound
- amidino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（Ｉ）
（式中Ｒは
を示す）
で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩に関する。
能な酸付加塩に関する。
本発明の目的は、医薬として有用な新規なアミジン化合
物および医薬として使用可能な酸付刀口塩を提供するこ
とにある。
物および医薬として使用可能な酸付刀口塩を提供するこ
とにある。
本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製造方法を
提供することにある。
提供することにある。
本発明の他の目的は強い抗トジノシン剤、抗プラスミン
剤、抗カリクレイン剤、および抗スロンビン剤を提供す
ることにある。
剤、抗カリクレイン剤、および抗スロンビン剤を提供す
ることにある。
本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供することにある
。
。
本発明化合物（Ｉ）は式（Ｉｔ）で示されるカルボン酸
化合物又はその反応性中間体と式（Ｉ）で示される６−
アミジノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を
反応させることにより製造することができる。
化合物又はその反応性中間体と式（Ｉ）で示される６−
アミジノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を
反応させることにより製造することができる。
（Ｉｆ） （Ｉ）
（Ｒは帥述の通りである）
ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反応に用い
られる酸ノ・ライド、酸無水物およびジシクロへキシル
カーポジイミ）” （ＤＣＣ） 、ジフェニルホスホリ
ルアジド（ＤＰＰＡ ）等とカルざン酸誘導体との反応
によって得られる反応中間体を示す。
られる酸ノ・ライド、酸無水物およびジシクロへキシル
カーポジイミ）” （ＤＣＣ） 、ジフェニルホスホリ
ルアジド（ＤＰＰＡ ）等とカルざン酸誘導体との反応
によって得られる反応中間体を示す。
本発明の化合物の製造方法についてさらに詳細に述べる
。
。
カルボン酸誘導体（ＩＩ）なジメチルホルムアミド、ピ
リジン等の有機溶媒に溶解又はけん濁し、通常脱水縮合
剤として用いられるジシクロヘキシルカーポジイミド（
ＤＣＣ） 、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ
）等のエステル活性化剤と反応させ、ここに６−アミジ
ノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付刀口塩を加え
ることによって、本発明化合物（Ｉ）を得ることができ
る。
リジン等の有機溶媒に溶解又はけん濁し、通常脱水縮合
剤として用いられるジシクロヘキシルカーポジイミド（
ＤＣＣ） 、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ
）等のエステル活性化剤と反応させ、ここに６−アミジ
ノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付刀口塩を加え
ることによって、本発明化合物（Ｉ）を得ることができ
る。
例えば、脱水縮合剤としてＤＣＣを用いる場合、カルボ
ン酸誘導体（ＩＩ）をピリジン等の溶媒に〃口え、ここ
に６−アミゾノー２−ナフトール（Ｉ）を〃口え一３０
°Ｃ〜＋８０℃、好ましくは室温でかくはんする。反応
は６〜５時間で終了するが、−晩反応させてもさしつか
えない。反応終了後はジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ
）が析出する。
ン酸誘導体（ＩＩ）をピリジン等の溶媒に〃口え、ここ
に６−アミゾノー２−ナフトール（Ｉ）を〃口え一３０
°Ｃ〜＋８０℃、好ましくは室温でかくはんする。反応
は６〜５時間で終了するが、−晩反応させてもさしつか
えない。反応終了後はジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ
）が析出する。
なお、反応終了後反応液中に本発明化合物（Ｉ）が同時
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合がある
。前者の場合は析出物を濾取し、これをＤＭＦ’等の適
当な溶媒に加え、不溶性のＤＣＵを濾去し、濾液にエチ
ルエーテル、酢酸エチル、アセトン等の溶媒な〃■え、
析出物を濾取することにより本発明化合物（Ｉ）を得る
ことができる。または、析出物を濾取し、これをＤＭＦ
、水等の適当な溶媒に〃口え、不溶性のＤＣＵを濾去
し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水浴液に〃口えることによ
り本発明化合物（Ｉ）を炭酸塩として得ることができる
。
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合がある
。前者の場合は析出物を濾取し、これをＤＭＦ’等の適
当な溶媒に加え、不溶性のＤＣＵを濾去し、濾液にエチ
ルエーテル、酢酸エチル、アセトン等の溶媒な〃■え、
析出物を濾取することにより本発明化合物（Ｉ）を得る
ことができる。または、析出物を濾取し、これをＤＭＦ
、水等の適当な溶媒に〃口え、不溶性のＤＣＵを濾去
し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水浴液に〃口えることによ
り本発明化合物（Ｉ）を炭酸塩として得ることができる
。
また、後者の場合は、ＤＣＵを濾去し、濾液にエーテル
、アセトン、酢酸エチル等の溶媒な〃口えることにより
本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
、アセトン、酢酸エチル等の溶媒な〃口えることにより
本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、他の製造方法として酸ハライドをカルざン酸誘導
体（Ｉｔ）の反応性中間体として使用する場合、カルボ
ン酸誘導体（Ｉｆ）を、ＳＯＣノ２．５ＯＢｒ２、ＰＣ
ｌ、等の酸ハロゲン化剤と反応させ、式（Ｎ）で示され
る Ｈ （Ｒは前述の通りであり、Ｘはハロゲンを示す）酸ハロ
ダン化物を合成し、これを６−アミジノ−２−ナフトー
ル（冒）、好ましくはその酸付加塩な溶解したジメチル
ホルムアミド、ビリシン、ジメチルスルホキサイド等の
溶液に加え、脱ハロｒン化水木剤の存在下で反応させる
ことにより製造できる。
体（Ｉｔ）の反応性中間体として使用する場合、カルボ
ン酸誘導体（Ｉｆ）を、ＳＯＣノ２．５ＯＢｒ２、ＰＣ
ｌ、等の酸ハロゲン化剤と反応させ、式（Ｎ）で示され
る Ｈ （Ｒは前述の通りであり、Ｘはハロゲンを示す）酸ハロ
ダン化物を合成し、これを６−アミジノ−２−ナフトー
ル（冒）、好ましくはその酸付加塩な溶解したジメチル
ホルムアミド、ビリシン、ジメチルスルホキサイド等の
溶液に加え、脱ハロｒン化水木剤の存在下で反応させる
ことにより製造できる。
脱ハロｒン化水素剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の如き有機塩
基を使用し得るが、ビリシンが好ましい。反応は、−３
００（３〜＋８０°Ｃの温度で容易に進行するが、副生
成物の生成を避ける意味で、反応を、初期には水冷下で
行ない、次いで室温下で行うのが好ましい。また、反応
は２時間ないし５時間で終了するが、−晩反応させても
さしつかえない。
リウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の如き有機塩
基を使用し得るが、ビリシンが好ましい。反応は、−３
００（３〜＋８０°Ｃの温度で容易に進行するが、副生
成物の生成を避ける意味で、反応を、初期には水冷下で
行ない、次いで室温下で行うのが好ましい。また、反応
は２時間ないし５時間で終了するが、−晩反応させても
さしつかえない。
反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で処理する
。例えば、ピリジンを反応溶媒として使用した場合には
、反応液にエチルエーテル、酢酸エチル婢の溶媒を加え
析出する固型物を適当な溶媒、例えばメタノールとエチ
ルエーテルの混合物から再結晶することにより本発明化
合物（Ｉ）を得ることができる。
。例えば、ピリジンを反応溶媒として使用した場合には
、反応液にエチルエーテル、酢酸エチル婢の溶媒を加え
析出する固型物を適当な溶媒、例えばメタノールとエチ
ルエーテルの混合物から再結晶することにより本発明化
合物（Ｉ）を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）の代りに、化合物（Ｉ）のアミジノ
基が保Ｓされている化合物を、化合物（ＩＩ）と反応さ
せ、化合物（Ｉ）のアミジノ基が保護されている化合物
を得ることができる。この化合物から、アミジノ基保護
基を通常の方法で脱離させて、本発明化合物（Ｉ）を得
ることができる。
基が保Ｓされている化合物を、化合物（ＩＩ）と反応さ
せ、化合物（Ｉ）のアミジノ基が保護されている化合物
を得ることができる。この化合物から、アミジノ基保護
基を通常の方法で脱離させて、本発明化合物（Ｉ）を得
ることができる。
ここでいうアミジノ基保護基とは通常使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
脱離方法の例として、パラジウム炭素による還元的脱離
、トリフルオロ酢酸またはＨＢｒ ／酢酸による脱離な
どが挙げられる。
、トリフルオロ酢酸またはＨＢｒ ／酢酸による脱離な
どが挙げられる。
また、所望により、通常の処理方法により、他の酸相〃
口塩を得ることができる。例えば、本発明化合物の炭酸
塩をメタノール、ＤＭＦ等の溶媒に溶解またはけんだ＜
シ、ここに、メタンスルホン酸、塩酸等の酸を７１１］
えて、炭酸塩を溶解させ、得られた溶液に、エチルエー
テル、酢酸エチル等の溶媒なｍえると、対応する酸付加
塩が得られる。使用し得る酸には、医薬として使用可能
な塩酸、硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸等の如き有機酸がある。
口塩を得ることができる。例えば、本発明化合物の炭酸
塩をメタノール、ＤＭＦ等の溶媒に溶解またはけんだ＜
シ、ここに、メタンスルホン酸、塩酸等の酸を７１１］
えて、炭酸塩を溶解させ、得られた溶液に、エチルエー
テル、酢酸エチル等の溶媒なｍえると、対応する酸付加
塩が得られる。使用し得る酸には、医薬として使用可能
な塩酸、硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸等の如き有機酸がある。
本発明の化合物およびその医薬として使用可能な酸付加
塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、ゾラスミン、カリ
クレイン、スロンビンに対シ強い阻害活性を有しており
膵炎の治療等に有効な抗トリゾシン剤、出血性疾患の治
療に有効な抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等
の治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物であ
る。
塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、ゾラスミン、カリ
クレイン、スロンビンに対シ強い阻害活性を有しており
膵炎の治療等に有効な抗トリゾシン剤、出血性疾患の治
療に有効な抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等
の治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物であ
る。
本発明化合物およびその医薬として使用可能な酸付加塩
は強いＣ１エステラーゼ（ＣＩＦ 、 Ｃ１ｉ ）阻害
活性および補体溶血阻止作用を有している。
は強いＣ１エステラーゼ（ＣＩＦ 、 Ｃ１ｉ ）阻害
活性および補体溶血阻止作用を有している。
このことは、補体の関与した腎炎等のアレル＝ｒ−性疾
患に有効な抗補体剤として有用であることを示している
。
患に有効な抗補体剤として有用であることを示している
。
次に実施例により本発明化合物の製造方法をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
なお、各化合物の物理恒数は弄１に示す。
実施例１（化合物Ｎａ８）
６−アミジノ−２−ナフチル ４−ジグアニソ４−ジグ
アニジノ安息香酸・塩酸塩１ｇ、６−アミジノ−２−ナ
フトールメタンスルホネート９３０ｍｇ、４−ジメチル
アミノピリジン４７〜、ＤＣＣｌ、２ｇおよび乾燥キリ
ジン１３ｍＡ’の混合物を一昼夜室温下攪拌する。アセ
トン１００ｍＪを加え、攪拌後析出物を濾取する。濾取
物をジメチルホルムアミド５３ｉ／へ加え攪拌する。不
溶物を濾去後、析出物をエーテル２００ｍＡ！に攪拌下
添加し、上澄みを傾斜で除去する。析出物を少量の水に
溶解後、この溶液に飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液
を加え析出物を濾取し、水およびアセトンで十分洗浄す
る。２−プロパツール１０ｒＬｌに懸濁させ、攪拌下、
濃塩酸５ｄを加えた後アセトン１００ｄを加える。
アニジノ安息香酸・塩酸塩１ｇ、６−アミジノ−２−ナ
フトールメタンスルホネート９３０ｍｇ、４−ジメチル
アミノピリジン４７〜、ＤＣＣｌ、２ｇおよび乾燥キリ
ジン１３ｍＡ’の混合物を一昼夜室温下攪拌する。アセ
トン１００ｍＪを加え、攪拌後析出物を濾取する。濾取
物をジメチルホルムアミド５３ｉ／へ加え攪拌する。不
溶物を濾去後、析出物をエーテル２００ｍＡ！に攪拌下
添加し、上澄みを傾斜で除去する。析出物を少量の水に
溶解後、この溶液に飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液
を加え析出物を濾取し、水およびアセトンで十分洗浄す
る。２−プロパツール１０ｒＬｌに懸濁させ、攪拌下、
濃塩酸５ｄを加えた後アセトン１００ｄを加える。
析出物を濾取し、メタノール１０ｒｎｌを加え、少量の
不溶物を濾去後、濾液にアセトン１００ｆｆｉｌを攪拌
下加えることにより、６−アミジノ−２−ナフチル ４
−ジグアニジノペンゾエート・二塩酸塩１．４ｇを淡黄
色粉末として得る。
不溶物を濾去後、濾液にアセトン１００ｆｆｉｌを攪拌
下加えることにより、６−アミジノ−２−ナフチル ４
−ジグアニジノペンゾエート・二塩酸塩１．４ｇを淡黄
色粉末として得る。
実施例２（化合物隘１０）
６−アミジノ−２−ナフチル ４−（６−メチル−４−
ピリミドン）−アミノベンゾエートの４−（６−メチル
−４−ピリミドン）−アミノ安息香酸・塩酸塩２．８ｇ
、６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート３
．２ｇ、ＤＣＣ３，６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン
１４０〜および乾燥ピリジン３［１ｍの混合物を室温下
−昼夜攪拌する。
ピリミドン）−アミノベンゾエートの４−（６−メチル
−４−ピリミドン）−アミノ安息香酸・塩酸塩２．８ｇ
、６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート３
．２ｇ、ＤＣＣ３，６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン
１４０〜および乾燥ピリジン３［１ｍの混合物を室温下
−昼夜攪拌する。
エーテル２００ｍ１を加え攪拌後析出物を濾取する。
濾取物をジメチルホルムアミド３Ｑ
ｍｌおよびメタンスルホン酸５ ｒｎｌ Ｋ Ｂｎえ攪
拌する。
拌する。
不溶物を濾去後濾液にエーテル２００１１Ｌｌを加え攪
拌する。析出物を濾取し、少量の水に溶解後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加える。析出物を濾取し、水お
よび２−プロパツールで洗浄する。
拌する。析出物を濾取し、少量の水に溶解後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加える。析出物を濾取し、水お
よび２−プロパツールで洗浄する。
２−プロパツール５０ｔｎｌに懸濁させ、攪拌下メタン
スルホン酸３ ｙｉｌを加え攪拌する。析出物を濾取し
、２−プロパツールおよびエーテルで洗浄することによ
り、６−アミジノ−２−ナフチル ４−（６−メチル−
４−ピリミドン）−アミノベンゾエート・ニメタンスル
ホン酸塩３．５ｇを白色粉末として得る。
スルホン酸３ ｙｉｌを加え攪拌する。析出物を濾取し
、２−プロパツールおよびエーテルで洗浄することによ
り、６−アミジノ−２−ナフチル ４−（６−メチル−
４−ピリミドン）−アミノベンゾエート・ニメタンスル
ホン酸塩３．５ｇを白色粉末として得る。
実施例１および２の方法と同様にして表１のその他の化
合物を得る。
合物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12833985A JPS61286361A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | アミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12833985A JPS61286361A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | アミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61286361A true JPS61286361A (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=14982352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12833985A Pending JPS61286361A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | アミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61286361A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63139238A (ja) * | 1986-12-01 | 1988-06-11 | Natl Inst For Res In Inorg Mater | 簡易型一次元走査ｘ線回折顕微鏡 |
| WO2000031045A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de naphtalene |
| EP1066272A1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-01-10 | Biocryst Pharmaceuticals Inc. | Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation |
| WO2001077082A1 (fr) * | 1999-06-02 | 2001-10-18 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de naphtalene |
| US6388122B1 (en) | 1996-04-10 | 2002-05-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives |
| JP2002372539A (ja) * | 2001-06-13 | 2002-12-26 | Towns:Kk | 非蛋白性物質に対する抗体の検出方法及び装置 |
| US6653340B1 (en) | 1997-06-03 | 2003-11-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation |
| JPWO2014007326A1 (ja) * | 2012-07-04 | 2016-06-02 | 味の素株式会社 | ナファモスタットメシル酸塩の製造方法 |
-
1985
- 1985-06-14 JP JP12833985A patent/JPS61286361A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63139238A (ja) * | 1986-12-01 | 1988-06-11 | Natl Inst For Res In Inorg Mater | 簡易型一次元走査ｘ線回折顕微鏡 |
| US6388122B1 (en) | 1996-04-10 | 2002-05-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives |
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| EP1066272A1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-01-10 | Biocryst Pharmaceuticals Inc. | Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation |
| EP1066272A4 (en) * | 1998-03-27 | 2002-03-13 | Biocryst Pharm Inc | NEW CONNECTIONS USEFUL IN THE COMPLEMENT, COAGULATE AND KALLIKREIN REACTION WAY AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| WO2000031045A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de naphtalene |
| WO2001077082A1 (fr) * | 1999-06-02 | 2001-10-18 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de naphtalene |
| JP2002372539A (ja) * | 2001-06-13 | 2002-12-26 | Towns:Kk | 非蛋白性物質に対する抗体の検出方法及び装置 |
| JPWO2014007326A1 (ja) * | 2012-07-04 | 2016-06-02 | 味の素株式会社 | ナファモスタットメシル酸塩の製造方法 |
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