JPS62111963A - ｐ−グアニジノ安息香酸チオフエニルエステル誘導体及びそれらを含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なｐ−グアニジノ安息香酸誘導体及びそ
れらを含Ｍ−ｆる医薬品に関する。さらに詳しく言えば
、一般式 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される新規なｐ−グアニジノ安息香酸チオフェニルエ
ステル誘導体及び該誘導体を含む一般式（式中、すべて
の記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるｐ−グ
アニジノ安息香酸チオフェニルエステル誘導体を有効成
分として含有するエラスターゼ阻害剤に関する。

〔発明の背景〕

好中球から放出されるライソゾーム氷解酵素群は、微生
物あるいは炎症等による組織の損傷に対する生体防御反
応に重要な働きをしている。ライソゾーム酵素群の中で
、アズール顆粒に局在する中性セリンプロテインナーゼ
に属するエラスターゼ及びカテプシンＧは主に結合組織
分解の役割をしている。特に、エラスターゼは肺組織等
の弾性維持のため直接機能しているエラスチンの架橋構
造や蛋白の疎水性部位を切断して弾性結合織を分解する
（　Ｊ、Ｃｅ１１．Ｂｉｏｌ、、　４０．３６６（１９
６９）　３０　　さらにエラスターゼはエラスチンのみ
ならず、コラーゲン線維の架橋領域をも選択的に分ｌ＃
する［Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　８４．５５９（１９７８）、ＩＩ
他、プロテオグリカン等の組ｇ＆構造蛋白にも作用する
［　Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、。

５７．６１５（１９７６）３　　など結合組織代謝ζこ
おいて中心的な役割を演じている。

生体ζこおいて、エラスターゼはセリン酵素に共通の阻
害因子、α１−プロテインナーゼインヒビタ−（ｃｔ、
−ｐｌ）によって不活性化されるが、酵素−阻害因子系
のバランスに乱れが生じ１ことき、組織破壊性の症状が
出現する［　Ｓｃｈｗｅｉｚ、　Ｍｅｄ、　Ｗｓｈｒ、
　。

１１４．８９５（１９８４）］。

正常組織におけるエラスチンの伏射回転は非常に遅い（
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　１２０　、９２（１９
７８）　］が、肺気腫（Ａｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｌｒ、
Ｄｌｍ、、　１１０，２５４（１９７４，）　：）をは
じめ、アテローム性動脈硬化（Ｌａｂ　、Ｉ　ｎｖｅｓ
　ｔ　＊　＊２２．２２８（１９７０））　　あるいは
りウマチ性関節炎［１ｎ　Ｎｅｕｔｒａｌ　Ｐｒｏｔｅ
ａｓａｓ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎ
ｕｃｌｅａｒＬｅｕｋｏｃｙｔｅｓ　、　Ｕｒｂａｎ　
ａｎｄ　Ｓｃｈｗ＠ｒｘｅｎｂｅｒｇ　＊　Ｂｍｌｔｉ
ｍｏｒ＠−Ｍｕｎｉｃｈ　（１９７８）　、　３９０頁
〕等の種々の病的条件下ではエラスチン分解の異常先進
がみられ、エラスターゼと疾患との関連が注目されてい
る〔感染・炎症・免疫、　１３．１３（１９８３）］。

〔従来の技術〕

以上のような背景のもとに、最近エラスターゼ阻害剤の
研究開発がさかんに行なわれており１種種のエラスター
ゼ阻害物質が提案され、特許出願されているが、本発明
のようなグアニジノ安息香酸誘導体から成るエラスター
ゼ阻害物質は今まで全（知られていない。

一方、従来よりｐ−グアニジノ安息香酸の種々のエステ
ルが知られている。例えば、 （１）特公昭５５−４２０７６号明細書には、一般式〔
式中、Ｒは水素原子またはエトキシカルボニル基を表オ
つし、ｎは４〜６の整数を表わす。〕で示される化合物
が開示され、 （２）特公昭５６−３３４５号明細書には、一般式（式
中、Ａは炭素数１〜１０の直鎖状または分枝鎖状アルキ
レン基を表わし、Ｂはｐ−フェニレン基または二価脂環
式基を表わし、認はＯまたは１を表わし、ｂは０または
１を表わし、ａ、＋ｂは１または２を表わし、Ｒ′は炭
素数１〜１０のエトキシカルボニルアルキル基、１１１
項式基、フェニル基、ナフチル基、フェニルアルキル基
よりなる群より選択した基を表わし、上記脂環式基、芳
香族基は低級アルキル基、エトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル低級アルキル基、カルボキシアルキル基
、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルアミノ基、アル
キルスルホニル基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、
メルカプトカルボニル基、ニトロ基またはカルバモイル
基で置換されていてもよい。）で示される化合物が開示
されている。

しかしながら、上記（１）及び（２）の明細書中ｌこお
いては、これらの化合物はすべてトリプシンやプラスミ
ンを阻害する作用を有しているので急性膵炎の治療や抗
プラスミン剤として出血性疾患の治療に有用である、こ
とが記載されているだけであって、これらの化合物のエ
ラスターゼ阻害作用については全く触れられていないし
、作用の有無を確認したという報告も今まで全くなされ
ていない。

エラスターゼはトリプシンやプラスミンと同じセリンプ
ロテインナーゼに属するが（以後、エラスターゼと区別
するために、トリプシンやプラスミンを「他のセリンプ
ロティンナーゼ」と記載する。）、これらとは酵素蛋白
的性質や基質特異性の点で大きく異なり、従って、エラ
スターゼは他のセリンプロテインナーゼとは本質的（こ
は全く別種の酵素群であると考える方が好ましく、それ
らの阻害剤を開発する場合にも全く異った観点から考え
るべきである。ｊなわち、エラスターゼ、特ｌとヒト好
中球エラスターゼは分子量約３０，０００［Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、Ｊ、、　１５５，２５５　（１９７６）　）の、
等電点がｐＨ８，７７〜９．１５の範囲内［Ａｎａｌ、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ　、、　９０　ｅ４８１（１，９７８
）　］　ｆこある塩基性糖蛋白〔ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｇ
ｒａｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｄｉ
ｓｅａｓｅ″、　Ｄ、Ｅｖｅｒｅｄ及びＪ、Ｗｈｅｌａ
ｎ　１ｍ　、　５１頁、　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉ
ｅａ。

Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　（１９８０）　）であり、他のセ
リンプロテインナーゼとは酵素蛋白的性質が異なってい
る。

さらに基質特異性においてもエラスターゼは主にアラニ
ン残基のＣ末端側で切断するエンドペプチダーゼであり
、この点でも他のセリンプロテインナーゼとは異なる。

このように両者は根本的に異なるものであるから、エラ
スターゼの阻害物質を他のセ１７　ｙプロテインナーゼ
阻害剤から類推することは全く小町ｎｔ二なことである
。

〔発明の［」的」 本発明者らは、これらの知見に基づき、従来のエラスタ
ーゼ阻害剤とは全く喝った化学構造を有するエラスター
ゼ阻害剤を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、今回、
意外にも他のセリンプロテアーゼ阻害物質として知られ
ていたある棟のｐ−ダアニジノ安息香酸フェニルエステ
ル誘導体がエラスターゼ阻害作用を有していることを見
い出し本発明を完成した。

他のセリンプロテインナーゼ阻害物質がエラスターゼ阻
害作用を併せもっていることは今回実験ζこよって初め
て確認されたことであって、それまでは全く予想されな
いことであった。

〔発明の構成〕

従って本発明は一般式 （式中ｂ　（”）ｔｎは、 ２−メチル、３−メチル、４−メチル、２−メトキシ、
３−メトキシ、４−メトキシ、４−フルオロ、２−クロ
ロ、３−クロロ、４−クロロ、２，５−ジクロロ、２．
６−ジクロロ、３，４−ジクロロ、２−ブロモ、 ２−メトキシカルボニル、４−カルボキシ、４−カルボ
キシメチル、４−エトキシカルボニルメチル及び ４−ニトロ基から選ばれる基を表わす。〕で示されるｐ
−グアニジノ安息香酸チオフェニルエステル誘導体、ま
たはその酸付加塩である新規な化合物Ｅこ関する。

一般式（ＩＡ）で示される化合物群ｌこは、前記した〔
従来の技術〕で述べた各発明の上位概念に含まれるもの
も一部存在するが１個々の化合物についての具体的な記
載は全くなく、従って、一般式（、ＩＡ）で示されるす
べての化合物は全く新規であると考えられる。

さらに、本発明は一般式 （式中、Ｒ２は （１）水素原子、 （ｉ＋）炭素数１〜４のアルキル基、 （耐炭素数１〜４のアルコキシ基、 Ｏｖ）ハロゲン原子、 （Ｖ）弐Ｃ０ＯＲ”　（式中、Ｒ１は水素原子または炭
素数１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基、（
■勇武ＣＨ，Ｃ０ＯＲ”　（式中、Ｒ１は前記と同じ意
味を表わす。）で示される基または （Ｖゆニトロ基 を表わし％ｎは１〜５の整数を表わし、かつｎが２以上
の整数を表わす場合、それぞれのＲ１は互Ｇ）に同じ基
であってもよいし又は異なっていてもよい。〕 で示されるｐ−グアニジノ安息香酸チオフェニルエステ
ル、またはその酸付加塩を有効成分として含有するエラ
スターゼ阻害剤である新規な用途に関するものである。

特許請求の範囲を含む本明細−１ｉＦζこおいて、単に
〃アルキル基”と示される場合、それは直鎖または分枝
鎖のアルキル基を意味するものとする。

一般式（ＩＢ）において　Ｒ２で表わされるアルキル基
、及びＲｔで表わされるアルコキシ基中のアルキル部分
、及びＲ３で表わされるアルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、ブチル基及びそれらの異性体が挙げ
られ、いずれの基も好ましい。

一般式（ＩＢ）において、Ｒ２で表わされるハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げ
られ、いずれの基も好ましい。

一般式（ＩＢ）において、Ｒ２で表わされる基としては
（＋）から（ｖユて示されるいずれの基も好ましい。

一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物の酸付加
塩は、非毒性かつ水浴性であることが好ましい。適当な
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無機酸塩
、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、簀息香酸塩、クエ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオ
ン酸塩、グルクロン酸塩、グルコンｒ９塩の如き有機酸
塩が挙げられる。

一般式（ＩＢ）で示されるすべての本発明化合物（一般
式ＣＩＡ）で示される化合物を含む〕は公知の方法によ
り製造１゛ることかできる。

例えば、一般式 （式中゛、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化
合物の酸付加塩と一般式 （式中　ＨＲ及びｎは前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物を反応させることにより製造される。

上記反応はハロゲン化水素を副生ずる縮合反応であるか
ら反応を促進するため、脱・・ロゲン化水素剤を存在さ
せるのが有利である。かかる脱ハロゲン化水素剤として
は第三級有機アミン、所望によっては金属重炭酸塩等の
無機塩基を使用することができる。第三級有機アミンと
しては脂肪族または芳香族または複素環式アミン、例え
ばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニ
リン、ピリジン等が使用される。なかでもピリジンは反
応成分の溶媒としても作用するので特に好ましい。また
無機塩基としては例えば重炭酸ソーダ、炭酸ソーダ、苛
性ソーダ等が使用される。

溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ピリジン等が使用でき、前述した如くピリジン
は脱ハロゲン化水素剤としても作用するので特に好まし
いものである。

反応は比較的早く進行するので室温、所望ｌこよっては
少し冷却して行なってもよ（、一般には一５℃から室温
で行なうとよい。反応時間は使用する反応温度によって
変化するが、一般には３０分〜４時間、好ましくは３０
分〜２．５時間で充分である。

反応を実施するにあたっては、上記原料化合物（１）を
溶媒、好ましくはピリジンに溶解し、この浴液に原料化
合物（ＩＩ）を加えるとよい。原料化合物（ＩＩ）はピ
リジンを溶媒としたとき溶解せず、したがって反応は不
均質系となるが、反応の進行に従って目的生成物がピリ
ジンに溶解するので、究極的には均一溶液を形成する。

ピリジン以外の溶媒を使用した場合必ずしも均一系とは
ならないが、不均一系のままでも反応を行なうことがで
きる。

目的生成物はハロゲン化水素との塩の形で生成する。こ
の目的生成物を分取するにあたっては、使用した溶媒に
よっては濃縮しあるいは濃縮せずに重炭酸ナトリウムを
加えて、生成物を炭酸塩にすると結晶として析出する。

特に溶媒としてピリジンを用いたときには蒸発濃縮せず
にそのまま炭酸塩にすることによって結晶が析出する。

勿論、目的生成物は溶媒を蒸発乾固しても得られるが、
上記の如く結晶析出せしめる方が精製された純度の高い
ものが得られるので灯すしい。

このようにして得られた本発明化合物（ＩＢ）は、更に
新漬により、公知の方法によって前記した適当な酸付加
塩に変換することができる。

また、上記の塩に変換する過程で結晶として析出しない
場合には、シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフ
ィによりｒｔｉｔｍすることができる。

上記反応で使用する原料化合物０１）はｐ−グアニジノ
安息香酸をチオニルクロライドと反応させる普通の方法
で製造できる。この場合、生成する原料化合物（Ｉ［）
はハロゲン化水素塩、特に塩酸塩である。

原料化合物（１１）はグアニジノ安息香酸から酸ハライ
ド（ＩＩ）を生成する際に副生するハロゲン化水素の塩
として得られ、これをこのまま用いる方が有利である。

一般式Ｉ）で示される化合物は公知物質であるか、ある
いは公知の方法により６易に製造することができる。

〔効果〕

本発明の一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示されるｐ−グ
アニジノ安息香酸チオフェニルエステル誘導体、及びそ
の酸付加塩は、エラスターゼ阻害作用を有するので、哺
乳動物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチ
ン分解、コラーゲン線維の分解及び／またはプロテオグ
リカン分解の異常亢進に起因する疾患の治療及び／また
は予防に有用である。そのような疾患としては、肺気腫
、アテローム性動脈硬化及びリウマチ性関節炎等が挙げ
られる。

本発明化合物のエラスターゼ阻害作用は以下に述べるス
クリーニング系により確認された。

エラスターゼに対する阻害作用 （１）実験方法 ヒト好中球エラスターゼを用いて、　Ｂｉｅｔｈらの方
法［ＢｉｏｃｈｅｍｏＭｅｄ、、　７５　、３５０（１
９７４）参照のこと〕を基本としたわずかな変法によっ
て行なった。

ｆ　ｆ！　ｔ）　チ、好中球エラスターゼに比較的特異
性の高い合成基質〔サクシニル−アラニル−プロリル−
アラニル−ｐ−ニトロアニリド（５ｕｅ−Ａｌａ−Ｐｒ
。

−Ａｌｅ−ｐＮＡ、　　ペプチド研究所製造）〕を用い
た吸光度法である。

１ｍＭ　５ｕｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ　−Ａｌａ−ｐＮＡ　
（Ｎ−メチルピロリドンで１００ｍＭに溶解し、その１
００分の１ｔを反応混液に加えた）、０．１　Ｍ　ｔ−
ＩＪスス−酸緩衝液（ｐＨｓ、ｏ　）、０．２Ｍ塩化ナ
トリウム水浴液、種々の濃度の検体液及び酵素液からな
る反応混液１ゴを３７℃で３０分間インキュベートした
。反応液に５０％酢酸１００μｔを加えて反応を停止し
た後、遊離したｐ−ニトロアニリドを４０５　ｎｍの吸
光度で測定し、次式によって阻害率を求めた。

×１００ Ｑ）結果 結果を表１に示す。

表１　＝エラスターゼ阻害作用 表１　（その２　） 実験結果より、本発明化合物はエラスターゼ阻害作用を
イｉｆることか確認された。さらに、本発明化合物の毒
性は十分１こ低いものであり、医薬品として十分安全に
使用できることが確認された。

例えば、マウスを用いた静脈内投与ｆこよる急性毒性試
験において、一般式（ＩＢ）における（　Ｒ２几が２．
５−ジクロロ基及び水素原子を表わす化合物のＬＤ、。

値はともζこ５０〜１００＋ｌｖ／ｋ１７の範囲内であ
った。従って、本発明化合物は哺乳動物、特ｌこヒトに
おけるエラスターゼによるエラスチン等の蛋白の分解の
黄常元進に起因する疾患の治療及び／または予防に有用
であることが確認された。

一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される本発明化合物及
びその酸付加塩を一ヒ記の目的で用いるには通常全身的
あるいは局所的に、経口まＴこは非経口で投与される。

投与量は年令、体Ｉ？（、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等（こより踵なるが、通常成人ひとり当り、１
同につき５（１１１９〜５００１ｒｑの範囲で１日１回
から数回経口没１ｊされるか、あるいは成人ひとり当り
、１回（こつき１０Ｉり〜２００■の範囲で１日１回か
ら数回非経口投与（好ましくは静脈内投与）される。も
ちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明ζこよる経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成
物においては、ひとつま１こはそれ以上の活性物質が、
少な（ともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン
ニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、
倣ｇ晶セルロース、テンプン、ポリビニルピロリドン、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成
物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マダネソウムのような潤滑剤、繊維素
ダルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよ
うな、答解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸
剤は必要により白楯、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフグレ
ートなどの前浴性あるいは陽暦性物質のフィルムで被膜
してもよいし、また２以上の層で被膜してもよい。さら
にゼラチンのよう４「吸収されつる物質のカプセルも包
含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、浴液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性４Ｃ希釈剤
以外ｌこ湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、ロ゛味剤、風
味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物情を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に鍜硫酸水素すｌ−ＩＪウムのような安
定剤と等偏性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有して
もよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２
８６８６９１号及び同第３０９５３５５号明細書に詳し
く記載されている。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の浴液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の浴液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。

非水浴性の浴液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
ダリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな値物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート８０等がある。このような組成物６ま、さらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、
ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ア
スパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これら
は例えばバクテリア保留フィルターを通丁ｐ過、殺醒剤
の配合または照射によって無菌化される。これらはま１
こ無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質ヲ含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

なお表中の「メシル酸塩」は「−メタンスルホン酸塩」
を意味し、「トシル酸塩」はｒｐ−トルエンスルホン酸
塩」を意味する。

実施例１ ｐ−グアニジノ安息香酸２，５−ジクロロチオフェニル
エステルメタンスルボン酸塩 ｒ／ ｔ ｐ−グアニジノベンゾイルクロライド６５３　ｖｇ（２
，７９ｍｍｏｌｅ　）、２．５−ジク００　チーＪ　７
　ｘ　）　−／Ｌ１５００１ｖ（２，７９ｍｍｏｌｅ　
）及びピリジン１０コを水冷下に１時間攪拌した。反応
混合溶液にエーテルを加えて上ずみをとり飽和炭酸水素
ナトＩＪウム浴液を加えて炭酸塩にした。水及びアセト
ンで洗浄、乾燥後エタへ−ルに懸濁させ、メタンスルホ
ンｆｆ１０．２−を加えた。析出した結晶を集めてエタ
ノールで洗浄後乾燥し次の物性値を有する標題化合物８
６１■を得た。

形状二白色粉末； られた化合物を表２をこ示す。

表２： ２６一 製剤実施例１ ｐ−グアニジノ安息香酸２，５−ジクロロチオフェニル
エステルメタンスルホン２塩（実施例１　’？ｌ”！Ａ
遺した）１０　ｒ、繊維素グルコンサンカルシウム（崩
壊剤）４００■、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）
　２００　ｍｉおよび微結晶セルロース９．４１を常法
により混合し、打錠して一錠中に１００■の活性成分を
含有する錠剤１００錠を得た。

製剤実施例２ ｐ−グアニジノ安息香酸２．５−ジクロロチオフェニル
エステルメタンスルホン酸塩（実施例１で農道した）１
１をエタノール１０−に浴かし、バクテリア保留フィル
ターをとおして殺菌し、５４谷青アンプル当り０５−ず
つ入れることにより、アンプル当り５０■の薬物が含ま
れるようにし、アンプルを封管した。アンプルの内容物
は適当な容量の希釈液、例えば１）Ｈ８，６０トリス塩
酸緩衝液で２．５４に希釈して注射剤として用いられる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、（Ｒ＾１）＿ｍは、 ２−メチル、３−メチル、４−メチル、 ２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、４−フル
   オロ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２，５−
   ジクロロ、２，６−ジクロロ、３，４−ジクロロ、２−
   ブロモ、 ２−メトキシカルボニル、４−カルボキシ、４−カルボ
   キシメチル、４−エトキシカルボニルメチル及び ４−ニトロ基から選ばれる基を表わす。〕 で示されるｐ−グアニジノ安息香酸チオフェニルエステ
   ル誘導体、またはその酸付加塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） （式中、Ｒ＾２は、 （ｉ）水素原子、 （ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、 （ｉｖ）ハロゲン原子、 （ｖ）式ＣＯＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３は水素原子または
   炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基、
   （ｖｉ）式ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３は前記
   と同じ意味を表わす。）で示される基または （ｖｉｉ）ニトロ基 を表わしｎは１〜５の整数を表わし、かつｎが２以上の
   整数を表わす場合、それぞれのＲ＾２は互いに同じ基で
   あつてもよいし又は異なつていてもよい。）で示される
   ｐ−グアニジノ安息香酸チオフェニルエステル、または
   その酸付加塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻
   害剤。