JPS61286362A - アミジン化合物 - Google Patents
アミジン化合物Info
- Publication number
- JPS61286362A JPS61286362A JP12834085A JP12834085A JPS61286362A JP S61286362 A JPS61286362 A JP S61286362A JP 12834085 A JP12834085 A JP 12834085A JP 12834085 A JP12834085 A JP 12834085A JP S61286362 A JPS61286362 A JP S61286362A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- agent
- formula
- acid
- compound
- amidino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（１）
（式中、ＲｏおよびＲ２は各々水素または炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖アルキル基金示し、Ｒ３は炭素数
１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を示すか、ある
いはＲよとＲ３は環を形成してもよく、その場合二重結
合を介してもよく、Ｒ４は炭素数１〜６個の直鎖または
分枝鎖アルキル基、アルコキシ基またはハロゲノを示す
）で示されるアミジン化合物およびその医薬と（２て使
用可能な酸付加塩に関する。
個の直鎖または分枝鎖アルキル基金示し、Ｒ３は炭素数
１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を示すか、ある
いはＲよとＲ３は環を形成してもよく、その場合二重結
合を介してもよく、Ｒ４は炭素数１〜６個の直鎖または
分枝鎖アルキル基、アルコキシ基またはハロゲノを示す
）で示されるアミジン化合物およびその医薬と（２て使
用可能な酸付加塩に関する。
本発明の目的は、医薬として有用な新規なアミジン化合
物および医薬として使用可能な酸付加塩を提供すること
にある。
物および医薬として使用可能な酸付加塩を提供すること
にある。
本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製造方法を
提供することにある。
提供することにある。
本発明の他の目的は強い抗トリプシン剤、抗プラスミン
剤、抗カリクレイン剤、および抗スロンビン剤を提供す
ることにある。
剤、抗カリクレイン剤、および抗スロンビン剤を提供す
ることにある。
本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供することにある
。
。
本発明化合物（Ｉ）は式（１１）で示されるカルボン酸
化合物又はその反応性中間体と式（１）で示される６−
アミジノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を
反応させることにより製造することができる。
化合物又はその反応性中間体と式（１）で示される６−
アミジノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を
反応させることにより製造することができる。
（：Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前述の通りである）
ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反応に用い
られる酸ハライＰ１酸無水物およびジシクロへキシルカ
ーポジイミド（ＤＯＯ） 、ジフェニルホスホリルアジ
ド（ＤＰＰＡ）等とカルボン酸誘導体との反応によって
得られる反応性間体全示す。
ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反応に用い
られる酸ハライＰ１酸無水物およびジシクロへキシルカ
ーポジイミド（ＤＯＯ） 、ジフェニルホスホリルアジ
ド（ＤＰＰＡ）等とカルボン酸誘導体との反応によって
得られる反応性間体全示す。
本発明の化合物の製造方法についてさらに詳細に述べる
。
。
カルボン酸誘導体（ｎ） ’！にジメチルボルムアミド
、ピリジン等の有機溶媒に溶解又はけん濁し、通常脱水
縮合剤として用いられるジシクロへキシルカー４ぐジイ
ミド（ＤＯＯ） 、ジフェニルホスボリルアジド（ＤＰ
ＰＡ）等のエステル活性化剤と反応させ、ことに６−ア
ミジノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を加
えることによって、本発明化合物（１） ’ｅ得ること
ができる。
、ピリジン等の有機溶媒に溶解又はけん濁し、通常脱水
縮合剤として用いられるジシクロへキシルカー４ぐジイ
ミド（ＤＯＯ） 、ジフェニルホスボリルアジド（ＤＰ
ＰＡ）等のエステル活性化剤と反応させ、ことに６−ア
ミジノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を加
えることによって、本発明化合物（１） ’ｅ得ること
ができる。
例えば、脱水縮合剤としてＤＯＯ’ｉ用いる場合、カル
ボン酸誘導体（１）をピリジン等の溶媒に加え、ここに
６−アミジノ−２−ナフトール（１）Ｔｈ加え一３０６
Ｃ〜＋８０℃、好ましくは室温でかくはんする。反応は
３〜５時間で終了するが、−晩反応させ【もさしつかえ
ない。反応終了後はジシクロへキシルウレア（ＤＯＵ）
カ析出する。
ボン酸誘導体（１）をピリジン等の溶媒に加え、ここに
６−アミジノ−２−ナフトール（１）Ｔｈ加え一３０６
Ｃ〜＋８０℃、好ましくは室温でかくはんする。反応は
３〜５時間で終了するが、−晩反応させ【もさしつかえ
ない。反応終了後はジシクロへキシルウレア（ＤＯＵ）
カ析出する。
なお、反応終了後反応液中に本発明化合物（１）が同時
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合がある
。前者の場合は析出物を濾取し、これ’ｉ ＤＭＩＦ等
の適当な溶媒に加え、不溶性のＤＯＵ ’＋！−濾去し
、濾液にエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン等の溶
媒を加え、析出物全濾取することにより本発明化合物（
１）を得ることができる。または、析出物を濾取し、こ
れｉＤＭＦ、水等の適当な溶媒に加え、不溶性のＤＯＵ
ｉ濾去し、濾液を飽和ＮａＨＯＯ３水溶液に加えるこ
とにより本発明化合物（１） ’に炭酸塩として得るこ
とができる。
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合がある
。前者の場合は析出物を濾取し、これ’ｉ ＤＭＩＦ等
の適当な溶媒に加え、不溶性のＤＯＵ ’＋！−濾去し
、濾液にエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン等の溶
媒を加え、析出物全濾取することにより本発明化合物（
１）を得ることができる。または、析出物を濾取し、こ
れｉＤＭＦ、水等の適当な溶媒に加え、不溶性のＤＯＵ
ｉ濾去し、濾液を飽和ＮａＨＯＯ３水溶液に加えるこ
とにより本発明化合物（１） ’に炭酸塩として得るこ
とができる。
また、後者の場合は、ＤＯＵ’ｉ濾去し、濾液にエーテ
ル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えることにより
本発明化合物（１）を得ることができる。
ル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えることにより
本発明化合物（１）を得ることができる。
また、他の製造方法として酸ハライドをカルボン酸誘導
体（璽）の反応性中間体として使用する場合、カルボン
酸誘導体（１） ’ｉｋ、ｓｏｏノ２．５ＯＢｒ２、Ｐ
ＯＪ、等の酸ハロゲン化剤と反応させ、式（ＩＴ）で示
される （ Ｒ１，Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は前述の通りであり、
Ｘはハロゲンを示す。） 酸ハロゲン化物を合成し、これを６−アミジノ−２−ナ
フトール（１）、好ましくはその酸付加塩を溶解したジ
メチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルスルホキサイ
ド等の溶液に加え、脱ハロゲン化水素剤の存在下で反応
させることにより製造できる。
体（璽）の反応性中間体として使用する場合、カルボン
酸誘導体（１） ’ｉｋ、ｓｏｏノ２．５ＯＢｒ２、Ｐ
ＯＪ、等の酸ハロゲン化剤と反応させ、式（ＩＴ）で示
される （ Ｒ１，Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は前述の通りであり、
Ｘはハロゲンを示す。） 酸ハロゲン化物を合成し、これを６−アミジノ−２−ナ
フトール（１）、好ましくはその酸付加塩を溶解したジ
メチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルスルホキサイ
ド等の溶液に加え、脱ハロゲン化水素剤の存在下で反応
させることにより製造できる。
脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエチ
ルアミン、Ｖリジン、ジメチルアニリン等の如ぎ有機塩
基を使用し得るが、ピリジンが好ましい。反応は、−６
０℃〜＋８０℃の温度で容易に進行するが、副生成物の
生成を避ける意味で、反応を、初期には水冷下で行ない
、次いで室温下で行うのが好ましい。また、反応は２時
間ないし５時間で終了するが、−晩反応させてもさしつ
かえない。
リウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエチ
ルアミン、Ｖリジン、ジメチルアニリン等の如ぎ有機塩
基を使用し得るが、ピリジンが好ましい。反応は、−６
０℃〜＋８０℃の温度で容易に進行するが、副生成物の
生成を避ける意味で、反応を、初期には水冷下で行ない
、次いで室温下で行うのが好ましい。また、反応は２時
間ないし５時間で終了するが、−晩反応させてもさしつ
かえない。
反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で処理する
。例えば、ピリジンを反応溶媒として使用した場合には
、反応液にエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒を加え
析出する固型物を適当な溶媒、例えばメタノールとエチ
ルエーテルの混合物から再結晶することにより本発明化
合物（Ｉ）′ｆｒ：得ることができる。
。例えば、ピリジンを反応溶媒として使用した場合には
、反応液にエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒を加え
析出する固型物を適当な溶媒、例えばメタノールとエチ
ルエーテルの混合物から再結晶することにより本発明化
合物（Ｉ）′ｆｒ：得ることができる。
また、化合物（１）の代りに、化合物（１）のアミジノ
基が保護されている化合物を、化合物（川）と反応させ
、化合物（１）のアミジノ基が保護されている化合物を
得ることができる。この化合物から、アミジノ基保護基
を通常の方法で脱離させて、本発明化合物（１） を得
ることができる。
基が保護されている化合物を、化合物（川）と反応させ
、化合物（１）のアミジノ基が保護されている化合物を
得ることができる。この化合物から、アミジノ基保護基
を通常の方法で脱離させて、本発明化合物（１） を得
ることができる。
ここでいうアはジノ基保護基とは通常使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルがニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
でよい。その例として、ベンジルオキシカルがニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
脱離方法の例として、パラジウム炭素による還元的脱離
、トリフルオロ酢酸またはＨＢｒ ／酢酸による脱離な
どが挙げられる。
、トリフルオロ酢酸またはＨＢｒ ／酢酸による脱離な
どが挙げられる。
また、所望により、通常の処理方法により、他の酸付加
塩を得ることができる。例えば、本発明化合物の炭酸塩
をメタノール、ＤＭＦ等の溶媒に溶解またはけんだ＜シ
、ここに、メタンスルホン酸、塩酸等の酸を加えて、炭
酸塩を溶解させ、得られた溶液に、エチルエーテル、酢
酸エチル等の溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得ら
れる。使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等
の如き有機酸がある。
塩を得ることができる。例えば、本発明化合物の炭酸塩
をメタノール、ＤＭＦ等の溶媒に溶解またはけんだ＜シ
、ここに、メタンスルホン酸、塩酸等の酸を加えて、炭
酸塩を溶解させ、得られた溶液に、エチルエーテル、酢
酸エチル等の溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得ら
れる。使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等
の如き有機酸がある。
本発明の化合物およびその医薬として使用可能な酸付加
塩は蛋白分解酵累であるトリプシン、ノラスミン、カリ
クレイン、スロンビンに対し強い阻害活性を有しており
膵炎の治療等に有効な効トリプシソ剤、出血性疾患の治
療に有効な抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等
の治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物であ
る。
塩は蛋白分解酵累であるトリプシン、ノラスミン、カリ
クレイン、スロンビンに対し強い阻害活性を有しており
膵炎の治療等に有効な効トリプシソ剤、出血性疾患の治
療に有効な抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等
の治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物であ
る。
本発明化合物およびその医薬として使用可能な酸付加塩
は強いＣ１エステラーゼ（Ｏｌｒ ＋ ０１” ）阻害
活性および補体溶血阻止作用を有している。
は強いＣ１エステラーゼ（Ｏｌｒ ＋ ０１” ）阻害
活性および補体溶血阻止作用を有している。
このことは、補体の関寿した腎炎等のアレルヤー性疾患
に有効な抗補体剤として有用であることを示し【いる。
に有効な抗補体剤として有用であることを示し【いる。
次に実施例により本発明化合物の製造方法をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
なお、各化合物の物理恒数は表１に示す。
実施例１（化合物Ｎｎ５）
６−アミジノ−２−ナフチル２−メトキシ−４−（（４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ
ノコ−ベンゾエートの合成２−メトキシ−４−［：（４
，５−ジヒｒロー１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ
ノコ−安息香酸・塩酸塩１６５岬、６−アミジノ−２−
ナフトールメタンスルホネート１７８ｔ＋ｐ、 ＤＯＯ
１７３キおよび乾燥ピリジン０．５−の混合物を室温下
４時間攪拌する。アセトン５０ｍ１ｆ加え攪拌後指出物
を濾取する。濾取物をジメチルホルムアミド２０Ｍ１中
に添加し、攪拌する。不溶物全濾去後、濾液を氷冷エー
テル２００ｄに攪拌下加える。析出物を濾取し飽和炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液６０ＷＬｌに加え、１０分間
攪拌する。析出する粉末を濾取し、十分水およびアセト
ンで洗浄後、濃塩酸０．２ｍｌおよびアセトン５〇−中
に添加し、攪拌する。析出物を濾取し、エタノール５ｒ
ｘｌＫ溶解後、エーテル２０１１ｇを加え３０分間攪拌
することにより、６−アミジノ−２−ナフチル ２−メ
トキシ−４−［：（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）アミノコ−ベンゾエート・二塩酸塩２
２キヲ淡黄色粉末として得る。
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ
ノコ−ベンゾエートの合成２−メトキシ−４−［：（４
，５−ジヒｒロー１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ
ノコ−安息香酸・塩酸塩１６５岬、６−アミジノ−２−
ナフトールメタンスルホネート１７８ｔ＋ｐ、 ＤＯＯ
１７３キおよび乾燥ピリジン０．５−の混合物を室温下
４時間攪拌する。アセトン５０ｍ１ｆ加え攪拌後指出物
を濾取する。濾取物をジメチルホルムアミド２０Ｍ１中
に添加し、攪拌する。不溶物全濾去後、濾液を氷冷エー
テル２００ｄに攪拌下加える。析出物を濾取し飽和炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液６０ＷＬｌに加え、１０分間
攪拌する。析出する粉末を濾取し、十分水およびアセト
ンで洗浄後、濃塩酸０．２ｍｌおよびアセトン５〇−中
に添加し、攪拌する。析出物を濾取し、エタノール５ｒ
ｘｌＫ溶解後、エーテル２０１１ｇを加え３０分間攪拌
することにより、６−アミジノ−２−ナフチル ２−メ
トキシ−４−［：（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）アミノコ−ベンゾエート・二塩酸塩２
２キヲ淡黄色粉末として得る。
実施例２（化合物ＮＱ９）
６−アミジノ−２−ナフチル ２−フルオロ−４−［（
４，５〜ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−フルオロ
−４−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）アミノコ−安息香酸・塩酸塩６００岬、６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート５２２ｔｕ
ｚ、４−ジメチルアミノぎりジン′５０■およびＤＯＯ
６２０ｇｆに乾燥ピリジン５ ｄ ’ｆｔ加え室温下−
昼夜攪拌する。上澄みを傾斜で除去し、少量のぎりジン
を加え、摩砕した後上澄みを傾斜で除去する。アセトン
？加え攪拌し析出した粉末を濾取する。濾取物を熱水で
溶解し不溶物を濾去する。濾液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え析出物を濾取する。水洗後真空乾燥した
後、濃塩酸２ｍ１ｆ加える。この溶液を３０分攪拌した
後、アセトンを加え更に３０分攪拌する。析出物を濾取
しエタノール５耐に溶解後、アセトン５４分加え３０分
攪拌することにより、６−アミジノ−２−ナフチル ２
−フルオロ６００ｑを無色粉末として得る。
４，５〜ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−フルオロ
−４−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）アミノコ−安息香酸・塩酸塩６００岬、６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート５２２ｔｕ
ｚ、４−ジメチルアミノぎりジン′５０■およびＤＯＯ
６２０ｇｆに乾燥ピリジン５ ｄ ’ｆｔ加え室温下−
昼夜攪拌する。上澄みを傾斜で除去し、少量のぎりジン
を加え、摩砕した後上澄みを傾斜で除去する。アセトン
？加え攪拌し析出した粉末を濾取する。濾取物を熱水で
溶解し不溶物を濾去する。濾液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え析出物を濾取する。水洗後真空乾燥した
後、濃塩酸２ｍ１ｆ加える。この溶液を３０分攪拌した
後、アセトンを加え更に３０分攪拌する。析出物を濾取
しエタノール５耐に溶解後、アセトン５４分加え３０分
攪拌することにより、６−アミジノ−２−ナフチル ２
−フルオロ６００ｑを無色粉末として得る。
実施例１および２の方法と同様にして表１のその他の化
合物を得る。
合物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は各々水素または炭素数１
〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＿３は
炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を示すか
、あるいはＲ＿１とＲ＿３は環を形成してもよく、その
場合二重結合を介してもよく、そして Ｒ＿４は炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基
、アルコキシ基またはハロゲンを示す）で示される化合
物およびその医薬として使用可能な酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12834085A JPS61286362A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | アミジン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12834085A JPS61286362A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | アミジン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61286362A true JPS61286362A (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=14982377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12834085A Pending JPS61286362A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | アミジン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61286362A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6388122B1 (en) | 1996-04-10 | 2002-05-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives |
-
1985
- 1985-06-14 JP JP12834085A patent/JPS61286362A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6388122B1 (en) | 1996-04-10 | 2002-05-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2583920C (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| GB2134901A (en) | Amidine compounds | |
| HU176251B (en) | Process for producing 2,4,6-triiodo-benzoic acid derivatives substituted with 2,4,6-triiodo-benzoyl-amino-alkyl-acetamido group | |
| EP0190356B1 (en) | Novel amidine compounds | |
| JPS6053027B2 (ja) | テトラゾ−ル誘導体 | |
| JPH0276860A (ja) | ６−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体 | |
| JPS596861B2 (ja) | ５−〔（２−ハロゲノ−１−ヒドロキシ）アルキル〔カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| JPS61286361A (ja) | アミジン誘導体 | |
| NO130583B (ja) | ||
| JPS61286362A (ja) | アミジン化合物 | |
| JP3489116B2 (ja) | 新規合成中間体およびアミノピペラジン誘導体の製造法 | |
| AU675035B2 (en) | Benzene derivatives and pharmaceutical composition | |
| JPH0446148A (ja) | ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤 | |
| CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
| JPS63227573A (ja) | ピリミジニルプロピオン酸誘導体 | |
| JPH03176473A (ja) | ピリジン―ｎ―オキシド誘導体及びその製法 | |
| JPH07242624A (ja) | 新規なアゼチジノン誘導体 | |
| JPH04154768A (ja) | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 | |
| JPS6324994B2 (ja) | ||
| JPH024588B2 (ja) | ||
| JPS60246384A (ja) | クロモン−８−カルポキサミド誘導体 | |
| JPS62111963A (ja) | ｐ−グアニジノ安息香酸チオフエニルエステル誘導体及びそれらを含有する医薬品 | |
| JPS5910580A (ja) | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| CN116606340A (zh) | 一种甾体化合物及其制备方法、其用途和其药物组合物 | |
| JPH10147576A (ja) | キナゾリン誘導体の新規製造方法およびその製造中間体 |